Farmaci inotropi domiciliari, revisione critica. Esigenza di pochi o terapia da estendere? Fabrizio Morandi, Varese

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1 Farmaci inotropi domiciliari, revisione critica. Esigenza di pochi o terapia da estendere? Fabrizio Morandi, Varese

2 Farmaci inotropi domiciliari, revisione critica. Esigenza di pochi o terapia da estendere? Fabrizio Morandi, Varese

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4 Possibilità Farmaci inotropi domiciliari, revisione critica. Esigenza di pochi o terapia da estendere? Fabrizio Morandi, Varese

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6 Unavoidable readmissions Phase of plateau Higher risk of readmission AS Desai and LW Stevenson 2012

7 Definition of Advanced Chronic HF 1. Severe symptoms of HF (NYHA class III or IV) 2. Episodes of fluid retention and/or peripheral hypoperfusion 3. Objective evidence of severe cardiac dysfunction (LVEF < 30%) 4. Severe impairment of functional capacity 5. History of 1 HF hospitalisation in the past 6 months 6. Presence of all the previous features despite attempts to optimise therapy (OMT and CRT) Metra et al. HFA SG on ACHF. Eur J Heart Fail 2007; 9:684

8 Clinical Events and Findings Useful for Identifying Patients With Advanced HF Repeated ( 2) hospitalizations or ED visits for HF in the past year Progressive deterioration in renal function (e.g., rise in BUN and creatinine) Weight loss without other cause (e.g., cardiac cachexia) Intolerance to ACE inhibitors due to hypotension and/or worsening renal function Intolerance to beta blockers due to worsening HF or hypotension Frequent systolic blood pressure <90 mm Hg Persistent dyspnea with dressing or bathing requiring rest Inability to walk 1 block on the level ground due to dyspnea or fatigue Recent need to escalate diuretics to maintain volume status, often reaching daily furosemide equivalent dose >160 mg/d and/or use of supplemental metolazone Progressive decline in serum sodium, usually to <133 meq/l Frequent ICD shocks ACC/AHA 2013 guidelines

9 Mariell Jessup, MD

10 Attuale ruolo degli inotropi nello scompenso cronico Cure palliative Bridge to home Bridge al LVAD Bridge al trapianto Recupero trapiantabilità

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13 Levosimendan periodico Autori NANAS 2005 PARISSIS 2006 MAVROGENI 2007 PEARLE 2008 PAPADOPOLOU 2009 BONIOS 2011 N pazienti Tipo di studio random Dobu vs L random OMT vs L random OMT vs L osservazionale longitudinale prospettico random D vs L vs L+D Protocollo 0,2 γ/kg/min in 24 ore ogni 2 settimane 0,1 γ/kg/min in 24 ore con BOLO ogni 2 settimane 0,1 γ/kg/min 24 ore con BOLO ogni mese 12, 5 mg/ 24 in 24 ore ogni 66 giorni 0,1 γ/kg/min in 24 ore ogni mese 0,2-0,3 γ/kg/min per 6 ore ogni settimana Fw up (mesi) Risultati Miglior sopravvive nza con L a 45 giorni Migliora classe NYHA, parametri Eco e biochimici Migliora classe NYHA, parametri Eco e biochimici, sopravvivenza sicurezza Migliora classe NYHA, parametri Eco e biochimici Migliora QoL e parametri Eco Miglior sopravvivenza con L a 6 mesi, NYHA, IC e PCP a 3 m

14 2011: Esperienze pubblicate con LEVO-ripetuto Considerazioni riassuntive Infusioni spesso precedute da bolo Infusioni solitamente di breve durata Velocità di infusione talora elevate Intervallo tra le infusioni Pochi cicli di infusioni Confronto con altri farmaci (Dobu, Furo, PGE) End-point discutibili Randomizzazione dubbia

15 Progetto di Condivisione delle Esperienze di Utilizzo Ripetuto di LEVOSIMENDAN nello Scompenso Cardiaco Avanzato in Lombardia

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17 Numero di pazienti per Centro totale 104 Niguarda 40 Varese Auxologico Saronno 10 Monza 7 Como 6 Gallarate Brescia 3 3 S.Carlo

18 Indicazione al trattamento 6% 3% 2% 28% 61% Palliativa BT Tx BT Decision non noto BT Tx/LVAD

19 Luogo di somministrazione del farmaco ricovero 34% 9% day-hospital 57% domicilio

20 Media del n di ricoveri Numero di ricoveri per AHF/paziente: 6 mesi pre vs 6 mesi post (n. 87) 1,6 1,4 p < ,2 1 0,8 1, ,6 0,4 0,2 0, n. di AHF ricoveri 6 mesi pre n. di AHF ricoveri 6 mesi post

21 Media del n di giorni di ricovero Giorni di ricovero per AHF/paziente: 6 mesi pre vs 6 mesi post (n. 87) p < , , n. giorni di AHF ricoveri 6mesi pre n. giorni di AHF ricoveri 6mesi post

22 Distribuzione classe NYHA basale e a 3, 6, 12 mesi NYHA IV NYHA IIIB NYHA III NYHA IIB NYHA II NYHA I Basale 3 mesi 6 mesi 12 mesi

23 NTproBNP (pg/ml) BNP (pg/ml NTproBNP/BNP 6000,0 Variazione dei valori di NTproBNP nei mesi di trattamento Variazione dei valori di BNP nei mesi di trattamento 1600,0 5000,0 1300,0 p=0,04 p=0, ,0 1000,0 p=0,04 p=0, ,0 basale 3 mesi 6 mesi 700,0 basale 3 mesi 6 mesi

24 Dati di SICUREZZA del trattamento Effetti collaterali n. 10 9,6% Tipo di effetto collaterale aritmia n. 9 90,0% ipotensione n. 1 10,0%

25 PRINCIPALI LIMITI Studio non randomizzato basato sul confronto PRE-POST Eterogeneità della gestione del programma Interferenza del programma nel risultato Selezione dei pazienti non centralizzata

26 RELEVANT - HF REpetitive LEVosimendan in AdvaNced refractory Heart Failure Chairman Co-Chairman Fabrizio Oliva Fabrizio Morandi

27 LevoRep study protocol Max. 1 week 6 weeks 2 weeks 18 weeks Screening Randomization Treatment Short term Follow up Long term Follow Up 1.Cycle 2.Cycle 3.Cycle 4.Cycle Baseline 2-weeks Follow Up Outpatient management 0.2 µg/kg/min for 6 hours every 2 weeks 18 weeks Follow-Up

28 The more metabolites, the greater are the pharmacodynamic effects achieved by increasing the total dose of levosimendan Longer infusions Sustained effects Up to 7-day infusions (Kivikko M et al. J Clin Pharmacol. 2002;42:43-51) Infusions with higher infusion rate Up to 0.6 mcg/kg/min infusion rate (Nieminen MS et al. J Am Coll Cardiol 2000;36: ) Shorter intervals between dosings 28

29 Feasibility of increasing the total dose Modality Longer infusions Higher infusion rates Shorter intervals Oral dosing Main drawback Longer hospital stay Hypotension, tachycardia Frequent hospital stays Results of the pilot study not lucrative enough for Orion to proceed 29

30 % patients LevoRep results Primary endpoint (Improvements in six min walk test 20% and KCCQ clinical summary score 15%) p = 0.82 p = 0.81 Levosimendan Placebo

31 % patients LevoRep results Secondary endpoint (Death, HTx and acute heart failure) p = 0.037* p = 0.79* Levosimendan Placebo

32 LevoRep results Secondary endpoint levosimendan placebo Log rank test: P = HR 0.50 (95%CI ) Fisher s exaxt test (ITT population at 6 months): P = OR 0.39 (95%CI )

33 % patients LevoRep results Drop in NT-proBNP by 30% p = 0.006* p = 0.41* Levosimendan Placebo

34 LevoRep Study Potential reasons for missing the primary endpoint study drug dose too low combined endpoint too ambitous study population too small favourable effects on the endpoint in the placebo arm

35 Screening Out-patient Therapy Follow-up 1 week 3 months 9 months

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38 2014

39 Farmaci inotropi nello scompenso cronico Una esigenza potenzialmente per tanti Perché utilizzata solo per pochi? criticità connesse al paziente criticità connesse al sistema criticità connesse al medico

40 Farmaci inotropi nello scompenso cronico Una esigenza potenzialmente per tanti Perché utilizzata solo per pochi? criticità connesse al paziente criticità connesse al sistema criticità connesse al medico

41 Farmaci inotropi nello scompenso cronico Una esigenza potenzialmente per tanti Perché utilizzata solo per pochi? criticità connesse al paziente criticità connesse al sistema criticità connesse al medico

42 Farmaci inotropi nello scompenso cronico CRITICITA CONNESSE AL PAZIENTE Comorbidità Motivazioni Accesso venoso Contesto sociale

43 Farmaci inotropi nello scompenso cronico CRITICITA CONNESSE AL SISTEMA Costi (farmaco, device) Normativa (MAC, DH, Ricovero) Farmaco

44 Farmaci inotropi nello scompenso cronico CRITICITA CONNESSE AL MEDICO Carichi di lavoro Responders Timing Evidenze

45 Farmaci inotropi nello scompenso cronico Una esigenza potenzialmente per tanti Una opportunità per alcuni Una possibilità per pochi Una potenzialità da estendere

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47 Andamento del BNP nei primi 12 mesi di terapia

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54 LEVO NELLO SCOMPENSO ACUTO

55 LEVO NELLO SCOMPENSO ACUTO LEVO RIPETUTO PROGRAMMATO

56 LEVO NELLO SCOMPENSO ACUTO LEVO RIPETUTO PROGRAMMATO

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