PREPARAZIONI OFTALMICHE

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1 PREPARAZIONI OFTALMICHE Definizione (F.U.XII) Le preparazioni oftalmiche sono preparazioni liquide, semisolide o solide da applicare sul bulbo oculare e/o sulla congiuntiva o da introdurre nel sacco congiuntivale. Si possono distinguere varie categorie di preparazioni oftalmiche: - colliri, - bagni oculari, - polveri per colliri e per bagni oculari, - preparazioni oftalmiche semisolide, - inserti oftalmici.

2 Anatomia dell occhio

3 Il bulbo oculare Camera posteriore Il bulbo oculare è un organo sferoidale situato nella cavità orbitaria contenente tre camere La camera anteriore è uno spazio delimitato verso l'esterno dalla cornea e posteriormente dal cristallino e dalle estroflessioni del corpo ciliare La camera posteriore, compresa tra l'iride e le formazioni che vincolano il cristallino al corpo ciliare, è più piccola e funge da bacino di raccolta iniziale dell umore acqueo prodotto dai processi ciliari La camera del vitreo, più ampia di tutte, contiene una sostanza gelatinosa, nota come corpo vitreo

4 Aspetti biofarmaceutici relativi alla somministrazione di farmaci a livello oculare La somministrazione orale o parenterale permette solo ad alcuni farmaci di raggiungere i tessuti oculari (barriera ematooftalmica o BEO) Fattori che regolano la penetrazione intraoculare di farmaci somministrati a livello sistemico: peso molecolare (piccoli ioni possono penetrare la BEO); coefficiente di ripartizione (farmaci liposolubili penetrano per diffusione passiva); struttura chimica della molecola (meccanismi di trasporto attivo - es. Ac. Ascorbico).

5 Somministrazione parenterale di farmaci diretti all occhio Penicillina (coeff. di rip. = 0,0004) Penetrazione oculare trascurabile Cloramfenicolo (coeff. di rip. = 4,25) Concentrazione nell occhio uguale alla metà di quella plasmatica Acidi e basi deboli (es. alcaloidi, adrenalina o molti antibiotici) idrosolubili in forma dissociata e liposolubili in forma indissociata? La loro capacità di attraversare la BEO dipende dal loro pk e dal ph dell ambiente

6 La maggior parte dei farmaci, ad eccezione di farmaci molto lipofili, somministrata per via parenterale od orale, raggiunge i tessuti oculari in concentrazioni inferiori ai livelli minimi attivi, anche in presenza di concentrazioni ematiche elevate. Applicazioni topiche di farmaci per il trattamento di malattie che interessano sia il segmento anteriore che le zone più profonde dell occhio.

7 Somministrazione per via oculare Farmaci somministrati nell area precorneale La farmacocinetica di tali farmaci dipende dai quei fattori che influiscono sulla permanenza e distribuzione del farmaco nell area precorneale

8 Volume lacrimale Il volume lacrimale è di circa 7 µl, mentre il volume che puo essere trattenuto nel sacco congiuntivale è circa di 25 µl. 1 goccia di collirio circa 50 µl 25 µl vengono espulsi dall occhio La quantità espulsa aumenta con il battito delle palpebre e diminuisce a palpebre chiuse

9 Lacrimazione La lacrimazione inizia subito come riflesso alla presenza, nella rima palpebrale, di un volume di liquido superiore al normale. La lacrimazione è inoltre maggiore quando il liquido provoca reazioni particolari. Il liquido lacrimale diluisce la soluzione di farmaco (in 1 minuto la conc. è già diluita della metà).

10 Assorbimento nella congiuntiva palpebrale e bulbare Puo provocare il passaggio del farmaco nella circolazione periferica, provocando comparsa di effetti collaterali. Assorbimento transcorneale La cornea è formata da tre strati: epitelio (lipidico), stroma (fortemente imbibito d acqua) ed endotelio (lipidico). Per attraversare l intera struttura un farmaco deve avere un certa solubilità sia nell olio che nell acqua. Tempo di permanenza della FF sulla cornea Per una soluzione acquosa l eliminazione completa avviene in genere in min. (pomate per aumentare il tempo di permanenza).

11 Requisiti delle preparazioni oftalmiche Requisiti biologici sterilità Requisiti chimico-fisici Viscosità isoidria isoosmia e isotonia abrasività

12 Sterilità La sterilità è giustificata dai pericoli che una preparazione inquinata puo presentare quando somministrata nel sacco congiuntivale o sulla cornea. I pericoli sono particolarmente gravi quando ci sono lesioni dell epitelio corneale; in tal caso possono verificarsi gravi infezioni con perdita anche della vista. I preparati destinati ad essere instillati su occhi lesi o che devono subire un intervento chirurgico devono essere dispensati in dose singola. Metodi di sterilizzazione utilizzati sterilizzazione in autoclave (sostanze termostabili) filtrazione sterilizzante su membrana (sostanze termolabili) seguita da fase di confezionamento asettica.

13 Preparazione dei colliri in farmacia: filtrazione mediante filtri a membrana con diametro dei pori di 0,22 µm; lavorazione sotto cappa a flusso laminare. Preparati multidose necessario l utilizzo di un conservante; contenuto limitato a 10 ml. Requisiti dei conservanti rapida e sicura efficacia verso organismi e virus; assenza di azione irritante; compatibilità con i farmaci; buona stabilità. L uso di conservanti è vietato per preparati destinati alla somministrazione sugli occhi lesi. L uso di un collirio é limitato a 15 giorni dopo la prima apertura

14 PRINCIPALI AGENTI CONSERVANTI IMPIEGATI NELLE FORMULAZIONI OFTALMICHE Conservante Concentrazione d uso (%) ph ottimale Alcol feniletilico 0, Clorexidina acetato 0, Clorexidina gluconato 0, Clorobutanolo 0,5 4-5 Cloruro di benzalconio 0,01-0, Fenilmercurio nitrato 0, Fenilmercurio acetato 0, Tiomersale 0,002-0, Paraben (metile/propile p- OH-benzoato) 0,1 5-7 Alcuni agenti conservanti, come benzalconio, clorexidina e clorobutanolo, possono esercitare alle comuni concentrazioni d impiego un azione modificatrice sull epitelio corneale, riducendone la funzione barriera (i.e., promozione d assorbimento)

15 Isotonia La tonicità del liquido lacrimale é uguale a quella del sangue (0,9% NaCl e T= 0,52). La instillazione di 1 o 2 gocce di una soluzione ipertonica risulta ben tollerata perchè interviene la diluizione da parte del liquido lacrimale. Gli occhi tollerano piccoli volumi di soluzioni di concentrazione compresa tra 0,6 e 2%. Farmaci ad alto peso molecolare possono essere aggiunti a soluzioni fisiologiche di NaCl (0,9%) in concentrazioni fino al 3%, senza dar vita a sensazioni dolorose. Per grandi volumi di liquido è necessario utilizzare concentrazioni più vicine possibili all isotonia. Isotonia nelle preparazioni utilizzate in chirurgia oftalmica.

16 ph ph del liquido lacrimale 7,4 (a tale ph i colliri risultano ben tollerati) Altri fattori relativi al farmaco che condizionano la scelta del ph: Solubilità molti F sono basi od acidi deboli e vengono somministrati in forma salificata le cui soluzioni danno un ph acido o alcalino (es. Atropina solfato, procaina cloridrato, ecc.) Assorbimento avviene generalmente attraverso la forma indissociata. Uso dei tamponi da evitare per impedire competizione con il potere tamponante del liquido lacrimale Stabilità Es. Esteri ed ammidi sono più stabili a ph leggermente acido. Anche la temperatura condiziona la stabilità per cui se per le suddette molecole si utilizza una soluzione di ph superiore a 5 si preferisce non sterilizzarla a caldo

17 Un ph basico è generalmente meglio tollerato rispetto ad un ph acido. I bagni oculari aventi un ph lontano da quello fisiologico possono arrecare notevole danno. I bagni oculari possono poi avere un ph diverso da 7,4 quando destinati al lavaggio dell occhio colpito da sostanze acide o basiche. Es. Soluzioni di HCO 3 - e di H 3 BO 3 per lavaggio di acqua colpita rispettivamente da soluzioni acide ed alcaline. Due tamponi molto utilizzati sono tampone borato tampone fosfato Possibile incompatibilità tra tamponi e principi attivi.

18 Viscosità Liquido lacrimale composto da 0,78% NaCl, 0,2 % NaHCO 3, 0,15-0,7% di proteine. Un liquido con viscosità simile a quella del liquido lacrimale risulta meglio tollerato. Soluzioni più viscose hanno permettono di ottenere tempi di permanenza più lunghi tra farmaco ed occhio. La viscosità del liquido lacrimale è di 25 centipoise; la viscosità della soluzione non deve essere superiore a centipoise per evitare l occlusione del canale lacrimale.

19 Agenti viscosizzanti (addensanti) Prodotti di origine naturale: acido ialuronico; prodotti semisintetici: metil-, idrossietil- idrossipropilidrossipropilmetilcellulosa; Concentrazione d uso 1-2% Lacrime artificiali prodotti semisintetici alcol polivinilico, polivinilpirrolidone. Lacrime artificiali: soluzioni prive di principi attivi e contenenti soluzioni viscosanti opportunamente isoosmoticizzate; utilizzate per ovviare a problemi di lubrificazione e secchezza dell occhio.

20 Si possono distinguere varie categorie di preparazioni oftalmiche: colliri, bagni oculari, preparazioni oftalmiche semisolide, inserti oftalmici.

21 Colliri I colliri sono soluzioni acquose od oleose oppure sospensioni sterili, di uno o più principi attivi, da instillare nell'occhio. Quando la stabilità della preparazione finale lo richiede, le sostanze medicamentose possono essere presentate in forma secca e sterile da disciogliere o sospendere in un liquido sterile appropriato, immediatamente prima dell'uso. I colliri possono contenere eccipienti, per esempio per regolare la tonicità o la viscosità della preparazione, per aggiustare o stabilizzare il ph, per aumentare la solubilità del principio attivo o per stabilizzare la preparazione. Queste sostanze non devono influire negativamente sull'azione farmacologica desiderata o, alla concentrazione usata, dar luogo a irritazione locale.

22 Le preparazioni acquose fornite in contenitori multidose contengono, in opportuna concentrazione, un adatto antimicrobico a meno che la preparazione stessa abbia sufficienti proprietà antimicrobiche. Gli antimicrobici scelti sono compatibili con altri componenti della preparazione e mantengono la loro efficacia per tutto il periodo di tempo durante il quale i colliri vengono usati. Se i colliri sono formulati senza antimicrobico, vengono forniti, quando è possibile, in contenitori a dose unica. I colliri destinati all'uso in interventi chirurgici non contengono antimicrobici e vengono forniti in contenitori a dose unica. I colliri costituiti da una soluzione, esaminati in adatte condizioni di visibilità, sono praticamente limpidi e privi di particelle. Le sospensioni possono mostrare un sedimento, facilmente disperso per agitazione per dare una sospensione sufficientemente stabile per consentire l'applicazione della corretta dose. Le preparazioni multidose sono fornite in contenitori che consentono di somministrare in successione gocce della preparazione. Se non diversamente giustificato e autorizzato, i contenitori contengono al massimo 10 ml della preparazione.

23 Preparazioni oftalmiche semisolide Definizione Le preparazioni oftalmiche semisolide sono unguenti, creme o geli sterili destinati all'applicazione sulla congiuntiva. Contengono uno o più principi attivi disciolti o dispersi in una base adatta; hanno un aspetto omogeneo. Le preparazioni oftalmiche semisolide soddisfano alle specifiche della monografia Preparazioni semisolide per uso topico. La base non è irritante per la congiuntiva. Confezionamento Le preparazioni oftalmiche semisolide sono confezionate in piccoli tubi flessibili, sterili, dotati di una cannula e con un contenuto della preparazione non superiore a 5 g. I tubi devono essere ben chiusi per evitare la contaminazione microbica. Le preparazioni oftalmiche semisolide possono essere confezionate anche in adatti contenitori a dose unica. Saggi: Dimensione delle particelle (vedi colliri)

24 Inserti oftalmici Definizione Gli inserti oftalmici sono preparazioni sterili, solide o semisolide, di forma e dimensione adatta, destinate ad essere inserite nel sacco congiuntivale per ottenere un effetto sull'occhio. Generalmente sono costituiti da un serbatoio di principio attivo inserito in una matrice o circondato da una membrana che controlla la velocità di cessione. Il principio attivo, che è più o meno solubile nei fluidi fisiologici, viene rilasciato in un determinato periodo di tempo. Gli inserti oftalmici sono confezionati singolarmente in contenitori sterili. Saggi Uniformità di contenuto. Gli inserti oftalmici soddisfano, se del caso, al saggio A per l'uniformità di contenuto.

25 Sistemi oculari per il rilascio controllato I farmaci utilizzati per via oculare sono in genere farmaci anti-glaucoma, lacrime artificiali o antitumorali. Inserti polimerici a base di idrossipropilcellulosa Rilascio prolungato di lacrime artificiali Ocurset -Pilo Sistema semplice costituito da un reservoir contenente il farmaco (Pilocarpina), circondato da due membrane che controllano la velocità di rilascio. Viene inserito nel sacco congiuntivale sotto la cornea; il sistema rimane nell occhio ed il farmaco diffonde attraverso la membrana. Controllo della velocità e della quantità di farmaco rilasciato nel tempo. Provvede al rilascio settimanale di pilocarpina con una cinetica di ordine zero (colliri tradizionali di pilocarpina 4 somm/die)

26 OCUSERT pilocarpina é un dispositivo di forma ellittica destinato al rilascio controllato di pilocarpina dopo inserzione nel cul-de-sac dell occhio. In commercio due diverse forme disponibili: Pilo-20e 40, che differiscono per la velocità di rilascio CORE: miscela di acido alginico e pilocarpina MEMBRANA CHE CONTROLLA LA DIFFUSIONE CORE MEMBRANE: son costituite da un copolimero di etilene/acetato di vinile (EVA)