Farmacologia Clinica Università degli Studi di Cagliari, ASL8

Transcript

1 Gli ACE-inibitori rappresentano la prima classe di farmaci introdotta nella pratica clinica in grado di modulare la funzione del Sistema Renina Angiotensina (SRA) e attualmente considerati un caposaldo nella terapia di varie patologie cardiovascolari. 1

2 SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA (SRA) Biosintesi dell angiotensina ANGIOTENSINOGENO glicoproteina plasmatica prodotta dal fegato RENINA renale APPARATO IUXTAGLOMERULARE ANGIOTENSINA I decapeptide inattivo ACE polmonare ANGIOTENSINA III eptapeptide attivo Aminopeptidasi tissutali e plasmatiche ANGIOTENSINA II ottapeptide attivo Aminopeptidasi Carbossipeptidasi endopeptidasi Frammenti inattivi Il SRA è oggi considerato uno dei principali sistemi regolatori dell omeostasi cardiovascolare e pertanto uno dei fattori che contribuiscono alla patogenesi dell ipertensione essenziale e all evoluzione dello scompenso cardiaco congestizio. La renina è un enzima proteolitico prevalentemente sintetizzato a livello renale ( apparato iuxtaglomerulare) che agendo sul suo substrato naturale, l angiotensinogeno catalizza la formazione di un decapeptide inattivo l angiotensina I. Questa a sua volta viene scissa per azione proteolitica dell enzima di conversione dell angiotensina (ACE) in un octapeptide: l angiotensina II, durante il passaggio nel letto capillare polmonare. L angiotensina II a sua volta viene degradata per opera di aminopeptidasi tissutali e plasmatiche in angiotensina III ormone ancora attivo in grado di stimolare la secrezione di aldosterone. Infine l angiotensina III viene trasformata in frammenti inattivi ad opera di amino, carbossi ed endopeptidasi. 2

3 ACE ( ENZIMA DI CONVERSIONE DELL ANGIOTENSINA ) ANGIOTENSINOGENO RENINA BRADICHININA ANG I Peptidi inattivi ACE ANG II ENDOTELIO VASCOLARE L ACE ( enzima di conversione dell angiotensina) è un enzima chinasi presente sulla superficie delle cellule, in grado di agire su diversi substrati oltre che sull angiotensina. Tale enzima è infatti coinvolto a nel metabolismo degradativo della bradichinina che rappresenta un altro dei suoi substrati naturali, La bradichinina esplica i propri effetti attraverso l interazione con recettori B2 endoteliali cui consegue una azione di tipo vasodilatatrice in contrasto con l azione vasocostrittrice promossa dall angiotensina II. 3

4 Angiotensina II:Effetti ANGIOTENSINA II AT 1 Vasocostrizione Ritenzione di Na + e acqua Attivazione simpatica Proliferazione cellulare Ipertensione L Angiotensina II esplica i propri effetti biologici interagendo con recettori specifici denominati AT1 e AT2 localizzati sulle membrane cellulari di diversi tessuti. Quasi tutti gli effetti biologici conosciuti dell Angiotensina II sono mediati dalla stimolazione dei recettori AT1 per i quali mostra maggiore affinità. La funzione dei recettori AT2 non è stata ancora completamente chiarita. L Angiotensina II esplica un potente effetto vasocostrittore sulla muscolatura liscia vascolare, modula la liberazione dai terminali sinaptici di noradrenalina con conseguente effetto vasocostrittivo per stimolazione dei recettori alfa 1 e alfa 2 adrenergici, stimola la crescita delle cellule della muscolatura liscia vascolare effetto in grado di determinare importanti conseguenze sulle resistenze sistemiche arteriolari e conseguentemente sulla pressione sanguigna. L angiotensina II stimola la secrezione di aldosterone, ormone risparmiatore di sodio ed esercita una potente azione di feedback inibendo direttamente il rilascio di renina dalle cellule iuxtaglomerulari e indirettamente attraverso la ritenzione di sodio associata ad aumentati livelli di aldosterone. 4

5 Meccanismo d azione e conseguenti effetti legati all inibizione dell ACE Angiotensinogeno Scariche sistema nervoso simpatico Renina Angiotensina I ( inattiva ) ACE Angiotensina II Dilatazione muscolatura liscia vasale ACE-inbitori Ritenzione di sodio e acqua RIDUZIONE PRESSIONE SANGUIGNA Livelli di bradichinina Gli ACE inibitori agiscono sul SRA attraverso l inibizione della conversione dell Ang I in Ang II. Questo è il meccanismo da cui derivano i principali effetti farmacologici e clinici di tale classe di farmaci. 5

6 !"# ""$ "! % #!"#! $ "$!"#! " " Ace inibitori: farmacocinetica Molti ACE-inibitori sono profarmaci GLI ACE INIBITORI PRESENTANO NOTEVOLI DIFFERENZE RIGUARDO A PARAMETRI FARMACOCINETICI Biodisponibilita : ( dal 25 % del Lisinopril ad 75% del captopril) Emivita: variabile dalle 2h alle 17h Legame proteico: da 0% (lisinopril ) a 97% (quinapril) Notevoli differenze riguardo a distribuzione tissutale Prevalente clearance renale ( fosinopril e spirapril eliminati in uguale misura per via epatica e renale) Gli ACE inibitori attualmente in commercio in Italia sono 13 alcuni dei quali sono profarmaci ( Enalapril, Benazepril, Quinapril, Moexipril, Perindopril ). Gli ACE inibitori presentano differenze notevoli riguardo a parametri farmacocinetici ciò non sembra però condizionare in maniera importante gli effetti terapeutici dei vari composti. 6

7 Indicazioni terapeutiche (in Italia) I 13 ACE inibitori in commercio in Italia non hanno tutti le stesse indicazioni, tutti sono indicati per il trattamento dell ipertensione arteriosa. Solo nove hanno l indicazione per lo scompenso cardiaco, quattro trovano utilizzo nel post-infarto e tre nel trattamento della nefropatia. 7

8 ACE INIBITORI (CONTROINDICAZIONI) Ipersensibilità agli ACE-inibitori Patologie renovascolari Stenosi aortica gravidanza Gli ACE inibitori sono controindicati in pazienti con ipersensibilità agli ACE inibitori incluso l angioedema. In pazienti con grave stenosi bilaterale dell arteria renale o grave stenosi dell arteria di un singolo rene funzionante, gli ACE inibitori riducono, fino ad abolirla, la filtrazione glomerulare e possono essere responsabili di insufficienza renale grave e progressiva. Il loro uso è pertanto controindicato in pazienti con tali forme di patologia renovascolare. Gli ACE inibitori sono controindicati in gravidanza possono infatti alterare il controllo fetale e neonatale della pressione arteriosa e della funzione renale. Possono inoltre determinare alterazioni del cranio e oligoidramnios. L FDA classifica gli ACE inibitori riguardo a rischio teratogeno in classe C se somministrati durante il 1 trimestre di gravidanza, in categoria D se somministrati durante il 2 e 3 trimestre. C [definizione FDA: studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro) e non ci sono studi controllati in donne oppure non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale. Il farmaco dovrebbe essere dato solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto] D [definizione FDA: c'è un evidenza di rischio fetale nell'uomo, ma i benefici dell'uso in gravidanza potrebbero essere accettabili nonostante il rischio (ad es. se il farmaco è necessario per la sopravvivenza della paziente oppure per una grave malattia per la quale farmaci più sicuri non possono essere usati o sono inefficaci)] 8

9 ACE inibitori: Interazioni Farmacologiche FARMACO antiacidi EFFETTO Ridotta biodisponibilità di ACE inibitori per ridotto assorbimento CONSIGLI TERAPEUTICI Evitare assunzione contemporanea fans Riduzione effetto antipertensivo Effetto ipotensivo Monitoraggio pressorio Diuretici risparmiatori di potassio Supplementi di potassio Possono aggravare l iperkaliemia indotta da ace inibitori Monitorare potassiemia Digossina Aumento concentrazioni di digossina Monitoraggio digossinemia Litio Antagonisti angiotensina II Inibizione escrezione renale aumento litiemia Monitorare litiemia I sartani così come tanti altri composti possono essere responsabili di reazioni avverse quando somministrati in contemporanea ad altri farmaci Qui sono riportate le più frequenti interazioni degli ACE inibitori rappresentate per lo più da interazioni di tipo farmacocinetico. 9

10 Effetti collaterali ACE inibitori Tosse secca Ipotensione prima dose Iperkaliemia k + Angioedema Eruzioni maculopapulose Disgeusia neutropenia Gli ACE inibitori sono farmaci generalmente ben tollerati i cui effetti collaterali possono essere solo in parte correlati al loro meccanismo d azione. La tosse secca è il più frequente tra gli effetti collaterali degli ACE inibitori e si presenta in una percentuale variabile dal 5% al 10% dei pazienti trattati. Tale effetto sembra essere correlato all accumulo a livello polmonare di bradichinina e sostanza P. In pazienti con attività reninica plasmatica elevata dopo la prima dose di ACE inibitore si può verificare un drastico calo della Pressione arteriosa, per tale motivo è necessario prestare particolare attenzione in pazienti con carenza salina, in pz trattati con associazioni di antipertensivi e quelli affetti da scompenso cardiaco congestizio severo trattati con diuretici. L Angioedema è un effetto collaterale piuttosto raro ( % dei pazienti trattati) non sembra essere in relazione con la dose e si sviluppa quasi sempre durante la prima settimana di terapia. Gli ACE inibitori possono causare iperkaliemia in pazienti con insufficienza renale, oppure in coloro che assumono diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, beta bloccanti o FANS. Riguardo alle eruzioni cutanee questo effetto collaterale inizialmente attribuito alla presenza del gruppo sulfidrilico del captopril tuttavia si verifica anche con altri farmaci di questa classe, seppure con frequenza inferiore. In alcuni pazienti trattati con ACE inibitore è possibile che si manifesti un alterazione, oppure la perdita del gusto, tale effetto che sembra essere più frequente con il captopril è reversibile. La neutropenia è un effetto collaterale raro, ma serio, riscontrato durante l uso di ACE inibitori. 10

11 In nessun caso le informazioni presenti in questo sito Internet possono intendersi come sostitutive delle informazioni indicate nelle schede tecniche dei farmaci e del Suo personale parere professionale Nel rispetto del D.L.vo 30 dicembre 1992, n 541, art. 3, le informazioni presenti in questo sito sono rivolte ai medici e ai farmacisti ospedalieri. Per utilizzare questo servizio lei ha dichiarato di essere un medico od operatore sanitario dell ASL8 ed è stato autorizzato a fruire aderendo alle presenti condizioni di utilizzo. Nonostante sia stata impiegata la massima cura e attenzione nella redazione e nell editing del lavoro gli autori non sono responsabili per errori od omissioni o per qualunque conseguenza derivante dall applicazione delle informazioni contenute in queste notizie. Prima di prescrivere qualsiasi prodotto, è necessario consultare la scheda tecnica aggiornata in vigore in Italia per quanto riguarda indicazioni, dosaggi e precauzioni d'uso, scheda distribuita dall'azienda produttrice. 11