Department of Health Sciences University of Florence

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2 strutture di Neisseria meningitidis Sadarangani M & Pollard AJ. Lancet Infect Dis 2010; 10:

3 struttura della capsula del meningococco Hill DJ et al. Clin Science 2010; 118: sierogruppo A B C W135 Y struttura (α1 6)-linked - N-acetyl-D-mannosamina -1- fosfato (α2 8)-linked - N-acetil -l- acido neuroaminico (α2 9)-linked - N-acetil - acido neuraminico (α2 6)-linked - 6-D-Gal (α1-4) -N-acido acetil-neuroaminico (α2 6)-linked- 6-D-Glc (α1-4) -N-acido accetil-neuroaminico

4 macroepidemiologia della malattia meningococcica Harrison LH et al. Vaccine 2009; 27:51-63

5 stato di portatore per Neisseria meningitidis per età Christensen H et al. Lancet Infect Dis. 2010;10:

6 fattori genetici implicati nello sviluppo e nel decorso di infezione da Neisseria meningitidis promoter di TNF-α Baines PB & Hart CA. Brit J Anaesth 2003; 90: IL-1 Read RC et al. J Infect Dis 2000; 182: IL-1R Read RC et al. J Infect Dis 2000; 182: IN-1 dell attivatore del plasminogeno Haralambous E et al. Crit Care Med 2003; 31: FcgRIIγ ed FcgIIIγ Emonts M et al. Lancet Infect Dis 2003; 3: rischio [λs] di contrarre infezione grave da Neisseria meningitidis in fratelli di bambini che hanno precedentemente contratto l infezione Haralambous E et al. Epidemiol Infect 2003; 130: casi attesi: 0.89 casi osservati: 27 MBL Emonts M et al. Lancet Infect Dis 2003; 3: promoter dell esone 1 di MBL-2 Garred P et al. Mol Immunol 2003; 40: TLR4 Smirnova I et al. PNAS 2003; 100: properdina, C1q, C4, C2, fattore D, C5 C9 Kirschfink M & Mollnes T. Clin Diagn Lab Immunol 2003; 10: λs complessivo: λs legato al patogeno: λs legato all ospite:

7 Neisseria meningitidis B Vernikos G & Medini D. Path Glob Health 2014: 108: 305 incidenza fra le infezioni da Neisseria meningitidis: Europa9 90 % Nuova Zelanda 82 % Australia 80 % Sud America 67 % Giappone 57 % Canada 53 % - x17 il rischio nel lattante - 10 % di portatori - da 0 a 30 anni portatori in almeno 10 occasioni SIMI ISS rapporto 2014: infezioni invasive da Neisseria meningitidis per sierogruppo [%] in Italia Neisseria meningitidis B Neisseria meningitidis C Neisseria meningitidis Y

8 quanti sono realmente i casi di infezione meningococcica? dati coltura SIMI ISS dati PCR [Prof C Azzari]

9 SIMI: incidenza di meningite in Italia in bambini di età 4 anni negli anni vaccino per meningococco C meningite da meningococco C 40 meningite da meningococco B

10 epidemiologia per età della malattia meningococcica da Neisseria meningitidis B in Italia dal 2007 al 2013 Azzari A et al. Vaccine 2013 età

11 esito e sequele della malattia da Neisseria meningitidis in base al sierogruppo: review di 4 studi Stein DM et al 2006; 24: B [%] C [% ] decesso una qualunque sequela sordità amputazione

12 la malattia meningococcica, dopo la rabbia, è la condizione, fra quelle prevenibili con i vaccini, con il più elevato tasso di letalità WHO report 2014 Department of Sciences for Woman and Child's Health

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14 V accine Vipond C et al. 2012; 305: storia dei vaccini II contro il meningococco

15 immunogenicity of meningococcal B polysaccharide conjugated to tetanus toxoid or CRM197 via adipic dihydrazide Bartoloni A et al. Vaccine 1995; 13: evaluation of a group B meningococcal N- propionylated polysaccharide conjugate vaccine in adult male volunteers: mean titres in ELISA units/ml of IgM specific for polysaccharides Bruge J et al. Vaccine 2004; 22:

16 anticorpi vs Neisseria meningitis riconoscono le cellula del sistema nervoso centrale Coquillat D et al. Infect Immun 2001; 69: l epitopo riconosciuto da anticorpi vs meningococco B contiene residui N-acetilici Moe GR et al. Infect Immun 2005; 69:

17 phase I clinical trial with a hexavalent PorA containing meningococcal outer membrane vesicle vaccine Peeters CC et al. Vaccine 1996; 14: immunogenicity of 2 serogroup outer-membrane protein meningococcal vaccines: a randomized controlled trial in Chile Tappero JW et al. JAMA 1999; 281: improvement of immunogenicity of meningococcal lipooligosaccharide by coformulation with lipidated transferrin-binding protein B in liposomes: implications for vaccine development Mistretta N et al. Clin Vaccine Immunol 2012; 19: broad vaccine coverage of a bivalent recombinaat factor H binding protein based vaccine to prevent serogroup B meningococcal vaccine Jiang H-Q et al. Vaccine 2010; 28: studies of outer membrane vesicle vaccine against Neisseria meningitidis Lionel KK et al. N Engl J Med 2010; 362:

18 safety review: two outer membrane vesicle vaccines against Neisseria meningitidis B Nøkleby H et al. Vaccine 2007; 25: MenBvac: from B:15:P17,16 maningococcal strain MeNZB: from B:4:P1.7-2,4 meningococcal strain grown in a fermentor; extraction of OMVs with detergent deoxycholate

19 adjuvant properties of meningococcal outer membrane vesicles and the use of adjuvants in Neisseria meningitidis protein vaccines Sanders H & Feavers IM. Expert Rev Vaccines 2011; 10:

20 the vaccine containing outer membrane vesicles from Neisseria meningitidis employed in New Zealand Johan Holst et al. Vaccine 2009; effectiveness of a vaccination programme for an epidemic of meningococcal B in New Zealand Arnold R et al. Vaccine : the meningococcal B immunisation programme ended in June 2006, In that time, more than 1.1 million young New Zealanders received the MeNZB vaccine. about 80% of all under-20-yearolds have received three or more doses of MeNZB.

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23 reverse vaccinology nel XXI secolo: implementazione oltre il disegno originale Donati C & Rappuli R. Ann NY Acad Sciences, 2013

24 composizione del vaccino anti-meningococco B 4CMenB proteina di fusione ricombinante Neisseria Heparin Binding Antigen (NHBA) di Neisseria meningitidis gruppo B 1, 2, 3 prodotta su cellule di Esherichia coli mediante tecnologia di DNA ricombinante 50 µg proteina ricombinante Neisseria adhesin A (NadA) di Neisseria meningitidis B 1, 2, 3 prodotta su cellule di Esherichia coli mediante tecnologia di DNA ricombinante 50 µg proteina di fusione ricombinante factor H binding protein (fhbp) di Neisseria meningitidis B 1, 2, 3 prodotta su cellule di Esherichia coli mediante tecnologia di DNA ricombinante 50 µg vescicole della membrana esterna (OMV) di Neisseria meningitidis B ceppo NZ98/254 (quantità di proteina totale contenente PorA P1.4 2 ) ottenute con detergente da membrana di Neisseria meningitidis 25 µg adsorbito su idrossido di alluminio (0,5 mg Al 3+ ) eccipienti: - sodio cloruro - istidina - saccarosio - acqua per preparazioni iniettabili

25 outer membrane vesicles V NZ98/254 veicolo di proteine e lipidi con capacità modificare la risposta immune vescicola lume

26 Neisseria Heparin Binding Antigen (NHBA; GNA2132) di Neisseria meningitidis intensità dello spot Serruto D et al. PNAS incrementa la sopravvivenza batterica 2. anticorpi anti-nhba sono presenti nel siero di pazienti sopravissuti a malattia da Neisseria meningitidis 3. anticorpi anti-nhba sono protettivi sopravvissuti controlli

27 Neisseria meningitidis NadA invasina che promuove l adesione batterica e la penetrazione nelle cellule epiteliali umane Capecchi B et al. Molecular Microbiology 2006

28 il legame fra il fattore H ed il factor H binding protein (fhbp) di Neisseria meningitidis impedisce il contatto fra gli anticorpi specifici ed il batterio Granoff DM, Welsch JA, Ram S Infect Immun 2009; 77: anticorpo anticorpo anticorpo anticorpo fattore H fattore H fattore H Department University of Sciences for of Woman Florence and Child's Health

29 co-somministrabilità di 4CMenB con il vaccino esavalente Gossger N et al. JAMA 2012; 307:

30 co-somministrabilità di 4CMenB con il vaccino anti-pneumococcico Gossger N et al. JAMA 2012; 307:

31 immunogenicità di 4CMenB nel lattante dopo 4 dosi a mesi Gossger N et al. JAMA 2012; 307: dopo 3 dosi (2-4-6) dopo 4 dosi ( ) fhbp NadA PorA 1.4 NHBA

32 persistenza di anticorpi battericidi successivamente alla vaccinazione nel lattante con vaccino contro il meningococco B ed immunogenicità di un richiamo in età prescolare Snape MD et al CMAJ 2014

33 tollerabilità di 4CMenB nel lattante Gossger N et al. JAMA 2012; 307:

34 condizione di portatore per 12 mesi a partire da tre mesi dopo la somministrazione del vaccino contro il meningococco B [4CMenB] Road R et al. Lancet 2014 acquisizione di maningococco per mese nei vaccinati prevalenza dello stato di portatore nei non vaccinati

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36 predizione valutata con metodica MATS della copertura di 4CMenB Borrow et al. IPNC 2012

37 4CMenB: febbraio 2015 offerta attiva e gratuita per i nuovi nati raccomandazione per categorie a rischio raccomandato approvato

38 4CMenB: inserimento nei calendari regionali del ciclo primario prima dose seconda dose terza dose Mese g g g g 8 9 Giorno Basilicata Esa PCV13 4CMenB Esa PCV13 4CMenB 4CMenB Puglia Esa PCV13 4CMenB 4CMenB Esa PCV13 4CMenB Toscana Esa PCV13 Esa PCV13 Liguria Esa PCV13 4CMenB 4CMenB Esa PCV13 4CMenB 4CMenB 4CMenB 4CMenB Sicilia Esa PCV13 Esa PCV13 4CMenB 4CMenB Veneto FVG Bolzano Esa PCV13 Esa PCV13 4CMenB 4CMenB

39 piano vaccini 2015

40 Proposta MenB Calendario per la Vita Ultimo accesso in data 20 Gennaio

41 dosi 4CMenB secondo scheda tecnica

42 Morley SL, Pollard AJ Department of Paediatrics, Imperial College School of Medicine, St Mary's Campus, Norfolk Place, London vaccine prevention of meningococcal disease, coming soon? Vaccine 2001; 12: Sadarangani M & Pollard AJ Oxford Vaccine Group, Department of Paediatrics, University of Oxford, Oxford serogroup B meningococcal vaccines: an unfinished story Lancet Infect Dis 2010;10:

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