Novità terapeutiche nello scompenso cardiaco avanzato

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1 Novità terapeutiche nello scompenso cardiaco avanzato Varese 21 Giugno 2014 Stefano Carugo Università degli Studi di Milano

2 Impossibile visualizzare l'immagine. L insufficienza cardiaca è una condizione progressiva con elevata morbilità e mortalità Con la progressione della malattia, l aumentata frequenza degli eventi acuti porta a percentuali elevate di ospedalizzazioni e a rischio aumentato di mortalità Ad ogni evento acuto, il danno miocardico può contribuire a disfunzione VS progressiva Declino cronico Funzione e qualità della vita (QoL) Mortalità Episodi acuti Progressione della malattia Gheorghiade et al. Am J Cardiol 2005;96:11G 17G; Gheorghiade & Pang. J Am Coll Cardiol 2009;53:557 73

3 Nella pratica clinica la prognosi per i pazienti con insufficienza cardiaca è negativa La mortalità per HF resta elevata, ~50% di pazienti con HF muore entro 5 anni dalla diagnosi 1,2 HF cronica 3 HF acuta Registro IN-CHF follow-up di 1 anno (n=1.315 pazienti) Mortalità per qualsiasi causa Ospedalizzazione per qualsiasi causa 23, Indagine sulla HF acuta follow-up di 6 mesi (n=1.771 pazienti)* Mortalità per qualsiasi causa Ospedalizzazione per qualsiasi causa 38,1 Pazienti (%) ,4 Ospedalizzazione per HF Pazienti (%) IN-CHF=Italian Network on Congestive Heart Failure ,8 *Dalle dimissioni ospedaliere 1. Roger et al. JAMA 2004;292:344 50; 2. Levy et al. N Engl J Med 2002;347: ; 3. Senni et al. J Cardiac Fail 2005;11:270 8; 4. Tavazzi et al. Eur Heart J 2006;27:

4 Lo scompenso cardiaco acuto è associato a un elevata mortalità intraospedaliera Estimations of in-hospital mortality rates vary between studies from 3.8 to 11.0% 1 5 Study n In-hospital mortality rate (%) Length of hospital stay (days) ADHERE 1* 107, (median) OPTIMIZE-HF 2* 48, (mean) Goldberg et al * 2, (median) Rudiger et al (mean) Euro-HF survey 5 11, *USA; Europe (Switzerland and Finland); Europe (24 European countries) 1. Adams et al. Am Heart J 2005;149:209 16; 2. Gheorghiade et al. JAMA. 2006;296: ; 3. Goldberg et al. Am J Med 2005;118:728 34; 4. Rudiger et al. Eur J Heart Fail 2005;7:662 70; 5. Cleland et al. Eur Heart J 2003;24: ; 6. Tavazzi et al. Eur Heart J 2006;27:

5 Insufficienza cardiaca: Modelli interpretativi Modello Cardiorenale Emodinamico Caratteristiche - ritenzione di acqua e sale - ridotta contrattilità - vasocostrizione periferica Neurormonale - rimodellamento - progressione di malattia

6 Modelli interpretativi & Terapia Cardiorenale Emodinamico Neuroormonale

7 Terapia dello scompenso Diuretici Digitale Nitrati (/idralazina) Vasodilatatori e.v. Inotropi adrenergici 2014 Diuretici Digitale Nitrati (/idralazina) Vasodilatatori e.v. Inotropi adrenergici ACE-inibitori Beta-bloccanti Antialdosteronici Bloccanti recettoriali AT II Ivabradina Inibitori fosfodiesterasi Levosimendan ICD-CRT

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25 LCZ696: sacubitril valsartan sodium A first in class angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 PLASMA AHU377 pro-drug (t1/2 = 1.1h) LBQ657 drug (t1/2 = 11.1h) First pass esterase Valsartan ARB (t1/2 = 11.7h) LCZ mg oral Dose Gu et al. J. Clin. Pharmacol. 2010;50: Feng et al. Tetrahedron Let. 2012;53: Plasma AHU377 VAL Diovan AUC equivalent 97 mg 103 mg 160 mg

26 LCZ696 has the potential to enhance the beneficial effects of the endogenous NP system while simultaneously limiting the detrimental effects of prolonged RAAS activation Physiological response NP system RAS Pathophysiological response NPs Ang II Vasodilation X - LCZ696 (an ARNI) Inactive fragments - X AT 1 receptor Vasoconstriction BP Sympathetic tone Aldosterone Fibrosis Hypertrophy Natriuresis/diuresis HF symptoms/ progression BP Sympathetic tone Aldosterone Fibrosis Hypertrophy Ferro et al. Circulation 1998;97: ; Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321 8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42; Schrier et al. Kidney Int 2000;57: ; Schrier & Abraham. N Engl J Med 1999;341:577 85; Stephenson et al. Biochem J. 1987;241: Langenickel, Dole. Drug Discov Today: Ther Strategies 2014, in press.

27 PARADIGM-HF: study design Randomization (N=8,436 patients with chronic HF [NYHA Class II IV with LVEF 40%*] and elevated NT-proBNP or BNP) Double-blind randomized treatment period Single-blind run-in period LCZ mg BID Enalapril 10 mg BID** LCZ mg BID LCZ mg BID Enalapril 10 mg BID Testing tolerability to target doses of enalapril and LCZ696 On top of standard HF therapy (excluding ACEIs and ARBs) 2 weeks 1 2 weeks 2 4 weeks ~34 months (event-driven) Primary outcome: CV death or HF hospitalization (event driven: 2,410 patients with primary events) *The ejection fraction entry criteria was lowered to 35% in a protocol amendment; **Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) for 1 2 weeks followed by enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) as an optional starting run-in dose for those patients who are treated with ARBs or with a low dose of ACEI; 200 mg TDD; 400 mg TDD; 20 mg TDD. LVEF=left ventricular ejection fraction. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:

28 Grazie per l attenzione

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