Un esempio di ricerca biotecnologica: un nuovo vaccino contro il meningococco B. Mariagrazia Pizza Discovery Project Leader

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Lucia Lupo
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1 Un esempio di ricerca biotecnologica: un nuovo vaccino contro il meningococco B Mariagrazia Pizza Discovery Project Leader

2 Perchè i vaccini? I vaccini inducendo una risposta immunitaria sono in grado di proteggerci dalla mallattia

3 anticorpo antigene

4 Vaccini tradizionali Basati sul principio di Pasteur ( ): Isolare, Inattivare, Iniettare

5 Vaccini a subunità Nel 1924 Ramon dimostrò che la tossina difterica poteva essere inattivata per trattamento con la formaldeide. Vaccini contro difterite, tetano, pertosse

6 I progressi nella scoperta di vaccini Dal 2006 >> 1 vaccino/1 anno Dal 1991 al vaccini in 15 anni 1 vaccino/1 anno Dal 1925 al vaccini in 56 anni Dal1775 al vaccino/4 anni 3 vaccini in 150 anni 1 vaccino/ 50 anni

7 Progressi nella coniugazione chimica dei polisaccaridi capsulari capsula Membrana esterna polisaccaride

8 I polisaccaridi non sono immunogenici nei bambini <2 età Polisaccaridi inducono una risposta immunitaria limitata Risposta solo anticorpale Non sono potenti, non inducono una risposta duratura nè memoria immunitaria I bambini al di sotto dei due anni di età non rispondono ai vaccini polisaccaridici Vaccine

9 La coniugazione ad una proteina carrier aumenta l immunogenicità del polisaccaride coniugazione + Vaccini gliconiugati contro H. influenzae e meningococco C sono stati sviluppati negli anni 90 I gliconiugati inducono una risposta immunitaria anche nei bambini al di sotto dei due anni di età I gliconiugati inducono memoria immunitaria

10 Il vaccino coniugato contro Hib ha eliminato la malattia in tutti i paesi in cui è stato introdotto

11 Impatto della vaccinazione con MenC coniugato in Inghilterra Programma di vaccinazione introdotto nel * Casi di meningococco C Number of cases Vaccinazione* Year L incidenza della malattia è diminuita del 97% rispetto al Le morti dimuite da 78 nel 1998 a 1 nel *Programme included different vaccines from three manufacturers: Menjugate (Novartis), Meningitec TM (Wyeth) and NeisVac-C TM (Baxter Biosciences) 1. Campbell. Vaccine 2009;27S:B20 B29; 2.Public Health England Invasive meningococcal infections laboratory reports in England by capsular group, age group & calendar year, Available at: England_by_capsular_group age.pdf (accessed October 2015); 3. Ali A et al. Pathog Glob Health 2014;108(1):11 20

12 Biotecnologie e vaccini: la prima rivoluzione

13 Vaccino tradizionale anti epatite B

14 Nuovo vaccino ricombinante contro l epatite B

15 La tossina della pertosse ha un attività enzimatica comune ad altre tossine batteriche

16 Nuovo vaccino ricombinante contro la pertosse basato su una tossina geneticamente modificata Bordetella pertosse wild-type Bordetella pertosse PT9K/129G

17 Attenuazione della virulenza razionale per batteri e virus

18 Approcci in sperimentazione

19 Altre applicazioni biotecnolgie

20 Vaccini commestibili RSV E. coli Morbillo E.coli

21 La seconda rivoluzione: la genomica

22 Neisseria meningitidis e la malattia meningococcica Gram-negativo, diplococco, capsulato, aerobico Patogeno strettamente umano Alta frequenza di carriers: fino al 40% dei soggetti sani possono essere colonizzati Causa principale di setticemia e meningite Due picchi di incidenza principali: nei lattanti e negli adolescenti Nonostante tempestivo trattamento antibiotico Tasso di mortalità 10-25% 10-20% rimangono con sequelae permanenti 12 serotipi capsulari, ma >95% dei casi sono dovuti a soli 5 serotipi (ABCWY)

Incidenza e distribuzione N. meningitidis nelle diverse fasce di età dati SIMI 2012 3 2.5 C 1% altro 1% B 82% B 86% Incidenza meningococco 2012 2 Casi tipizzati <1 anno (n=11) Casi/100.

23 Incidenza e distribuzione N. meningitidis nelle diverse fasce di età dati SIMI C 1% altro 1% B 82% B 86% Incidenza meningococco Casi tipizzati <1 anno (n=11) Casi/ altro 17% C 37% B 44% 46% Casi tipizzati (n=24) < >64 Dati SIMI ultimo accesso 20 gennaio 2015

24 Vaccini glicoconiugati mono- e multicomponenti Men A,C,Y, W sono stati sviluppati con successo A antigen C antigen W antigen Y antigen

25 Lo stesso approccio non può essere utilizzato per il serogruppo B La struttura della capsula polisaccaridica è identica all acido polisialico presente nel tessuto neuronale umano Scarsamente immunogenico Alto rischio di autoimmunità MenB 8)- α -D-Neu5Ac-(-2

26 La malattia meningococcica invasiva può avere un decorso molto rapido portando ad un peggioramento veloce Può progredire velocemenete da sintomi iniziali non specifici a morte in 24 ore 23 hours: Confusione/delirio 24 hours: Incoscienza e morte Nonspecific symptoms: Early symptoms can suggest other, less serious conditions First symptoms, 0 hours*: Mal di testa, mal di gola 19 hours : Eruzione cutanea 24 4 hours: Sete 18 hours: Colorito anormale 17 hours: Fotofobia 16 hours: Diarrea, irrigidimento nucale, mani e piedi freddi *Times are measured as medians. Median time of first consultation with family doctor for this age group. 15 hours: Difficoltà di respiro 14 hours: Sonnolenza 12 hours: Dolore alle gambe, irritabilità 9 hours: Dimuizione dell appetito 10 hours: Nausea, Vomito 6 hours: Dolore generalizzato, febbre Questo schema è un esempio dei fattori clinici in un pziente adolescente di anni; I sintomi clinici possono variare a secondo dell età. Reference: Thompson MJ, et al. Lancet. 2006;367:

27 Vaccini a OMV sono efficaci contro ceppi omologhi blebbing meningococcus extracted OMV vesicles Purified LPS-depleted OMV PorA è la proteina di membrana più rappresentata

28 Men B in Nuova Zelanda: vaccinazione della popolazione tra 1.5 mesi di vita e 18 anni con un vaccino OMV

29 Come identificare antigeni conservati in ceppi diversi? : Una nuova strategia per un vaccino universale contro MenB

30 Reverse vaccinology Scoperta di antigeni nuovi partendo dal genoma New antigens

31 Reverse Vaccinology 2158 geni 600 antigeni potenziali

32 350 proteine espresse e valutate per le loro proprietà immunogeniche

33 28 nuovi antigeni con attività battericida: una proprietà che correla con la protezione L attività battericida permette di valutare la capacità degli anticorpi di indurre lisi batterica. Questa proprietà correla con la protezione nell uomo.

34 Sono questi antigeni capaci di coprire ceppi diversi di MenB? I 28 antigeni sono stati prioritizzati in base alla loro capacità di indurre attività battericida contro ceppi di meningococco diversi

35 I tre antigeni più promettenti E le loro strutture NHBA fhbp NadA 35

36 Composizione del vaccino MenB Tre antigeni ricombinanti (2 proteine di fusione, una proteina singola) Outer Membrane Vesicle (OMV) dal ceppo epidemico NZ (PorA P1.4) Alum come adiuvante N NHBA GNA1030 C PorA LPS N GNA2091 fhbp C OMV Class 4 N NadA C Class 5 PorB Dose OMV Al 3+ NHBA fHbp NadA 0.5ml 25 µg 0.5 mg 50 µg 50 µg 50 µg

37 Ogni antigene del vaccino MenB è importante per la sopravvivenza, funzione o virulenza del meningococco NadA: neisserial adhesin A Promuove l adesione e l invasione nelle cellule epiteliali fhbp: factor H binding protein Lega il fattore H consentendo la sopravvivenza del batterio nel sangue NHBA: Neisserial Heparin- Binding Antigen Lega l eparina, aumentando la resistenza del batterio nel sangue. Media adesione attraverso legame all eparan solfato. NZ PorA Principale proteina delle Outer Membrane Vesicles (OMV) produce una robusta risposta anticorpale La combinazione di antigeni diretti verso fasi diverse della malattia meningococcica potrebbe favorire l efficacia del vaccino

ricevuto almeno una dose di vaccino Bambini 2 mesi-2

38 Il vaccino contro il meningococco B esperienza clinica ~ soggetti (a partire dai 2 mesi di età) hanno ricevuto almeno una dose di vaccino Bambini 2 mesi-2 anni 5849 Bambini 2-10 anni 250 Adolescenti( 11 anni) e adulti 2677

39 Approvato in 37 countries Approvazioni and Raccomandazioni Approval (No recommendation as of Oct 2014) ISL NOR SWE FIN EST Clinical Recommendation Reimbursement (National) CAN IRL DNK LTU LVA Reimbursement (Regional) Outbreak Use (Regional) UK USA BEL NED GER POL LUX CZE FRA LIE AUT SVK HUN SVN CRO ROM AUS CHL URU POR ESP ITA BUL GRE MLT CYP

40 Princeton and Santa Barbara >20,000 studenti vaccinati nelel Università Americane

41 Campagne di immunizzazione nazionali / regionali Canada, Quebec, Saguenay-Lac-St-Jean region (da 2 mesi di vita a 20 anni) US: Università di Princeton and Santa Barbara (completata) Italia: 9 regioni (ongoing) Inghilterra : Programma di immunizzazione Nazionale (iniziato 01 Sep 2015)

42 Conclusioni I vaccini rappresentano un importante mezzo di prevenzione delle malattie infettive. L avvento delle nuove tecnologie ha permesso la messa a punto di vaccini più sicuri e capaci di prevenire anche contro nuove malattie. La reverse vaccinology è un nuovo approccio che potrebbe permettere di sviluppare vaccini contro la maggior parte delle malattie per cui non esiste ancora nessuna forma di prevenzione. I risultati promettenti del vaccino contro meningococco B basato sulla reverse vaccinology suggeriscono che in un futuro forse non troppo lontano, tutte le meningiti potranno essere sconfitte

43 Verso un mondo libero dalla meningite

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