LUIGI MEMO U.O.C. di Pediatria e Neonatologia Ospedale San Martino Azienda ULSS n 1 BELLUNO

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1 Nuove possibilità di diagnosi precoce delle MME Lo screening neonatale allargato LUIGI MEMO U.O.C. di Pediatria e Neonatologia Ospedale San Martino Azienda ULSS n 1 BELLUNO Treviso, 18/01/2014

2 Malattie metaboliche ereditarie Malattie genetiche causate dall'alterato funzionamento di una specifica via metabolica. Questi processi metabolici di trasformazione sono indispensabili per la produzione di sostanze essenziali e/o per la eliminazione dei composti tossici nei vari organi nonchè per la produzione dell'energia all'interno delle cellule.

3 Malattie metaboliche ereditarie Una Malattia Metabolica può essere causata o dal mancato funzionamento di un enzima, per modifica strutturale o funzionale della proteina o del cofattore, o da alterazioni nei meccanismi di trasporto cellulare. GENE Title PROTEINA

4 Malattie metaboliche ereditarie Conseguenze del blocco della via metabolica possono essere: accumulo di composti (precursori) a monte del difetto biochimico con effetto tossico assenza o scarsità dei prodotti finali della via metabolica (metaboliti), che può condurre ad un difetto di substrati essenziali o all'alterazione nella di produzione di energia; attivazione da parte dell'organismo di vie metaboliche collaterali con possibile produzione di metaboliti secondari, normalmente non presenti nel corpo umano e anch'essi potenzialmente tossici.

5 Malattie Metaboliche Ereditarie Macrocategorie Da DEFICIT ENERGETICO: mitocondriale, Glicogenosi, beta ossidazione, fruttosemia Da INTOSSICAZIONE: fasi di benessere, ma rischio di scompenso acuto (se stress metabolico per digiuno prolungato, malattia, parto, interventi chirurgici) Da ACCUMULO: multisistemiche, progressive, con sintomi permanenti

6 CIRCA 600 DIFETTI NOTI 5-10 NUOVE MALATTIE/ANNO 1:200 NEONATI Edizioni di: The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease

7 DIAGNOSI PRECOCE CLINICA SCREENING NEONATALE

8 Quando sospettare una malattia metabolica? RITARDO DI CRESCITA STATURO-PONDERALE Vomiti ripetuti Epatopatia con aumento delle transaminasi Cardiomiopatie ipertrofiche RITARDO DI SVILUPPO PSICOMOTORIO Micro/macrocefalie inspiegabili Danno neurologico Convulsioni: recidivanti / resistenti al trattamento Sintomi neurologici: Movimenti anomali (distonia, tremori) Disturbi della marcia / atassia intermittente Ipotonia muscolare, crampi Disordini fluttuanti dello stato di coscienza Dismorfismi cranio-facciali 8

9 CHETOSI ketonuria should always be considered abnormal in neonates, it is a physiological result of catabolism in late infancy, childhood, and even adolescence. however as a general rule, hyperketosis at a level that produces METABOLIC ACIDOSIS is not physiological Saudubray, Inborn Metabolic Diseases,2006

10 Quando non sospettare una malattia metabolica ereditaria Sintomo isolato Decorso clinico statico RITARDO MENTALE LIEVE RITARDO DEL LINGUAGGIO ISOLATO E PRECOCE SCARSA CRSCITA ( altezza e c.c. normale) CONVULSIONI OCCASIONALI (con febbre) SINDROMI EPILETTICHE Nyhan WL,Inherited Metabolic Diseases,2010, rivisto

11 Importanza della diagnosi Possibilità di diagnosi certa : Biochimica:doso il metabolita che si accumula perchénon degradato o immediatamente a monte del deficit Enzimatica:analizzo l attivitàdell ezima deficitario Molecolare: analizzo il DNA Terapia specifica in circa 70% Counselling familiare

12 Screening neonatale: Intervento di medicina preventivafinalizzato all identificazione ed al precoce trattamento di patologie congenite, che hanno potenziali gravi esiti per lo stato di salute del soggetto affetto, nel caso non sia instaurato un tempestivo trattamento postnatale.

13 Malattie Metaboliche Ereditarie Lo screening neonatale L efficacia di un test di screening neonatale si basa sulla capacità di diagnosticare una patologia prima dell apparire dei sintomi, in modo da intervenire tempestivamente riducendo morbilità e mortalità connesse alla malattia in questione Diverse patologie metaboliche ben si adattano a questo tipo di approccio, in quanto una terapia instaurata in fase preclinica è in grado di modificare radicalmente la prognosi

14 I principi basilari dello Screening neonatale La malattia deve 1. Avere un incidenza relativamente alta 2. Produrre un danno irreversibile prima che sia riconosciuta per sintomi e segni 3. Avere una storia naturale ben conosciuta 4. Avere un trattamento disponibile, non particolarmente costoso ed efficace se iniziato precocemente. 5. Avere un test di screening relativamente poco costoso con un altissima sensibilità (cioè pochi falsi negativi) ed un alta specificità (pochi falsi positivi che richiedano un re-test)

15 La storia dello screening neonatale inizia nel 1961 con il test di Guthrie GUTHRIE R, SUSI A. A SIMPLE PHENYLALANINE METHOD FOR DETECTING PHENYLKETONURIA IN LARGE POPULATIONS OF NEWBORN INFANTS. Pediatrics. 1963;32: Dr. Robert Guthrie ( )

16 lo screening neonatale è teoricamente un grande fattore d eguaglianza sociale Universale ed uniforme

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19 Condizioni screenate/paesi Europei n. conditions n. countries > 20 6 Dati recenti OMS

20 Lo screening neonatale in Italia Norme legislative nazionali: Legge n 104, 5/2/1992 Legge n 548, 23/12/1993 DPCM 9 /7/1999 Obbligo di legge per fenilchetonuria, ipotiroidismo congenito e fibrosi cistica Attivazione facoltativa (competenza regionale) per altre endocrinopatie e malattie metaboliche ereditarie

21 Situazione in Italia -Screening allargato disponibile per 54 malattie o condizioni abnormi in Toscana, Umbria Lazio, Liguria, Alto Adige (inviato a Vienna) -screening allargato più limitato per numero di patologie: Emilia Romagna, Veneto e Friuli -studi pilota: Marche, Sicilia, Sardegna

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23 Screening neonatale in Veneto fino al 31/12/2013 Ipotiroidismo congenito Fibrosi cistica Fenilchetonuria Galattosemia Iperplasia congenita del surrene Deficit di glucosio 6 deidrogenasi

24 Screening neonatale in Veneto dal 1/1/2014 Screening metabolico allargato Malattie da INTOSSICAZIONE Acidosi organiche, Aminoacidopatie Malattie da DEFICIT ENERGETICO: Difetti della beta ossidazione DGR 1308 Dgr n del 23 luglio 2013 PROGETTO DI ESECUZIONE DELLO SCREENING NEONATALE ALLARGATO MODELLO ORGANIZZATIVO

25 Screening neonatale allargato SPETTROMETRO DI MASSA TANDEM 11 AMINOACIDI 31 ACILCARNITINE 1 TEST (poche gocce) MOLTE MALATTIE

26 Screening neonatale allargato Quali patologie? Aminoacidemie Fenilchetonuria Leucinosi Tirosinemia tipo I e II Acidurie organiche Propionico aciduria Metilmalonico aciduria Acidemia Glutarica tipo I Deficit 3OH-3-metilglutaril-CoA liasi Deficit 3-Metilcrotonil-CoA carbossilasi Acidemia Isovalerica Deficit di cobalamina Difetti della B-ossidazione Deficit dell acil-coa deidrogenasi a catena media MCAD Deficit del trasportatore di carnitina Deficit di carnitina-palmitoil transferasi I Deficit di carnitina-palmitoil transferasi II Deficit dell idrossiacil-coa deidrogenasi a catena lunga Deficit dell acil-coa deidrogenasi a catena molto lunga Acidemia glutarica tipo II FREQUENZA TOTALE 1:2000-1:4000

27 Screening neonatale in Veneto Percorso operativo Province: Padova, Belluno, Treviso, Venezia Screening neonatale di base Screening metabolico allargato (inclusa Fenilchetonuria) Verona Padova

28 Screening neonatale allargato Percorso operativo Punti nascita: Prelievo e richiesta online Screening Neonatale allargato Positivo Negativo Conferma diagnostica Positivo Referto Follow up

29 Screening neonatale allargato Procedure operative: prelievo FRONTE RETRO h di vita Per tutti i neonati a termine non sottoposti a terapia

30 Screening neonatale allargato Flusso dell informazione Punto nascita Laboratorio di screening Punto nascita Richiesta esame screening Referto di screening

31 Screening neonatale allargato Procedure operative: protocolli speciali Prematuri <34 s.g. o <2000g Neonati sottoposti a trasfusioni prima delle 36 h di vita Neonati alimentati per via parenterale Condizioni che possono interferire con l interpretazione dei risultati falsi positivi e falsi negativi

32 Screening neonatale allargato conferma diagnostica in caso di screening positivo Screening positivi sono sottoposti ad indagini di secondo livello Aminoacidi plasmatici Acidi organici su urine Acilcarnitine su spot

33 Screening neonatale allargato Cosa accadrà? Non più mancate diagnosi

34 Screening neonatale allargato Cosa accadrà? Non più diagnosi tardive

35 Screening neonatale allargato Cosa accadrà? Per alcune malattie del pannello la prognosi cambierà solo parzialmente

36 Screening neonatale allargato Cosa accadrà? Per alcune malattie del pannello la la storia naturale non cambierà perché esordio molto precoce

37 Screening neonatale allargato Cosa accadrà? più diagnosi di casi gravi neonatali (Wilcken et al.2003, Marsden 2009, dati italiani sulla leucinosi) diagnosi precoce di fenotipi attenuati Potrebbero essere così attenuati da restare asintomatici per tutta la vita! E noi sulla base di un esame li costringiamo ad una dieta rigida, assunzione di farmaci a vita.. I nostri protocolli finora sono stati fatti per pazienti sintomatici!!

38 Condizioni molto frequenti in soggetti asintomatici Short chain acylcoa deidrogenasi (Wilcken 2010) 2 metil butirril CoA deidrogenasi (Fingerhut et al 2009) Isobutirril CoA deidrogenasi def (Wilcken 2010) Challenge : Spiegare ai genitori che è identificato con lo screening ma non è una malattia verosimilmente O per lo meno, questo è quello che pensiamo ora..

39 Risultati falsi positivi Aumentano ansia e stress parentale che si mantengono anche dopo la dimostrazione di falsa positività (Hewlett and Waisbren 2006) Stress ridotto e miglioramento tolleranza se i genitori sono ben informati sul significato dello screening (Prosser et al, 2008, Lipstein et al 2009)

40 Lo screening neonatale allargato Il futuro Questo è solo l inizio. Lo screening è destinato ad essere sempre più allargato, parallelamente alle nuove terapie disponibili Malattie da accumulo lisosomiale Sindromi genetiche

41 Lo screening metabolico allargato: Conclusioni Una goccia>> tante malattie Permette di trattare in fase pre-sintomatica di limitare la disabilità di cambiare la storia naturale della malattia Impatto positivo immediato su popolazione, associazioni di famiglie, media.

42 Lo screening neonatale allargato Molti benefici Problemi nuovi Conclusioni Identificazione forme attenuate Necessità di preparare protocolli di trattamento Identificazione non malattie Identificazione condizioni di significato incerto Necessità di far gestire la comunicazione da esperti manuali informativi Maggior numero di casi identificati = maggior lavoro Necessità di creare network tra centro specialistico/punto nascita e pediatra di famiglia.