Screening neonatale esteso per malattie metaboliche: casi clinici

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2 Screening neonatale esteso per malattie metaboliche: casi clinici Dott.ssa M. Calabria Ambulatorio Malattie Metaboliche Pediatriche Ospedale San Gerardo di Monza- Fondazione MBBM

3 Caso clinico 1. Data di nascita 28/03/15 ANAMNESI FAMILIARE E FISIOLOGICA - genitori non consanguinei, di origine italiana, in buona salute; - nata a termine da parto eutocico, gravidanza normodecorsa; Apgar 9/10; PN 2,630 kg; SCREENING NEONATALE ESTESO - C3 9,38 µmol (cut-off 4,5 µmol ) - Acido metilmalonico (MMA) 102µmol (vn <1µmol )

4 Caso 1, 28/03/15 C3 (propionilcarnitina) diagnostico per: - propionico aciduria - metilmalonico aciduria +/- omocistinuria - difetti del metabolismo della cianocobalamina (vit. B12) marker scompenso metabolico acuto tipo intossicazione esordio acuto con scompenso metabolico o sub-acuto (vomito, scarsa crescita, ritardo psicomotorio, anemia megaloblastica)

5 Caso 1, 28/03/15 Per il nostro paziente - 6 gg di vita: richiamo e valutazione presso il Punto Nascita, e successivo tranferimento presso il Centro di riferimento per Malattie Metaboliche, con ricovero in Terapia Intensiva Neonatale (TIN); - all ingresso buon compenso respiratorio, ma suzione difficoltosa, calo ponderale e sopore; - esami ematici di 1 livello (compreso emogasanalisi venosa, ammonio, elettroliti plasmatici) nella norma;

6 Gestione del paziente con incremento di C3 allo screening neonatale sospensione dell alimentazione lattea (quindi dell apporto proteico); avvio di infusione con carnitina 100 mg/kg/die in continuo + soluzione gluco-salina + eventuale nutrizione parenterale gluco-lipidica per raggiungere un apporto calorico di Kcal/Kg/die; se iperammoniemia, avvio del trattamento di emergenza con scavengers dell ammonio; vitamina B12 (Neocytamen) 1 mg/die e.v./i.m. per i primi 5 gg, indi per os, Biotina 5 mg x 2 volte/die per os, Betaina anidra (Cystadane) 250 mg/kg/die in 3 somministrazioni per os se elevati livelli di omocisteina; Caso 1, 28/03/15 Per il nostro paziente.. All ingresso ingresso in TIN : - sospeso allattamento materno e iniziata nutrizione parenterale aproteica; - intrapresa terapia con vitamina B12, carnitina, biotina, betaina e folati;

7 Caso 1, 28/03/15 Ad approfondimento, eseguiti all ingresso esami metabolici di 2 livello: Omocisteina pl = 157,2 umol/l (vn 0-15) Vitamina B12 = 789 pg/ml (vn ) Ac. Metilmanonico (MMA) plasmatico = 218 µmol/l (vn 0,04-4) Ac. Metilmalonico (MMA) urinario = 2065 mmol (vn <2µmol ) Presenza di omocisteina agli AA plasmatici Metilmalonico aciduria con Omocistinuria

8 Metilmalonico aciduria con omocistinuria Difetto congenito del metabolismo della vitamina B12 (cobalamina), cofattore essenziale nel metabolismo di diversi aminoacidi (valina, isoleucina, metionina). Tale difetto genetico comporta anomalie della sintesi dell'adenosilcobalamina e della metilcobalamina (forme attive della vitamina B12), in particolare a livello dei gruppi di complementazione (Cbl). 4 gruppi di complementazione per i difetti della cobalamina (cblc, cbld, cblf e cblj) 4 forme di metilmalonico aciduria con omocistinuria (tipo CblC, D, F e J). Ereditarietà autosomica recessiva, legata a mutazioni del gene MMACHC. Presentazione clinica: letargia, ritardo della crescita e dello sviluppo, deficit cognitivo, convulsioni e anemia megaloblastica.

9 Metilmalonico aciduria con omocistinuria tipo CblC La forma più frequente è il tipo CblC (le altre forme sono estremamente rare). Clinica: Forme ad esordio precoce (1 mese di vita, comunque entro primo anno di vita) con: - Letargia e difficoltà all alimentazione; - Progressivo deterioramento neurologico (ipotonia e/o ipertonia, movimenti anomali, convulsioni e coma) - Pancitopenia grave o anemia megaloblastica non rigenerativa - Coinvolgimento multisistemico (insufficienza renale, insufficienza epatica, cardiomiopatia, polmonite interstiziale, SEU, retinopatia). Forme late onset (rare): confusione, disorientamento, difetti di andatura, incontinenza.

10 Gestione del paziente con sospetta metilmalonico aciduria con omocistinuria Proseguire Betaina anidra (Cystadane) 250 mg/kg/die in 2 somministrazioni/die os; Caso 1, 28/03/15 proseguire Vitamina B12 (OHB12 5 mg: 1 fl/die im); acido folico 50 mcg/die per os; Per il nostro paziente.. Una volta definito il sospetto diagnostico di MMA con omocistinuria, proseguita terapia con betaina, carnitina, vitamina B12, acido folico; passaggio a NE dapprima con SNG (latte materno e di formula), poi al seno. Progressivo ma molto graduale miglioramento delle condizioni cliniche. Dimesso a 1 mese di vita in buone condizioni generali.

11 Per il nostro paziente Caso 1, 28/03/15 Dopo la dimissione benessere. Accrescimento staturo-ponderale regolare. Normale acquisizione delle tappe di sviluppo psicomotorio nella norma. Alimentazione al seno; iniziato divezzamento ai 5 mesi di vita. Genetica: acidemia metilmalonica con omocistinuria tipo CblC Mutazione gene MMACHC nell esone 2 c dupa (p.arg91lysfsx14) in omozigosi. Genitori portatori in eterozigosi della medesima mutazione.

12 In epoca pre-screening... Caso confronto Data di nascita 29/09/13 Nato a 36+3 sett EG; gravidanza normodecorsa. SGA: PN: gr, L: 45 cm (10 centile), CC 31 cm (< 10 centile). Apgar 9/10. Nelle prime ore di vita lieve distress respiratorio, per cui ricovero in TIN (non necessaria ventilazione). Per suzione ipovalida ed ipotonia, iniziata NE con SNG. Nei giorni successivi lento graduale miglioramento della suzione. Eco encefalo, Ecocardiogramma e visita oculistica nella norma. Dimesso in 15 gg di vita. A 4 mesi di vita riscontro da parte del Curante di ritardo psicomotorio. Visita NPI: immaturità nell organizzazione motorio-posturale, indicazione a monitoraggio clinico con controllo a distanza.

13 In epoca pre-screening... Caso confronto 29/09/13 Rivalutazione NPI a 6 mesi di vita: confermato quadro di ritardo psico-motorio e posturale, e difficoltà nella fissazione nell aggancio visivo. Deflessione della curva di accrescimento staturo-ponderale. Valutazione oculistica: ritardo nella maturazione visiva PEV: nella norma ERG: appena riconoscibili bilateralmente. Prima visita ambulatorio malattie metaboliche e inizio terapia a 6 mesi di vita Approfondimenti metabolici: - aminoacidi plasmatici (omocistina 8 e metionina 10 umol/l) ed acidi organici urinari (metilmalonico 2570 mm/mcreat) profilo compatibile con acidemia metilmalonica con omocistinuria. RITARDO DIAGNOSTICO!

14 In epoca pre-screening... Caso confronto 29/09/13 A 2 anni di vita: Condizioni generali buone. Scarso accrescimento Peso Kg 9,600 (<3 pc), L: 84 cm, (10-25 pc), CC 45 cm (<3 pc, stabile). Pur con quadro in miglioramento, persistenza di ritardo psico-motorio. In particolare: - ipotonia assiale e ipertono degli arti; - exotropia alternante, con movimenti afinalistici di fissazione per pochi secondi; - non ancora acquisita stazione eretta; - sorride, ride, vocalizza; non pronuncia ancora parole; DIAGNOSI PRECOCE FONDAMENTALE!

15 Caso clinico 2. Data di nascita 19/05/15 ANAMNESI FAMILIARE E FISIOLOGICA -Genitori non consanguinei, di origine italiana, in buona salute; sorella di 4 anni in buona salute. - Nato a termine da parto eutocico, gravidanza normodecorsa; Apgar 10/10; PN 3,050kg, SCREENING NEONATALE ESTESO - C5 9,7 µmol (cut-off 0,37 µmol ) - C0 ridotta

16 Caso 2, 19/05/15 C5 (isovalerilcarnitina) marker diagnostico per: - Acidemia isovalerica - Deficit 2 metilbutiril CoA deidrogenasi scompenso metabolico acuto tipo intossicazione Per il paziente 6 gg vita: richiamo e valutazione presso il Punto Nascita, e successivo tranferimento presso il Centro di riferimento per Malattie Metaboliche. Alla visita buone cg, fermopeso dalla dimissione, ammonio 110mmol/l. Ricovero in TIN

17 Gestione del paziente con incremento di C5 allo screening neonatale sospensione dell alimentazione lattea (quindi dell apporto proteico); avvio di infusione con carnitina 100 mg/kg/die in continuo + soluzione gluco-salina + eventuale nutrizione parenterale gluco-lipidica per raggiungere un apporto calorico di Kcal/Kg/die; avvio del trattamento di emergenza con scavengers dell ammonio se iperammoniemia ; supplementazione con glicina; Caso 2, 19/05/15 Per il nostro paziente.. All ingresso ingresso in TIN : - terapia con glicina e carnitina; - allattamento materno e apporto glucidico EV - esami di approfondimento metabolico;

18 1 gg di ricovero: - rialzo ammoniemia (350 mmol/l) Caso 2, 19/05/15 inizio dieta enterale aproteica + nutrizione parenterale glucolipidica; terapia con scavengers ammonio; prosecuzione glicina e carnitina; Normalizzazione valori di ammonio 2 gg di ricovero: - C5: 10,7 µmol (cut-off 0,37 µmol) - C0: 6,75 µmol (vn >7µmol) - acido isovalerico presente conferma Acidemia Isovalerica

19 Acidemia Isovalerica

20 Isovalerico acidemia Storia naturale Primi sintomi spesso tra la 2 gg e la 2 settimana di vita con Crisi metabolica acuta: inappetenza sopore vomito odore di «piedi sudati» La forma meno grave si presenta piùtardi nell infanzia,con scarso accrescimento difficoltà di apprendimento Benesser e alla nascita Se la crisi metabolica non viene riconosciuta e trattata: problematiche respiratorie convulsioni stroke ritardo mentale coma, morte Test di laboratorio: iperammoniemia, chetoacidosi, ipocalcemia moderata, iperlattacidemia, pancitopenia.

21 Gestione del paziente con sospetta acidemia isovalerica dieta a basso apporto di leucina; supplementazione con L-carnitina 100 mg/kg/die per os e glicina 250 mg/kg/die per os; Caso 2, 19/05/15 Per il nostro paziente.. Durante il ricovero progressiva reintroduzione delle proteine nella dieta (con reintroduzione graduale allattamento al seno), e prosecuzione di carnitina e glicina passate per os. Dimesso a 2 settimane di vita con dieta libera a base di latte materno, e con terapia con carnitina 100 mg/kg/die per os e glicina 300 mg/kg/die per os.

22 Caso 2, 19/05/15 Nei mesi successivi: - buone condizioni cliniche, regolare crescita ponderale e sviluppo psico-motorio; - a 2 mesi e ½ modesto ammoniemia (183 mcg/dl), con EGA venoso in equilibrio glicina a circa 500 mg/kg/die e iniziata piccola aggiunta di latte a basso contenuto proteico ad ogni pasto (allattamento materno); - da poco iniziato svezzamento con dieta a basso apporto di leucina; - persiste tuttora iperammoniemia di modesta entità ( mcg/dl), in benessere e con equilibrio acido-base e lattato nella norma;

23 In epoca pre-screening... Caso confronto Data di nascita 20/05/14 Nato a termine, gravidanza normodecorsa. Apgar 9/10. PN 4 kg. Periodo perinatale fisiologico. 12 gg di vita: accesso in PS per difficoltà all alimentazione. Alla visita neonato ipotonico e iporeattivo, polsi flebili, refill allungato iniziato trattamento come per shock settico con espansione volemica e antibioticoterapia arresto respiratorio per cui intubato d urgenza e trasferito in TIN. Agli esami iperammoniemia e grave acidosi metabolica sospetto di malattia metabolica eseguito dosaggio acidi organici urinari e acilcarnitine plasmatiche.

24 In epoca pre-screening... Caso confronto 20/05/14 In TIN iniziato: - supporto cardiocircolatorio con adrenalina e successivamente con noradrenalina; - supporto parenterale con soluzione gluco-lipidica; - depurazione mediante emofiltrazione continua, e scavengers ammonio, con riduzione dei valori di ammoniemia; - carnitina e arginina per via endovenosa; Ai controlli EEG grave e diffuso impoverimento dell attività elettrica. Difficoltà a mantenere l omostasi elettrolitica (ipocaliemia, ipocalcemia). Stato di shock settico (PCT 80) nonostante potenziamento della terapia antibiotica e antifungina. Rapido sviluppo di MOF ed exitus a 48 ore dall arrivo in PS.

25 In epoca pre-screening... Caso confronto 20/05/14 Esito esami metabolici (giunto post-mortem): - Acilcarnitine plasmatiche: elevata concentrazione di isovalerilcarnitina (C5). - Acidi organici urinari: presenza di isovalerilglicina associata ad incremento dell acido 3-OH-isovalerico. Quadro biochimico compatibile con Acidemia isovalerica. Se ci fosse stato lo screeening neonatale esteso

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