Emergenze metaboliche

Transcript

1 Emergenze metaboliche Dott. Francesco Papadia Dott.ssa Albina Tummolo UOC Malattie Metaboliche e Genetiche Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII Policlinico di Bari

2 Cosa sono le malattie metaboliche Errori del metabolismo Frequenza of 1/200 o meno Detection: screening o sintomi Genetica: recessive, X linked, mitocondriali, dominanti Possono essere trattabili o no

3 Periodo dell insorgenza iniziale Neonatale (<28 giorni di età) Infanzia (1 mese a 1 anno) Fanciullezza Adolescenza Adulta

4 Pensare a una malattia metabolica se : Insorgenza: da ore a giorni con: Scarsa alimentazione o vomito Ipotonia / Ipertonia Letargia Stupore Coma Convulsioni Apnea, Tachipnea o Iperpnea Odore inusuale (Urina, respiro, pelle, cerume)

5 Presentazione clinica alterazioni neurologiche, convulsioni, coma compromissione di diversi organi acidosi iperammonemia Sids (sudden infant death syndrome ) / alte (apparent life threatening event) mancato sviluppo malformazioni disfunzioni renali o epatiche

6 Presentazione clinica Organomegalia Anomalie ematologiche Coinvolgimento degli arti Regressione o ritardo nello sviluppo Aggressività Sintomi psichiatrici Stroke vascolari

7 TRATTAMENTO DI EMERGENZA Riconoscimento dei sintomi di emergenza Riduzione/eliminazione della quota proteica Somministrazione di polimeri del glucosio ogni due ore Reintroduzione graduale della quota proteica

8 TERAPIA MALATTIE METABOLICHE DIETETICA: riduzione del tossico a livelli compatibili con un normale sviluppo psico motorio e staturo ponderale FARMACOLOGICA: inattivazione, trasformazione, induzione e/o inibizione attività enzimatica (dicloroacetato, NTBC, vitamine, DHPR, arginina cloridrato, ubidecarenone, simvastatine) integrazione carenziale (carnitina, bicarbonati) detossicante (penicillamina, resine a scambio ionico, betaina, dimercaptopropionilglicina, benzoato di sodio) SOSTITUTIVA ENZIMATICA (Gaucher, MPS in sperimentazione) GENICA

9 CONCETTI GENERALI DI TERAPIA I gruppo: malattie metaboliche ereditarie curate fondamentalmente con approccio dietoterapeutico e/o farmacologico (cofattori ecc.), a rischio di scompenso metabolico acuto, talvolta mortale: organicoacidemie, alcune malattie del metabolismo dei carboidrati, difetti della ß ossidazione, difetti del ciclo dell urea ecc.

10 CONCETTI GENERALI DI TERAPIA II gruppo: malattie metaboliche ereditarie curate fondamentalmente con approccio dietoterapeutico e/o farmacologico (cofattori ecc.), senza rischio di scompenso acuto, ma con danni di tipo cronico in caso di trattamento non adeguato: l' esempio classico per questo gruppo è rappresentato dalla fenilchetonuria, ma anche da altre aminoacidopatie, da alcune dislipidemie ecc.

11 CONCETTI GENERALI DI TERAPIA III gruppo: malattie metaboliche ereditarie, responsabili di disabilità cronica, al momento trattabili solo con approccio sintomatico e riabilitativo: disordini perossisomiali e mitocondriali, lisosomiali.

12 CONCETTI GENERALI DI TERAPIA IV gruppo: malattie metaboliche ereditarie per le quali sono in corso di studio terapie efficaci, quali terapia enzimatica sostitutiva, trapianti d organo, terapia genica: malattia di Gaucher, tirosinemia tipo I, alcuni difetti del ciclo dell urea, ipercolesterolemia omozigote.

13 Scenari di emergenza Iperammoniemia (>180 μmol/l / >100 μmol/l) Acidosi metabolica (base deficit>8mmol/l) Ipoglicemia (< 2.6 mmol/l; 45mg/dl) Insufficienza epatica acuta Encefalopatia con o senza convulsioni Stroke

14 IPERAMMONIEMIA (THAN) Caso clinico 1 Neonato: 2,4 kg 3500 EG: 36 settimane Apgar: VIII IX In IV giornata: ipotermia 1500 letargia iperammoniemia acidosi metabolica Dialisi (CVVHD): 24 h Acidi organici urinari: presenza di picco ascrivibile ad acido arginin succinico

15 Caso clinico 2 GLUTAMMINA CITRULLINA Iperammoniemia: 2300 umol/l Glutammina nella norma ( mmol/l) Dieta ipoproteica e trattamento farmacologico Sviluppo psicomotorio nella norma Neuroimmagini nella norma Esami biochimici e molecolari negativi per deficit del ciclo dell urea Iperammoniemia Transitoria Neonatale Dieta successivamente libera senza trattamento farmacologico fino ad oggi (6 anni)

16 Caso clinico 3 Nato da parto eutocico in terza giornata coma iperammoniemico con decesso dopo 4 giorni di terapia Diagnosi di Deficit di OTC Nonna materna 50 aa, condotta presso l Ospedale di Castellaneta (TA) per stato di coma di n.d.d. 15 giorni prima trigeminite curata con terapia antibiotica e antinfiammatoria Il medico di guardia sulla base dell anamnesi familiare contatta telefonicamente il nostro CIR chiedendo se vi potessero essere correlazioni Vengono, quindi, eseguite indagini biochimiche che rilevano un coma iperammoniemico Viene instaurata terapia con benzoato di sodio, Bioarginina con risoluzione completa in 7 giorni del quadro clinico Allo stato attuale la paziente gode di buona salute

17 Caso clinico 4 Paziente nato da parto eutocico alla 40ma settimana, con peso neonatale di 3,000 kg Sorella morta all età di 8 mesi dopo episodio di acidosi metabolica convulsioni In seconda giornata di vita riscontro di iperammoniemia e acidosi metabolica Stop alimentazione orale, inizio di terapia: correzione acidosi, scavengers dell ammonio Presenza di iperglicinemia, aumento di propionilcarnitina e acido 3 OHpropionico Diagnosi di aciduria propionica Normalizzazione progressiva del quadro clinico e biochimico

18 Caso clinico 5 Paziente nato da T.C. alla 37ma settimana con peso neonatale di 2,850 kg, Apgar In 4a giornata: ipotonia e rifiuto dell alimentazione Ipoglicemia: 32 mg/dl iperammoniemia: 150 mmol/l lieve aumento dell acido lattico: 2,6 EAB: nella norma Infusione con glucosata tale da mantenere i valori di glicemia 150 mg/dl Dosaggio acilcarnitine su spot: aumento della acilcarnitina (C8 octanoilcarnitina) Deficit di Medium Chain Acyl CoA dehydrogenase (MCAD) Terapia carnitina: 100mg/kg/die

19 Caso clinico 6 Nata a termine, normale evoluzione del periodo neonatale In 29ma giornata perviene alla nostra attenzione per positività allo screening neonatale per fenilchetonuria Negativo l E.O Prelievi per conferma diagnostica (aminoacidogramma): metionina 1263 mmol/l (v.n. 9 37); tirosina: 914 mmol/l (v.n ); fenilalanina: 109 mmol/l (v.n ) Emorragia gastro esofagea e polmonare; PT e PTT non dosabili Si instaura terapia con NTBC (nitisinone) e dietoterapia Rianimazione, exitus nonostante la terapia sostitutiva anticoagulante Tirosinemia tipo I

20 Caso clinico 7 Nata a termine da PS, ipoglicemia neonatale Storia clinica silente fino all età di 16 mesi Comparsa di convulsioni associate a iperpiressia Ipoglicemia Non risposta al Diazepam, scarsa risposta a Midazolam e Levetiracetam Remissione del quadro clinico e miglioramento dell EEG dopo somministrazione di vitamina B6 Epilessia vitamina B6 responsiva: in attesa di conferma diagnostica

21 E utile ricordare che Gli scenari clinici evocativi di IEM molto spesso coesistono L alterazione di una via metabolica per difetto genetico determina alterazioni secondarie di altre vie Sulla base degli esami di routine è spesso difficile risalire alla causa dell alterazione Necessari: Aminoacidemia Acilcarnitine su spot Acidi organici urinari Metaboliti liquorali

22 Tips and tricks Buona anamnesi familiare (decessi sine causam in epoca neonatale, consanguineità dei genitori) ostetrica (aborti ripetuti) individuale neonato a termine AGA indice di Apgar nella norma Intervallo libero (ore o giorni dalla nascita)

23 Tips and tricks Episodi acuti in concomitanza ad eventi scatenanti svezzamento Infezioni febbre digiuno prolungato interventi chirurgici farmaci Esami spesso normali nei periodi intercritici

24 PROGRAMMA DI MEDICINA PREVENTIVA SCREENING NEONATALE METABOLICO ALLARGATO

25 LEGGE NAZIONALE PER LO SCREENING NEONATALE Legge 104 del Programmi di screening FENILCHETONURIA IPOTIROIDISMO CONGENITO FIBROSI CISTICA

26

27 L evoluzione dello screening PKU IC OGGI

28 Acidurie organiche Ac. I sovalerica Acilcarnitine Difetti di betaossidazione Deficit di acil-coa deidrogenasi a media catena Aminoacidi Aminoacidopatie Fenilchetonuria (PKU) Ac. glutarica tipo I Ac. 3-idrossi 3-metil glutar ica Deficit multiplo di carbossilasi Deficit di acil-coa deidrogenasi a lunghissima catena Deficit di acil-coa deidrogenasi a lunga catena Deficit di proteina trifunzionale Malattia delle urine a sciroppo d acero Omocistinuria Citrullinemia Deficit multiplo di carbossilasi Deficit di 3-metilcrotonil- CoA carbossilasi Deficit di captazione di carnitina Deficit di acil-coa deidrogenasi a corta catena Arginin-succinico aciduria Tirosinemia tipo I Ac. Metilmalonica (Cbl A,B) Ac. glutarica tipo II Iperfenilalaninemia non PKU Ac. Propionica Deficit di β chetotiolasi Ac. Metilmalonica (Cbl C,D) Ac. Malonica Deficit di isobutiril-coa deidrogenasi Ac. 2-metil 3- idrossibutirrica Deficit di 2-metilbutiril-CoA deidrogenasi Ac. 3-metil glutaconica Deficit di 3-idrossi acil-coa a media/corta catena Deficit chetoacil-coa tiolasi a media catena Deficit di carnitina palmitoiltransferasi II Deficit di carnitina/ acilcarnitina translocasi Deficit di carnitina palmitoiltransferasi IA Deficit di dienoil-coa riduttasi Tirosinemia tipo II Iperfenilalaninemia da deficit dei cofattori di biosintesi Argininemia Tirosinemia III Iperfenilalaninemia da deficit dei cofattori di rigenerazione delle biopterine Ipermetioninemia Citrullinemia tipo II

29 Situazione in Italia Dopo la 104/92 stata data possibilità alle singole Regioni di adottare un pannello integrativo più ampio: galattosemia, leucinosi, iperplasia surrenalica congenita, deficit di biotinidasi Nel 2004 la Toscana ha avviato per prima un programma regionale di screening allargato per le malattie metaboliche ereditarie

30 Disomogeneità nel territorio italiano Altre Regioni si sono aggiunte nel corso degli anni: Campania (non copertura completa del territorio) Emilia Romagna Umbria Sardegna Lazio (non copertura completa del territorio) Liguria Sicilia Veneto

31 Il 17 dicembre 2015 La XII commissione di Igiene e Sanità in sede deliberante ha approvato il testo finale del DDL 998/13 che ora andrà alla camera dei Deputati Quando la legge andrà in vigore, lo SNA sarà obbligatorio per tutte le regioni con la copertura finanziaria necessaria questo esame viene inserito nei LEA (Livelli Essenziali di Assistenza) e reso obbligatorio su tutto il territorio nazionale, senza più nessuna distinzione tra Regioni

32

33 Cosa cambia Possibilità di individuazione entro pochi giorni dalla nascita di una elevato numero di IMD ad esordio neonatale /pediatrico Intervento terapeutico precoce e mirato Rapido riferimento al centro di diagnosi di cura degli IEM

34 Cosa non cambia Stabilizzare il paziente: Prevenire il catabolismo: Sospendere alimentazione Fornire adeguato apporto calorico Fornire supporto cardio circolatorio e ventilatorio Correzione delle alterazioni idro elettrolitiche Prevenire e trattare infezioni Possibilità di falsi negativi per late onset e condizione di portatore per insufficiente alterazione del catabolita Patologia non oggetto di screening

35 Risultato dello screening esteso per malattie metaboliche ereditarie in alcune regioni italiane (dati SIMMESN, 2013)

36 Un azione semplice ad alta complessità La diagnosi precoce degli IMD determinerà un cambiamento significativo gestione di questi disturbi Presuppone l intervento di differenti attori (centro nascita, centro di riferimento, laboratorio ) Apre nuovi scenari per tutti gli operatori sanitari e per il paziente e la sua famiglia

37 Ringraziamenti Al reparto di Malattie Metaboliche e Genetiche dell Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII A tutti voi