Prospettive future. Carlo Terrone. SCDU di Urologia ASO Maggiore della Carità - Novara

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1 Disfunzioni sessuali maschili. Prospettive future Carlo Terrone Università degli Studi del Piemonte Orientale Università degli Studi del Piemonte Orientale SCDU di Urologia ASO Maggiore della Carità - Novara

2 Ginseng coreano Damiana Muira Puama Radice di Ashwaganda Ginkgo Biloba Maca Avena Sativa Epimedio Tribulus Terrestris

3 NOCE DI COLA SCHISANDRA Nome: Pausinystalia yohimbe Famiglia: Rubiaceae Provenienza: Africa Occidentale: Nigeria, Camerun, Congo Principi attivi: yohimbina, alfa-yohimbina, dl delta-yohimbina, allo-yohimbina, corinanteina i le proprietà afrodisiache dell aglio sarebbero tali da non aver nulla da invidiare a Viagra, Cialis e Levitra. zafferano

4 Iniezione intracavernosa Protesi peniena

5 OSSIDO NITRICO ENDOTELIO TERMINAZIONI NERVOSE guanilato ciclasi GTP GMP Fosfodiesterasi 5 C-GMP C Vasodilatazione Rilassamento setti

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7 OSSIDO NITRICO ENDOTELIO TERMINAZIONI NERVOSE guanilato ciclasi GTP GMP C-GMP Vasodilatazione Rilassamento setti Fosfodiesterasi 5

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9 Il sildenafil ha avuto un successo fenomenale. Tuttavia, non tutte le persone con deficit erettile rispondono a questo farmaco, soprattutto perché l'efficacia del farmaco è direttamente dipendente dal rilascio di NO dalle terminazioni nervose dei nervi erettori, che può diminuire con l'invecchiamento e determinate patologie. Inoltre, in molti uomini la riduzione di cellule muscolari lisce vascolari secondaria all'invecchiamento e/o a determinate patologie è insufficiente i per consentire al farmaco di essere efficace.

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12 ACIDO CLAVULANICO (RX ; ZORAXEL) Modula il rilascio di serotonina e dopamina a livello cerebrale Favorisce il desiderio, l'erezione e l'orgasmo in misura dose dipendente Sperimentazione in fase II (40 pazienti) Chan 2009

13 AGONISTI DELLA DOPAMINA (ABT 724 ABT 670) Meccanismo simile all'apomorfina, ma con finestra terapeutica più ampia Associabili al Sildenafil Testati su animali, deve partire la sperimentazione di fase II Brioni 2004, Patel 2006

14 AGONISTI DELLA MELANOCORTINA (Melanotan II; Bremelanotide) Aumentano indirettamente l'attività dopaminergica nei centri dell'erezione Facilitano eccitazione e erezione Somministrazione sottocute o con spray nasale Effetto ipertensivizzante i i t Safarinejad 2008

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16 IL SISTEMA DELLE RHO KINASI Lo stato di flaccidità è mantenuto per l'azione di un tono costante di neurotrasmettitori quali adrenalina, angiotensina II, endotelina Questi neurotrasmettitori provocano la contrazione della fibra muscolare liscia attraverso il sistema di trasmissione intracellulare delle Rho Kinasi

17 INIBITORI DELLA RHO KINASI A (FASUDIL; HA 1077 ; SAR ) Vasodilatazione con meccanismo indipendente dal sistema basato su NO: interessante per soggetti con bassa attività delle vie a NO La ricerca su queste molecole è orientata principalmente allo sviluppo di farmaci antiipertensivi e antiateromasici (Fasudil già lanciato) Buyukafsal 2003, Park 2006, Lohn 2009

18 NUOVI INIBITORI DELLA PDE5 Udenafil (Zydena), il pentatleta rapido (tmax 50'), di buona durata (t1/2 = 12 h) buona efficacia, scarsi effetti collaterali Mirodenafil, il principiante p prudente non particolarmente rapido (tmax 1,5 h), a breve emivita (2,4 h), molto selettivo per l'isoforma 5 Gur 2008, Albersen 2010

19 Avanafil, il velocista breve latenza (Tmax 35'), breve emivita (T1/ ') SLX 2101, il maratoneta lunghissima durata d'azione (fino a 48h), in studio come antipertensivo, utile per assunzione cronica Lodenfil, il brocco nessun particolare vantaggio desumibile... Gur 2008, Albersen 2010

20 ATTIVATORI DELLA GUANIL-CICLASI (YC-1, BAY 2272, ANP) Stimolazione sessuale NANC NO Cellule endoteliali Guanilato ciclasi NO GTP GMP cgmp Rilassamento Erezione PDE5 Kalsi 2003, 2004

21 Azione sui canali del potassio (BMS , Gene Therapy) Attraverso un massivo passaggio intracellulare di ioni potassio o si ottiene e un iperpolarizzazione po a o e di membrana con diminuzione dell'eccitabilità della fibrocellula muscolare liscia L'attivazione dei maxi K è essenziale per ottenere l'erezione BMS : sperimentazione in fase IIa, risultati non ancora pubblicati Christ 2008

22 Il pene è l'organo ideale per la terapia genica, perché, anche se comunica con il sistema vascolare periferico, un farmaco può essere iniettato direttamente nei corpi cavernosi senza il timore di fuga del prodotto in quantità significative nella circolazione sistemica. Ciò implica la possibilità di correggere in modo duraturo alcuni aspetti compromessi del meccanismo erettile, che porterebbero ad una cura a medio o lungo termine.

23 GENE THERAPY: CONCETTI DI BASE Si inietta all'interno di un tessuto (corpo cavernoso, tronchi nervosi...) un vettore di materiale genetico Il vettore può essere ad esempio un virus Il vettore trasferisce alle cellule il materiale genetico con cui è stato caricato, che codifica per determinate t proteine Le cellule del tessuto sono quindi indotte a q sintetizzare proteine utili a riacquistare o migliorare determinate funzioni

24 MECCANISMI E TARGET MOLECOLARI Modulazione flussi ionici di membrana (proteine canale: MAXI K, K+ATP, Ca++TRP) Modulazione del sistema ossido nitrico Modulazione del neutrofismo (fattori neurotrofici: NT3, GDNF, BDNF, IGF, VEGF teoricamente utili in caso di DE da denervazione: diabete, prostatectomia radicale...) Sintesi mediatori intracellulari (prostaglandine: SuperEnzyme, Rho kinasi) Yoshimura 2010, Jung 2010, Yuan 2009

25 Le cellule staminali derivate dal tessuto adiposo si prestano al trattamento della disfunzione erettile per vari motivi. Esse possono essere ottenute in grandi quantità in anestesia locale, posseggono una capacità proliferativa a lungo termine, sono multipotenti e si possono rigenerare. Possono veicolare neurotrofine per riparare ildanno neurologico secondario al diabete o alla terapia chirurgica pelvica

26 FINE