IL SISTEMA RENINA-ANGII-ALDOSTERONE

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1 IL SISTEMA RENINA-ANGII-ALDOSTERONE New components of the RAAS have recently been described, including the ACE2 Ang- (1 7) Mas system, which mainly counteracts angiotensin II effects, and the (pro)renin receptor, which retains and activates (pro)renin in tissues. Annu Rev Pharmacol Toxicol 50: , 2010 Lancet, 368: 1449, 2006, modificata NEJM 345:1689, 2001

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3 Extraadrenal Production of Aldosterone by Endothelial and Vascular Smooth-Muscle Cells in an Intramyocardial Coronary Artery. NEJM345:1689, 2001

4 BLOOD PRESSURE RISES BLOOD PRESSURE FALLS BLOOD VOLUME RISES RENIN RELEASE + BLOOD VOLUME FALLS Na + RETENTION Na + DEPLETION ALDOSTERONE SECRETION ANGIOTENSIN FORMATION VASOCONSTRICTION PRINCIPALI MECCANISMI DI CONTROLLO: macula densa: le cellule epiteliali nella parte corticale dell ansa di Henle sono i sensori di [NaCl]: l aumento di [NaCl] induce riduzione del rilascio di renina barocettori intrarenali: l aumento della tensione parietale delle arteriole prerenali per aumento della pressione arteriosa induce riduzione della secrezione di renina recettori β1

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6 L ANGII SVOLGE ANCHE UN CONTROLLO CENTRALE In the brain, locally generated angiotensin II mediates the actions of circulating angiotensin II by stimulating vasopressin secretion, thirst, sympathetic activity and by modulating the baroreceptor reflex.

7 altered peripheral resistence direct vasocostrinction enhancement of peripheral NE neurotransmission: increased NE release decreased NE uptake increased vascular responsiveness increased sympathetic discharge (CNS) release of catecholamines from adrenal medulla RAPID PRESSOR RESPONSE ANGIOTENSIN II altered renal function direct effect to increase Na+ reabsorption in proximale tubule release of aldosterone from adrenal cortex altered renal hemodinamics: direct renal vasoconstriction enhanced noradrenergic neurotransmission in the kidney increased renal sympathetic tone SLOW PRESSOR RESPONSE altered cardiovascular structure non hemodinamically mediated effects: increased expression of protooncogenes increased expression of growth factors increased synthesis of extracellular matrix proteins hemodinamically mediated effects: VASCULAR AND CARDIAC HYPERTROPHY AND REMODELLING

8 I FARMACI DEL SRAA Lancet, 368: 1449, 2006

9 L ENZIMA ACE Catalizza la sintesi dell octapeptide ANGII a partire da un suo precursore inattivo, il decapeptide angiotensina I, mediante scissione dei due aminoacidi C-terminali Catalizza la degradazione del mediatore bradichinina in prodotti inattivi Presenta dei polimorfismi importanti: The ACE gene contains an insertion deletion polymorphism in intron 16 that explains 47% of the phenotypic variance in serum ACE levels. The deletion allele, associated with higher levels of serum ACE and increased metabolism of bradykinin may confer an increased risk of CAD, vascular endothelial dysfunction, left ventricular hypertrophy, hypertension in males, diabetic nephropathy. Surprisingly, however, the deletion allele is more frequent in centenarians, a finding that may be explained by the strong association of the deletion allele with protection against Alzheimer's disease. Two groups independently discovered novel angiotensin converting enzyme related carboxypeptidase, now termed ACE2, which physiological significance is still uncertain; it may serve as a counter-regulatory mechanism to oppose the effects of ACE

10 ACE INIBITORI Il principio attivo è stato inizialmente identificato nel veleno di vipera come un fattore potenziante l effetto della bradichinina. Studi successivi hanno permesso di isolare e caratterizzare questo fattore, fino allo sviluppo e alla messa in commercio (1980 circa) del primo farmaco ACE inibitore: CAPTOPRIL. Da allora sono stati sviluppati numerosissimi ACE inibitori, anche se sono solo una decina le molecole attualmente in commercio. Sono inibitori selettivi e competitivi dell enzima ACE Possono essere suddivisi in tre gruppi a seconda della loro struttura chimica: ACE inibitori contenenti un gruppo sulfidrilico, strutturalmente correlati a CAPTOPRIL ACE inibitori contenenti un gruppo dicarbossilico, strutturalmente correlati a ENALAPRIL: dal quale derivano LISINOPRIL, RAMIPRIL, PERINDOPRIL ACE inibitori contenenti un gruppo fosfato, strutturalmente correlati a FOSINOPRIL

11 LA MAGGIOR PARTE DEGLI ACE INIBITORI SONO PROFARMACI, con una attività da 100 a 1000 volte minore rispetto al metabolita attivo Dal punto di vista dell efficacia, le diverse molecole sono sovrapponibili. Differiscono fra loro in base a: potenza caratteristiche farmacocinetiche: profarmaco, emivita POTENZA: L ordine di potenza è captopril < fosinopril < enalapril (enalaprilato) <= lisinopril. Range di dosaggio: captopril mg/2-3 volte/die fosinopril mg/die enalapril lisinopril 2,5 40 mg/die ramipril 2,5-10 mg/die FARMACO ATTIVO O PROFARMACO: Enalapril è attivato ad enalaprilato (acido dicarbossilico dell enalapril) ad opera di esterasi epatiche. Lisinopril è un analogo dell enalaprilato, con le stesse caratteristiche. Fosinopril è attivato ad fosinoprilato (acido dicarbossilico del fosinopril) ad opera di esterasi epatiche

12 CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE CAPTOPRIL: è rapidamente assorbito quando è somministrato per os, con una biodisponibilità di circa il 75%, ridotto però dalla contmeporanea presenza di cibo. Ha una breve emivita, con 2 3 somministrazioni/die. Eliminazione per via renale, circa il 50% come tale e in parte metabolizzato. ENALAPRIL: è un profarmaco. Ben assorbito per os, con una biodisponibilità di circa il 60%, non influenzato dal cibo. L enalapril ha una breve emivita, mentre l enalaprilato ha un emivita di circa 12 ore ed un legame molto stretto con l ACE. E sufficiente una unica somministrazione giornaliera. Eliminato per via renale. Attenzione all uso in pz con epatopatie gravi. LISINOPRIL: è l analogo dell enalaprilato con una lisina nella molecola. Ha le stesse caratteristiche dell enalapril, ma è un farmaco attivo come tale. FOSINOPRIL: è un profarmaco. Ha un assorbimento variabile e scarso (circa il 35%). Anche in questo caso attenzione all uso in pz epatopatici. Può essere somministrato in dose singola. Eliminato per via renale o per via biliare, coniugato con l acido glicuronico.

13 ALTRI ACE INIBITORI in commercio in italia BENAZEPRIL profarmaco, emivita metabolita 22 ore CILAZAPRIL profarmaco, emivita metabolita 50 ore DELAPRIL profarmaco, emivita metabolita 15 ore MOEXIPRIL profarmaco, emivita metabolita 10 ore PERINDOPRIL profarmaco, emivita metabolita oltre 24 ore QUINAPRIL profarmaco, emivita metabolita 2-24 ore RAMIPRIL profarmaco, emivita metabolita ore SPIRAPRIL profarmaco, emivita metabolita ore TRANDOLAPRIL profarmaco, emivita ore

14 EFFETTI COLLATERALI IPOTENSIONE: può venire osservata alla prima somministrazione, è quindi utile titolare il dosaggio, iniziando la terapia a dosi basse ed aumentarle gradualmente. E più marcata nei soggetti con elevata renina plasmatica. TOSSE: in circa il 5-20% dei pz si ha una tosse secca e persistente, che si può sviluppare all inizio della terapia o anche dopo qualche mese. E dovuta all accumulo a livello polmonare di peptidi quali bradichinina, sostanza P e altri mediatori. ANGIOEDEMA: si può sviluppare in % dei pz durante la prima settimana di trattamento, a volte anche nelle prime ore dopo la somministrazione. E un angioedema della gola, della lingua, della bocca e della laringe. Il meccanismo non è conosciuto, è stato ipotizzato anche in questo caso un accumulo di bradichinina. TERATOGENICITA : gli ACE inibitori sono teratogeni e, in particolare provocano gravi alterazioni fetali soprattutto durante il II ed il III trimestre di gravidanza.

15 EFFETTI COLLATERALI DISGEUSIA: i pazienti in trattamento con ACE inibitori possono avvertire alterazione o perdita del gusto, osservato soprattutto con il captopril. E un effetto che scompare alla sospensione del trattamento. INSUFFICIENZA RENALE ACUTA: la AII mantiene il tono vascolare delle arteriole renali efferenti e quindi mantiene una buona pressione di perfusione. In pz con stenosi bilaterale delle arterie renali, scompenso cardiaco o ridotto volume ematico, l uso di ACE inibitori può indurre un quadro di insufficienza renale acuta NEUTROPENIA e EPATOTOSSICITA : sono eventi rari, ma gravi. IPERKALIEMIA: gli ACE inibitori possono causare iperkaliemia, particolarmente in pazienti con insufficienza renale, in pazienti in trattamento con diuretici risparmiatori di K + o che assumono supplementi di K +, in trattamento con β bloccanti o con FANS.

16 APPLICAZIONI TERAPEUTICHE TRATTAMENTO DELL IPERTENSIONE ARTERIOSA. MICROCIRCOLO: si osserva riduzione delle resistenze periferiche, con riduzione della pressione sistolica e diastolica. RENE: è fisiologicamente molto sensibile all azione vasocostrittiva della ANGII, quindi si osserva vasodilatazione renale, con aumento della velocità di filtrazione glomerulare. Sono dilatate le arteriole renali sia afferenti che efferenti. I circoli arteriosi coronarico e cerebrale sono dotati di efficaci meccanismi di controllo, per cui la perfusione di queste aree è mantenuta. CUORE: si osserva una riduzione dell ipertrofia ventricolare e del rimodellamento cardiaco che avviene nei pz ipertesi da lungo tempo. The ACE inhibitors appear to confer a special advantage in the treatment of patients with diabetes, slowing the development and progression of diabetic glomerulopathy. They also are effective in slowing the progression of other forms of chronic renal disease, such as glomerulosclerosis, and many of these patients also have hypertension. Goodman and Gilman s The pharmacological basis of therapeutics, XII ed, 2011

17 SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO: il miglioramento sintomatologico è dovuto al miglioramento del quadro emodinamico, con miglioramento della perfusione renale, riduzione degli edemi, viene migliorata la gittata cardiaca per riduzione delle resistemze periferiche e quindi si riduce anche la frequenza cardiaca. Inoltre, a lungo termine, inibisce i processi di rimodellamento cardiaco che inducono la progressione della malattia INFARTO MIOCARDICO E PREVENZIONE DEL REINFARTO: l uso degli ACE inibitori nelle prime fasi del postinfarto riduce l area di necrosi della zona infartuata. Inoltre numerosi trials clinici hanno dimostrato una significativa riduzione del reinfarto, anche per riduzione del lavoro cardiaco, sia a breve (nell immediato post-infarto fino a 1-2 mesi: GISSI, SMILE) che a lungo (oltre 1 anno: HOPE, PEACE, EUROPE) INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: rallentano la progressione verso l emodialisi. La protezione esercitata dagli ACE inibitori si attua attraverso diversi meccanismi: vasodilatazione renale con aumento della filtrazione aumento della permeabilità selettiva delle membrane di filtrazione riduzione della proliferazione delle cellule mesangiali e la produzione di matrice extracellulare

18 EFFETTI ANCILLARI DEGLI ACE INIBITORI Clinical evidence suggesting that these agents slow the progression of diabetes has led to guideline recommendations for their use in diabetic patients with hypertension. In addition, in vitro and in vivo studies suggest that ACE inhibitors may improve endothelial function and have other multifactorial antiatherosclerotic effects that contribute to their cardioprotective profile. Lancet. 2000;355:

19 I RECETTORI PER ANGII ANG (1-7) attiva i recettori AT3 o mas receptors, ANG (3-8) attiva i recettori AT4 Entrambi questi peptidi sembrano mediare effetti che antagonizzano quelli dell ANGII Il loro significato fisiologico non è ancora completamente chiarito

20 359 aa 363 aa AT1 presenta un polimorfismo 1166A>C che sembra essere associato ad una maggiore incidenza di Ipertensione Cardiomiopatia ipertrofica Vasocostrizione coronarica

21 I RECETTORI PER ANGII The AT1 and AT2 receptors have little sequence homology. Most of the known biological effects of ANGII are mediated by the AT1 receptor. Functional roles for the AT2 receptors are poorly defined, but they may exert antiproliferative, proapoptotic, vasodilatory, and antihypertensive effects The complex effects of AT2 receptor activation on vascular tone and biology may depend on such factors as species, organ, and vascular diameter. Although the AT2 receptor generally is conceptualized as a cardiovascular protective receptor, its activation may contribute to cardiac fibrosis.

22 ANTAGONISTI DEL RECETTORE AT1 DELL ANGII: SARTANI ARBs (Angiotensin II Receptor Blockers) ARA (Angiotensin Receptor Antagonists) Il capostipite è il LOSARTAN, commercializzato negli Stati Uniti dal Attualmente le molecole in commercio in Italia sono: IRBESARTAN farmaco attivo LOSARTAN farmaco attivo EPROSARTAN farmaco attivo

23 CANDESARTAN CILEXETIL profarmaco TELMISARTAN farmaco attivo OLMESARTAN MEDOXOMIL profarmaco

24 SARTANI Il range di affinità per i recettori AT1 è: candesartan = olmesartan > irbesartan = eprosartan > telmisartan = valsartan = EXP 3174 (metabolita attivo del losartan) > losartan. Sono antagonisti competitivi ed in teoria reversibili del recettore AT1 Il legame al sito recettoriale, tuttavia, è estremamente forte, probabilmente per una lenta cinetica di dissociazione Antagonizzano in vivo ed in vitro gli effetti biologici attivati dal legame di ANGII con il recettore AT1: - induzione della risposta pressoria rapida: contrazione della muscolatura liscia vasale - induzione della risposta pressoria lenta: secrezione di aldosterone, rilascio di catecolamine, aumentata sesibilità alle catecolamine, ecc. ecc. - ipertrofia ed iperplasia delle cellule

25 Secondo alcuni studi, i sartani sono più efficaci degli ACE inibitori perché: ANGII riducono in modo più efficace l effetto biologico mediato dai recettori AT1, perchè gli ACE inibitori inibiscono solo la via classica di produzione di ANGII, mentre rimangono attivi i pathways alternativi. gli ARBs attivano indirettamente i recettori AT2: l ANGII presente può legarsi solo al recettore libero, cioè ad AT2. gli ARBs non aumentano i livelli di altri peptidi come la bradichinina, che ha un effetto vasodilatante, ma che è anche la causa di alcuni effetti collaterali Whether the pharmacological differences between ARBs and ACE inhibitors result in significant differences in therapeutic outcomes is an open question Goodman and Gilman s The pharmacological basis of therapeutics, XI ed, 2006

26 PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE CANDESARTAN CILEXITIL Profarmaco, forma esterificata del composto CV11974 (candesartan), antagonista non peptidico dei recettori AT1. Viene metabolizzato a candesartan ed il metabolita ha un emivita di 5-10 ore. EPROSARTAN Farmaco potente e attivo Assorbito rapidamente dopo somministrazione orale Elevato legame con le proteine plasmatiche Eliminato come tale soprattutto per via biliare (70%) Scarsa biodisponibilità IRBESARTAN Assorbito rapidamente dopo somministrazione orale Buona biodisponibilità (60-80%) Elevato legame con le proteine plasmatiche Metaboliti inattivi Eliminato soprattutto per via biliare (70%) e scarsamente per via renale (20%) LOSARTAN Farmaco attivo Scarso assorbimento orale Biodisponibilità del 25% Elevato legame con le proteine plasmatiche Metabolita attivo: acido 5-carbossilico, che spiega la lunga durata d azione (oltre 24 ore) Escrezione sia renale (fino al 35%) che biliare (circa 50%).

27 OLMESARTAN MEDOXOMIL Profarmaco, metabolizzato a olmesartan (de-esterificato nella parte intestinale, il citocromo P450 non è coinvolto nel metabolismo) Biodisponibilità scarsa Elevato legame con le proteine plasmatiche Emivita del metabolita ore Escrezione sia renale che biliare TELMISARTAN Ben assorbito per os Biodisponibilità di circa 42% Elevato legame con le proteine plasmatiche Emivita di circa 24 ore Eliminato come tale per via biliare VALSARTAN Farmaco attivo Scarso assorbimento orale Biodisponibilità del 23% Elevato legame con le proteine plasmatiche Emivita di circa 9 ore Escreto come tale nelle urine (10% circa) e per via biliare (80%)

28 EFFETTI COLLATERALI IPOTENSIONE: può venire osservata alla prima somministrazione, è quindi utile titolare il dosaggio, iniziando la terapia a dosi basse ed aumentarle gradualmente. E più marcata nei soggetti con elevata renina plasmatica. TERATOGENICITA : i sartani sono teratogeni e, in particolare provocano gravi alterazioni fetali soprattutto durante il II ed il III trimestre di gravidanza. INSUFFICIENZA RENALE ACUTA: la AII mantiene il tono vascolare delle arteriole renali efferenti e quindi mantiene una buona pressione di perfusione. In pz con stenosi bilaterale delle arterie renali, scompenso cardiaco o ridotto volume ematico, l uso di sartani può indurre un quadro di insufficienza renale acuta IPERKALIEMIA: i sartani possono causare iperkaliemia, particolarmente in pazienti con insufficienza renale, in pazienti in trattamento con diuretici risparmiatori di K+ o che assumono supplementi di K+, in trattamento con β bloccanti o con FANS. ANGIOEDEMA: sono stati riportati rari casi di angioedema

29 APPLICAZIONI TERAPEUTICHE TRATTAMENTO DELL IPERTENSIONE ARTERIOSA TRATTAMENTO DELLO SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO PREVENZIONE E TRATTAMENTO DELLA NEFROPATIA GLOMERULARE TRATTAMENTO DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA TRATTAMENTO DELL INFARTO MIOCARDICO Nel dettaglio, le indicazioni terapeutiche per i diversi principi attivi sono: Ipertensione arteriosa: tutti i principi attivi Scompenso cardiaco: losartan, candesartan, valsartan Nefropatia glomerulare: losartan, irbesartan Prevenzione della cardiopatia ischemica: telmisartan Infarto miocardico: valsartan Like ACE inhibitors, ARBs reduce BP by blocking activation of the renin-angiotensin system. Evidence from clinical trials suggests that this therapeutic class may confer a cardioprotective effect beyond that attributable to simple BP reduction

30 In the year 2002, ACE-I were the most commonly prescribed drugs for the treatment of hypertension in USA. Although their antihypertensive efficacy as monotherapy is similar to other antihypertensive agents, they have the advantage of better tolerability, limited side effects and a favorable metabolic profile. When compared to other antihypertensive agents in large clinical trials, ACE-I and ARA provided no additional advantages regarding improvement in cardiovascular and total mortality. However, there is the possibility that these agents have other benefits beyond blood pressure lowering. At equal degrees of blood pressure reduction, RAS inhibitors prevent or delay the development of diabetes mellitus and provide better end-organ protection, kidneys, blood vessels and the heart when compared with other antihypertensive agents. The combined use of ACE-I and ARA is particularly useful in organ protection. RAS inhibitors are specifically indicated in the treatment of hypertension in patients with impaired left ventricular systolic function, diabetes, proteinuria, impaired kidney function, myocardial infarction, multiple cardiovascular risk factors and possibly elderly patients. J Hum Hypertens

31 RENINA ED I RECETTORI PER LA (PRO)RENINA Questo recettore, costituito da una singola catena di 350 aa, in un singolo dominio transmembrana, si lega ad alta affinità sia alla renina che al suo precursore. E stato finora identificato nella muscolatura liscia vasale, a livello del miocardio, nel SNC, nel rene, a livello delle cellule mesangiali e nelle cellule del dotto distale e collettore del glomerulo. J Am Coll Cardiol La renina (340 aa) è prodotta per attivazione enzimatica dal precursore PRO-RENINA (406 aa), che permette la separazione della renina attiva da un peptide, che impedisce l accesso dell angiotensinogeno al sito attivo. L attivazione avviene soprattutto nelle cellule iuxtaglomerulari La concentrazione di pro-renina plasmatica è circa 10 volte maggiore rispetto alla renina ed è più elevata nei soggetti diabetici.

32 FARMACI INIBITORI DELLA RENINA ALISKIREN ed altre molecole in sviluppo

33 ALISKIREN E un inibitore competitivo della renina Range di dosaggio: mg/die in unica somministrazione giornaliera Assorbimento per os: ridotto dalla contemporanea presenza di cibo Legame alle proteine plasmatiche: circa 50% Biodisponibilità molto limitata, circa 3% E metabolizzato a livello epatico, ma non attraverso il sistema del citocromo P450. Non sono ancora noti i metaboliti prodotti Effetti collaterali: Diarrea Reazioni cutanee Angioedema E controindicato in gravidanza

34 Aliskiren 150 e 300 mg/die è stato paragonato a losartan 100 mg: 226 pazienti (21-70 anni) Mild to moderate hypertension 4 weeks study Ambulatory blood pressure monitoring Hypertension 2003, 42: 1137 In un altro studio di fase II: An 8-week randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, active-comparator trial in patients (n=652) with mild-to-moderate hypertension demonstrated that 150 mg of once-daily aliskiren is as effective as 150 mg of once-daily irbesartan and superior to placebo in lowering blood pressure. Patients were excluded if they had severe hypertension, type 1 diabetes, type 2 diabetes with poor glucose control, or a history of cardiovascular disease (including heart failure, myocardial infarction, unstable angina, or transient ischemic cerebral attack). Circulation 2005; 111:

35 QUALI POSSONO ESSERE I VANTAGGI DI UN FARMACO INIBITORE DELLA RENINA? Both renin inhibitors and ACE inhibitors reduce circulating angiotensin II. However, patients on ACE inhibitors can generate angiotensin II from angiotensin I by other non-ace enzymes in kidney, heart, and vascular tissues. Aliskiren inhibits the generation of angiotensin I and subsequently inhibits the formation of angiotensin II, regardless of the pathway Angiotensin II receptor blockers (ARBs) increase circulating angiotensin II through negative feedback mechanisms. They prevent angiotensin II from interacting with tissue AT1 receptors, leaving other AT receptors unopposed to elevated circulating angiotensin II. Aliskiren prevents angiotensin II formation, reducing the activation of all AT receptors Hypertension 2003; 42(6): ; J Hypertens 2006; 24(2):

36 Aliskiren demonstrated a placebo-like safety and tolerability profile, with no interactions with a wide range of commonly used drugs. Three studies (AVOID,ALOFT and ALLAY) are ongoing with aliskiren to assess end-organ protective properties Br J Clin Pharmacol 2004; 58(4): STUDIO AVOID NEJM 358: , 2008 Aliskiren may have renoprotective effects that are independent of its blood pressure lowering effect in patients with hypertension, type 2 diabetes, and nephropathy who are receiving the recommended renoprotective treatment. According to the AVOID study, researchers found that treatment with 300 mg of aliskiren daily, as compared with placebo, reduced the mean urinary albumin-tocreatinine ratio by 20% with a reduction of 50% or more in 24.7% of the patients who received aliskiren as compared with 12.5% of those who received placebo (P<0.001). Furthermore, the AVOID trial shows that treatment with 300 mg of aliskiren daily reduces albuminuria in patients with hypertension, type 2 diabetes, and proteinuria who are receiving the recommended maximal renoprotective treatment with losartan and optimal antihypertensive therapy

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38 ANTAGONISTI DEI RECETTORI PER L ALDOSTERONE Sono antagonisti competitivi del recettore per gli ormoni mineralcorticoidi, che favoriscono il riassorbimento di Na+ ed escrezione di K+ nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore Spironolattone Canrenone Sono diuretici a bassa intensità d azione Gli effetti collaterali principali sono: Disordini endocrini: ginecomastia e impotenza negli uomini alterazioni mestruali nella donna Iperkaliemia

39 Role of aldosterone in cardiovascular disease Structure of the selective aldosterone-receptor antagonist eplerenone. The 9,11-epoxy group gives eplerenone its improved selectivity over spironolactone In addition to classical effects (red) that raise blood pressure, such as promoting sodium and water retention, which are mediated through the action of aldosterone on its receptors in the kidney, aldosterone also has deleterious effects (grey) thought to be mediated through its actions on receptors in the heart, blood vessels and brain.

40 Extraadrenal Production of Aldosterone by Endothelial and Vascular Smooth- Muscle Cells in an Intramyocardial Coronary Artery. NEJM 345:1689, 2001

41 NEJM 345:1689, 2001 Reduction in the Risk of Death, Death from Cardiac Causes, and Cardiac-Related Illness among Patients Treated with Spironolactone, as Compared with Placebo, in the Randomized Aldactone Evaluation Study

42 The addition of eplerenone to optimal medical therapy reduces morbility and mortality among patients with acute myocardial infarction complicated by left ventricular dysfunction and heart failure (EPHESUS trial) NEJM 348: 1309, 2003