MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE e PERCORSI DIAGNOSTICI. Padova

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1 MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE e PERCORSI DIAGNOSTICI Alberto Burlina U.O.C. Malattie Metaboliche Ereditarie-Dipartimento di Pediatria Padova 1

2 DIAGNOSTICARE UNA MALATTIA METABOLICA EREDITARIA Clinica Laboratorio Anamnesi Esame obiettivo Semeiotica strumentale Ecocardio Ecoepatica EEG RMN cerebrale Screening neonatale esteso Patologie non soggette a screening 2

3 ANAMNESI Autosomal dominant Autosomal recessive X-linked X-linked = affected

4 Epoca Neonatale :Dismorfismi Lysosomal disorders Peroxisomal disorders Disorders of cholesterol synthesis Mucolipidosis type II Zellweger syndrome SLO syndrome 4

5 CLINICA DELLE MALATTIA METABOLICA EREDITARIA RITARDO DI CRESCITA STATURO-PONDERALE Vomiti ripetuti Epatopatia con aumento delle transaminasi cardiomiopatie ipetrofiche RITARDO DI SVILUPPO PSICOMOTORIO Micro/macrocefalie inspiegabili Danno neurologico Convulsioni: recidivanti / resistenti al trattamento altri sintomi neurologici Movimenti anomali (distonia, tremori) Disturbi della marcia / atassia intermittente Ipotonia muscolare, crampi Disordini fluttuanti dello stato di coscienza Dismorfismi cranio-facciali EPISODIO TIPO ALTE NEFROLITIASI e nefropatie 5

6 ABC DELLA PATOLOGIA METABOLICA : la clinica MALATTIE DA ACCUMULO : decorso cronico, lentamente progressivo, spesso con diversi organi interessati MALATTIE DEL METABOLISMO INTERMEDIO : presentazione acuta o a decorso intermittente, scatenate da digiuno, infezioni, cambiamento d alimentazione MALATTIE DEL METABOLISMO ENERGETICO o poco sintomatiche in epoca pediatrica ma che si presentano clinicamente età adulta. lisosomopatie,perossisomi,c DG, difetti del colesterolo, difetti di trasporto aminoacidopatie,acidurie organiche,difetti dei carboidrati mitocondriopatie,difetti β ossidazione acidi grassi,difetti del metabolismo del piruvato 6

7 DIAGNOSI strumentale PR corto 0.08 sec Alti voltaggi settali Deviazione assiale a +120

8 Early Prenatal Magnetic Resonance Imaging of Glutaric Aciduria Type 1: Case Report 22-week-gestation fetus, in which prenatalmagnetic resonance imaging revealed findingssuggestive of glutaric aciduria type 1 (GA-1), J Comput Assist Tomogr & Volume 34, Number 3, May/June

9 SOSPETTARE UNA MALATTIA METABOLICA EREDITARIA Clinica Laboratorio Anamnesi Esame obiettivo Semeiotica strumentale Ecografia EEG Radiografia TAC RMN PET Screening neonatale esteso Patologie non soggette a screening 9

10 Screening by MS/MS (Multiplex Testing) Molte malattie un test (MME) n MS/MS Molti metaboliti (AA,AC) n ampio cut-off 0.1-1,000 µm 10

11 Tecnologia: MS/MS

12 ACIDURIE ORGANICHE PROPIONIC ACIDAEMIA 100 C3 Propionyl carnitine C3 = 11.9 µmol/l (Cut-off=4) % * m/z METHYL MALONIC ACIDAEMIA C3 = 34.7 µmol/l (Cut-off=4) % * m/z

13 DIFETTI β-ossidazione ACIDI GRASSI MCAD % C8 MCAD C8 = 2.09 µmol/l (Cut-off=0.22) C6 = 0.30 µmol/l (Cut-off=0.22) C m/z VLCAD % 0 VLCAD C14 C14: m/z C14: C14:1 = 2.41 µmol/l (Cut-off = 0.44) C14 = 0.74 µmol/l (Cut-off = 0.5) C14:2 = 0.67 µmol/l (Cut-off = 0.10)

14 aminoacidopatie PHENYLKETONURIA 100 PHE = 316 (Cut-off = 120) PHE/TYR = 5.51 (Cut-off = 1.6) PHE % m/z TYROSINAEMIA TYPE I % * TYR * m/z TYR = 614 µmol/l (Cut-off = 200)

15 POSSIBILI 60 PATOLOGIE METABOLICHE EREDITARIE 06/05/

16 NEWBORN BLOODSPOT SCREENING LSD J Ped,in press

17 TANDEM MS DISEASE PANELS IN EUROPEAN COUNTRIES

18

19 PROCESSO DI SCREENING : NOTE PRATICHE RACCOLTA DEL CAMPIONE PREMATURITA GIORNALIERO < 48 ORE DIVITA < 1500 G RIPETERE A 2,6,10 SETTIMANE RISULTATO PATOLOGICO OSSERVAZIONE E VALIUTAZIONE DELLA PATOLOGIA CURE INTENSIVE CENTRI e COMPETENZE SPECIALISTICHE CONFERMA DIAGNOSTICA MALATTIA ACUTA STATO DI MALATTIA ASINTOMATICO FORME LIEVI

20 MALATTIA MSUD TIROSIMEIA TIPO I OMOCISTINURIA MCAD VLCAD IVA GA I MMA PA CPT I e CPT II CITRULLINEMIA ARGININSUCCINICO ACIDURIA COSA DEVE FARE IL PEDIATRIA Trasferimento immediato Centro Metabolico Asintomatica Ricovero Immediato Asintomatica Contattare Centro Asintomatica Contattare centro Letargico Ricovero Immediato Asintomatica Contattare cento Letargico Ricovero Immediato Trasferimento immediato- Centro metabolico Trasferimento immediato- Centro metabolico Trasferimento immediato- Centro metabolico Trasferimento immediato- Centro metabolico Asintomatica Contattare Centro Trasferimento immediato-centro Metabolico Trasferimento immediato-centro Metabolico

21 SOSPETTARE UNA MALATTIA METABOLICA EREDITARIA Clinica Laboratorio Anamnesi Esame obiettivo Semeiotica strumentale Ecografia EEG Radiografia TAC RMN PET Screening neonatale esteso Patologie non soggette a screening diagnosi biochimica diagnosi molecolare 21

22 Division of Metabolic Diseases - Padua ( ) ENERGY METABOLISM DISORDERS (80 pts) PC e PDH :4 RCD: 26 FAO: 15 GSD & HI :35 DISORDERS WITH ACUTE INTOXICATION ( pts) UCD : 61 OA : 45 MSUD: 14 AA :20 Anche se considerate rare, le malattie metaboliche ereditarie sono causa frequente di patologia cronica ad alta complessità assistenziale Mastroiacovo, Una Pediatria per la società che cambia,

23 EMOCROMO DATO SOSPETTO Anemia (macrocitica) Difetti di cobalamina, folati Reticolocitosi Difetti glicolisi, difetti del ciclo acido Ɣ- glutammico Linfociti vacuolati Malattie lisosomiali

24 PROFILO BIOCHIMICO (I) DATO α-fetoproteina Glucosio in CSF Acido urico Acido urico ACE Creatinina SOSPETTO Atassia teleangiectasia, tirosinemia Mitocondriopatie, deficit del trasportatore GLUT -1 Glicogenosi, difetti del metabolismo delle purine, difetti β-ossidazione acidi grassi, mitocondriopatie Difetti del metabolismo delle purine, difetti del cofattore molibdeno Malattia di Gaucher Difetti di sintesi della creatina

25 PROFILO BIOCHIMICO (II) DATO Sideremia, transferrina Cupremia Cupremia Cupruria Ceruloplasmina Ipotiroidismo, Ipoparatiroidismo SOSPETTO Emocromatosi, malattie perossisomiali Malattia di Wilson, malattia di Menkes Malattie perossisomiali Malattia di Wilson, perossisomopatie Malattia di Wilson, malattia di Menkes, aceruloplasminemia Mitocondriopatie, sindromi CDG

26 PROFILO BIOCHIMICO (III) DATO Fosfatasi alcalina Colesterolo Trigliceridi CK SOSPETTO Ipoparatiroidismo, defecti sintesi acidi biliari α- ipobetalipoproteinemia, difetto sintesi steroli, difetti perossisomali Glicogenosi, difetti lipoproterine (deficit lipoprotein lipasi) Difetti mitochondriali, difetti β-ossidazione acidi grassi, glicogenosi tipo II, III and IV,difetti glicolisi, difetto muscolare AMPdeaminasi, distrofinopatie

27 AMMONIEMIA VALORI NORMALI : < 80 µ MOL/l SORGENTE : intestino, batteri,metabolismo proteico VALORI METABOLICI: : > 200 µ mol/l (organico aciduria > 500 µ mol/l (difetto del ciclo dell urea VALORI DUBBI ( < 200 µ mol/l Acido valproico e tossine Herpes simplex ( neonato Emodialisi e insuff epatica

28 ACIDOSI METABOLICA ANION GAP LATTATO <2.5 MMOL/l ( ESCLUDERE MALATTIE CARDIACHE ED IPOSSIA) PIRUVATO : NO : L/P CAVE

29 TEST METABOLICI TEST BASALI ammonio, glucosio, anion gap,lattato, chetoni urinari TEST SPECIFICI ( guidati dal sospetto clinico) AMINO ACIDI (plasma e urine) ACIDI ORGANICI (urine) ACILCARNITINE (plasma) VLCFA (plasma) DOSAGGIO OLIGOSACCARIDI (urine) DOSAGGIO PURINE E PIRIMIDINE (urine) DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (siero)

30 QUANDO NON SOSPETTARE UNA MALATTIA METABOLICA EREDITARIA Sintomo isolato o multiorgano Decorso clinico statico o progressivo RITARDO MENTALE LIEVE RITARDO DEL LINGUAGGIO ISOLATO E PRECOCE SCARSA CRSCITA ( altezza e c.c. normale) INFEZIONI FREQUENTI CONVULSIONI OCCASIONALI ( con febbre) SINDROMI EPILETTICHE SIDS (asintomatiche) Nyhan WL,Inherited Metabolic Diseases,

31 Indications for a genetic test Primary diagnosis, confirmation of diagnosis - No (reliable) biochemical or enzymatic test - Advantageous ratio work/benefit (simple test, small gene, common mutations) Information on disease course, treatment options and prognosis - Good genotype-phenotype correlation Risk calculation and prenatal diagnosis in a family Predictive testing in a family No indication: Carrier testing of minors in the absence of medical consequences during childhood. Zschcke J. 2010, Padua

32 Epoca Neonatale :Dismorfismi