Farmaci Anti-Ipertensivi

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1 Farmaci Anti-Ipertensivi L ipertensione colpisce solo in Italia più di 13 milioni di persone Negli adultiha una prevalenza compresa tra 30 e 45% percentuale che sale al50% tra gli anziani. Ipertensione e rischio CV Patologia Rischio Relativo (ipertesi verso normotesi) Coronaropatia 2-3 X Ictus 7 X Scompenso cardiaco 2-3 X Vasculopatia 2-3 X Classificazione in base all'eziologia Ipertensione arteriosa essenziale Ipertensione arteriosa secondaria a eziologia nota 1

2 Ipertensione arteriosa essenziale o primaria La sua eziologia è sconosciuta condizionamenti ambientali (stress, sedentarietà, obesità e dieta), e influenze genetiche possono favorire l aumento dei valori pressori, influenzare il decorso e la prognosi Ipertensione secondaria comprende il 5-10% dei casi E dovuta ad una patologia sottostante, a livello renale, endocrino, vascolare, neurogeno che, se corretta può portare alla risoluzione dello stato ipertensivo Ha meccanismi patogenetici conosciuti Può essere sospettata nelle persone giovani con ipertensione severa e nei pazienti che non rispondono alla terapia IPERTENSIONE ARTERIOSA SECONDARIA Ipertensione renale Ipertensione endocrina - Surrenale (iperaldosteronismo primitivo, sindrome di Cushing) - Ipertiroidismo - Acromegalia - Iperparatiroidismo Iatrogena - Amine simpaticomimetiche (spray nasali usati per la terapia del raffreddore) - Cortisone - Ciclosporina - F.A.N.S. - Contraccettivi orali - Cocaina, amfetamine Necessita di terapia specifica Complicanze dell ipertensione Organi maggiormente colpiti : Cuore Encefalo Rene Retina Ipertensione Complicanze Complicanze cerebrali Complicanze cardiache Complicanze retiniche Complicanze vascolari Complicanze renali Encefalopatia Emorragia Trombosi TIA Ipertrofia ventricolare sin. Scompenso cardiaco Infarto, Angina Aritmie Retinopatie Emorragie essudati Edema pupilla ottica Placche ateromatose (aorta, carotidi, coronarie) Dissecazione aortica Insufficienza renale Nefrosclerosi 2

3 Trattamento dell ipertensione ed eventi cardiovascolari 38% del rischio di ictus Modificazioni stili di vita dimostratesi in grado di diminuire la pressione arteriosa e il rischio cardiovascolare: 16% del rischio di cardiopatia coronarica 21% di mortalità cardiovascolare 35% dell incidenza di ipertrofia ventricolare Sx 52% dell incidenza di insufficienza cardiaca congestizia Obiettivo del trattamento anti-ipertensivo Endpoint intermedio Riduzione della PA < /80-90 mmhg o, nel paziente diabetico o con IRC, <130/80 mmhg Endpoint finale Riduzione degli eventi cardiovascolari Regolazione fisiologica della PA Classificazione dei farmaci antiipertensivi in base al loro meccanismo d azione PA GC PA = GC = FC = ( FC RVP VS VS ) RVP Farmaci che aumentano la diuresi Farmaci che agiscono sul sistema RAA Vasodilatatori diretti Farmaci che riducono la frequenza e contrattilità cardiaca 3

4 Con quale farmaco iniziare? Diuretici Aumentano il volume urinario e l escrezione urinaria di sodio Diuretici tiazidici Diuretici risparmiatori potassio Diuretici dell ansa Diuretici osmotici Inibitori anidrasi carbonica I diuretici Diuretici antipertensivi I diuretici tiazidici La principale applicazione èil trattamento dell ipertensione Altra loro applicazione è nell insufficienza cardiaca congestizia I diuretici tiazidici Sono trasportati attivamente all interno dei tubuli collettori renali e inibiscono il cotrasportatorena + /Cl - a livello del tubulo contorto distale Agiscono a livello del tubulo contorto distale Riducono il riassorbimento di sodio e cloro Provocano una riduzione escrezione del calcio urine 1 diuretici tiazidici Interstizio -sangue Il tubulo contorto distale èresponsabile del 5-8% del riassorbimento del sodio escreti Ca 2+ 4

5 Farmacocinetica dei diuretici tiazidici Sono rapidamente assorbiti dal tratto g.i. e fortemente legati alle proteine plasmatiche Si distribuiscono nel volume extracellulare presentando alta affinità per tessuto renale max attività 3-4 ore dopo assunzione Durata azione a seconda del farmaco Eventi avversi dei tiazidici Ipopotassiemia: L escrezioneurinaria di K aumenta all aumentare del flusso urinario a livello del tubulodistale (aritmie, pericolosa con digitale) Iponatriemia Iperuricemia(gotta) per aumento riassorbimento urati Ipercalcemiaper riduzione escrezione Ca 2+ Crampi muscolari (dose-dipendente) Impotenza sessuale Alterata tolleranza al glucosio (aumento emoglobina glicosilata) Diuretici dell ansa La principale applicazione èrappresentata dal trattamento degli stati edematosi Diuretici dell ansa Bloccano il cotrasporto disodio, potassio e cloro urine sangue Lo squilibrio ionico modifica il potenziale di membrana impedendo il riassorbimento di ioni potassio, magnesio e calcio. Eventi avversi dei diuretici dell ansa Alcalosi metabolica ipokaliemica (per perdita di K + e H + dal tubulo collettore Ototossicità (dose-dipendente e reversibile per la presenza di acido etacrinico) Diuretici risparmiatori di potassio AGISCONO A LIVELLO DEL DOTTO COLLETTORE DOVE IL SODIO VIENE RIASSORBITO IN SCAMBIO CON IL POTASSIO AD OPERA DELL ALDOSTERONE Iperuricemia (per aumento riassorbimento urati e riduzione volemia) Ipomagnesemia Blocco recettore aldosterone Spironolattone Inibizione diretta del trasporto di sodio attraverso i canali ionici Amiloride, Triamterene 5

6 agiscono nella parte terminale del tubulo distale e nel dotto collettore. LUME urine Inibitori dei canali del Na + ATP INTERSTIZIO-sangue Lo spironolattone antagonizza l azione dell aldosterone L aldosterone produce il riassorbimento di Na + e l escrezione di K + ATP Lo spironolattone riduce riassorbimento di Na + e riduce l escrezione di K + Effetti avversi dei risparmiatori di potassio Iperpotassiemia Farmaci e Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone in monoterapia o quando associati ad ACEinibitori Ginecomastia (Spironolattone) Nefrolitiasi (Triamterene) Il sistema renina-angiotensina svolge un ruolo chiave nella regolazione della pressione sanguigna L ANGIOTENSINOGENO è prodotto dal fegato e viene idrolizzato dalla renina in ANGIOTENSINA I 6

7 L ANGIOTENSINA I è idrolizzata dall ACE in ANGIOTENSINA II AngiotensinaII causa l aumento della PA attraverso vari meccanismi: - ANGIOTENSINA II è un potente vasocostrittore; -ANGIOTENSINA II induce il rilascio di aldosterone, l ormone che regola l escrezione di K + e la ritenzione di Na + e acqua da parte dei reni. Angiotensinogeno renina Angiotensina I ACE Angiotensina II attività simpatico Vasocostrizione diretta riassorbimento di Na+ rilascio di aldosterone riassorbimento di Na + e H 2 O ACE inibitori Il sistema renina-angiotensina causa l aumento della pressione sanguigna mediante diversi meccanismi sono importanti targets per farmaci antiipertensivi enzima ACE recettore dell angiotensina II renina L inibizione dell ACE porta a: riduzione degli effetti dell ANGIOTENSINA II, riduzione del rilascio di aldosterone, riduzione della degradazione della bradichinina. ACE-inibitori (tre classi) L ACE idrolizza e inattiva anche il peptide vasodilatatore Bradichinina, staccandone il dipeptide C-terminale Tosse secca Classe I, Captopril: composto di per sé attivo, in parte biotrasformato in metaboliti anch essi attivi. Classe II, Enalapril, Fosinopril, Perindopril, Ramipril, Trandolapril: profarmaci soggetti ad attivazione metabolica nel fegato e nel rene Classe III, Lisinopril: non subisce biotrasformazione epatica, è idrofilo, viene escreto immodificato nelle urine. 7

8 ACE-inibitori (controindicazioni) ACE-inibitori (eventi avversi) Surreni: iperpotassemia Stenosi arteria renale bilaterale Iperpotassiemia Arteriole: rischio di ipotensione (utilizzare, alla I somministrazione, ½ della dose raccomandata) Rene: ulteriore deterioramento della funzionalità (anche correlato all eventuale ipotensione) Prime vie aeree: tosse secca, angioedema (raro, più frequente nella popolazione nera) Sartani antagonisti recettore AT1 ANGIOTENSINOGENO Renina ACEi CHININOGENO Callicreina Angiotensina I ACE Bradichinina Angiotensina II Inattivazione Antagonisti recettore AT1 AT1 Recettore B 2 Cellula Endoteliale Muscolatura liscia vasale Recettore Ossido azoto Vasocostrizione Proliferazione cellulare AT2 Vasodilatazione Farmacocinetica dei AR-AII Eventi avversi degli AR-AII Biodisp. t 1/2 CL %R/%E Dose Candesartan 42 9 ore 33/ Eprosartan <50% 5-9 ore 50/ Irbesartan 70% ore 20/ Losartan 36% 6-9 ore 12/ Telmisartan <50% 24 ore 0/ Valsartan <50% 9 ore 30/ Iperpotassiemia come per gli ACE-inibitori Angioedema raro Tossicità fetale come per gli ACE-inibitori No tosse, differentemente dagli ACE-inibitori 8

9 Calcio-antagonisti Calcio-antagonisti (azione farmacologica) BLOCCO dei CANALI del CALCIO a livello cardiaco e vasale bloccano l entrata degli ioni calcio nelle cellule durante la fase della depolarizzazione del potenziale d azione Usi clinici del Calcio-antagonisti: Ipertensione Ischemia miocardica: sindromi anginose Aritmie riducono la quantità di calcio disponibile per l eccitazione-contrazione Calcio-antagonisti Diidropiridine (Nifedipina, Amlodipina, Nicardipina) Benzotiazepine (Diltiazem) Fenilalchilamine (Verapamil) 9

10 Differenze tra classi Calcio-antagonisti di Prima generazione: effetto antiipertensivorapido e breve, possibile effetto simpatico di compensazione Nifedipinasublingualepuò essere utile nelle emergenze ipertensive Calcio-antagonisti di Seconda generazione: effetto piùduraturo senza oscillazioni che possono attivare il simpatico Diidropiridine tono arterioso, minore attività su miocardiociti ( per il trattamento dell ipertensione e dell angina ) Fenilalchilamine (Verapamil) e Benzotiazepine (Diltiazem) Maggiore attività su cellule miocardiche (effetto inotropo e batmotropo negativo) e minore effetto su miocellule vasali Calcio-antagonisti (effetti emodinamici) Diidropiridinici (Nifedipina,..) Verapamil Diltiazem Frequenza Cardiaca (=) Contrattilità miocardica (=) Conduzione AV = Vasodilatazione periferica arteriolare Calcioantagonisti diidropiridinici Agiscono principalmente sul letto vascolare periferico e pertanto determinano in primo luogo una riduzione delle resistenze periferiche con minor effetto sull inotropismo cardiaco e sulla conduzione a-v. Questi farmaci possono essere caratterizzati da una specifica selettività vascolare per cui l entità del loro effetto vasodilatante può variare nei diversi letti vascolari, anche se una riduzione del tono vascolare si può osservare in tutti i vasi periferici. Reazioni avverse dei Calcio-antagonisti Cefalea, vampate, vertigini, edema declive, senso di affaticamento (diidropiridine) preparazioni a rilascio immediato preparazioni a rilascio prolungato Inibizione della contrazione dello sfintere esofageo inferiore (controindicazione relativa nel reflusso gastroesofageo) Stipsi (verapamil) Bradicardia (diltiazem o verapamil) pazienti con disfunzione del nodo seno atriale pazienti già in trattamento con beta-bloccanti Antagonisti dei recettori adrenergici β-bloccanti e α-bloccanti Farmaci che determinano un effetto antiipertensivo attraverso il blocco dell azione delle catecolamine a livello cardiaco (beta-bloccanti) o a livello vascolare (alfa-bloccanti) 10

11 Recettori adrenergici Recettore Tessuto Risposta Alfa-1 Muscolatura liscia vascolare Contrazione Cuore Eff. Inotropo Alfa-2 Insule pancreatiche Riduzione secrezione insulina Piastrine Aggregazione Terminazione nervose Rilascio Riduzione di NA rilascio di NA Beta-1 Cuore Eff. Inotropo e cronotropo App. iuxtaglomerulare Rilascio di renina Beta-2 Muscolatura liscia, bronchi Rilasciamento, broncodilataz Beta-3 Tessuto adiposo Lipolisi β-antagonisti (β-bloccanti) MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI β ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FISIOLOGICHE rilasciamento muscolo liscio uterino secrezione umor acqueo stimolazione lipolisi dilatazione arterie muscolari rilasciamento muscolo liscio bronchiale β 2 β2 β 2 β 1 β 3 β 1 secrezione di insulina catecolamine stimolazione glicogenolisi β 1 β 2 β 2 β2 stimolazione neoglicogenesi e glicogenolisi liberazione di renina stimolazione automatismo, contrazione e conduzione A-V Betabloccanti Inibizione competitiva dell'attività β-adrenergica riduzione della portata cardiaca una diminuzione della secrezione di renina riduzione dell'attività nervosa simpatica efferente blocco presinaptico che inibisce la liberazione delle catecolamine Beta-bloccanti β-bloccanti INIBIZIONE selettiva recettori β 1 -adren. cardiaci Renina * * Frequenza cardiaca Gittata cardiaca Resistenze periferiche Angiotensina Diminuzione della pressione sanguigna Effetti collaterali (1) Sistema nervoso centrale Depressione del tono dell'umore, insonnia, incubi Metabolismo glucidico Ipoglicemia nei pazienti diabetici trattati con insulina Metabolismo lipidico I BB senza ASI aumentano la trigliceridemia e riducono l'hdl, tali effetti non si osservano con quelli dotati di ASI Ritenzione di sodio e acqua Aldosterone Volume sanguigno *Beta-bloccanti con ISA minor effetto su gittata e frequenza, mentre la riduzione delle RVP dipende dalla stimolazione dei Beta-2 Polmoni Boncospasmo: Anche i preparati topici come il timololo utilizzati per glaucoma provocano broncospasmo. Con un farmaco cardioselettivo non dovrebbero esserci problemi; in caso ve ne fossero, la risposta più efficace si ottiene con l'inalazione di b2- agonista 11

12 Effetti collaterali (2) Funzionalità renale Un peggioramento della funzionalità renale si osserva raramente Impotenza Come per tutti i farmaci antipertensivi è stata rilevata impotenza Circolo periferico Possono provocare crampi muscolari notturni β-bloccanti e attività sportiva I betabloccanti possono ridurre la capacità di svolgere attività fisica per una più rapida insorgenza del senso di fatica. Tuttavia si può ottenere un buon allenamento allo sforzo con i betabloccanti cardioselettivi. I betabloccanti rientrano tra le sostanze il cui uso è vietato negli atleti in quanto considerate sostanze dopanti. Vengono usate per ridurre il tremore e la frequenza cardiaca degli atleti Sindrome da sospensione L'interruzione improvvisa del trattamento con βbloccanti può provocare angina e infarto: gli ipertesi nei quali è frequente un'aterosclerosi coronarica, possono essere particolarmente vulnerabili questo tipo di sindrome da sospensione; pertanto, quando si sospendono i farmaci di questo tipo, il loro dosaggio dovrebbe essere dimezzato ogni 2-3 giorni e la sospensione completa dovrebbe avvenire non prima di tre riduzioni consecutive. 12