Update sul vaccino antimeningococco

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1 Update sul vaccino antimeningococco Ferrara 6 marzo 2009 Maria Grazia Pascucci Servizio Sanità Pubblica Assessorato Politiche per la salute

2 Meningococco (Neisseria meningitidis) Diplococco gram-negativo normalmente circondato da una capsula, strato di lipidi complessi e polisaccaridi, che lo protegge dal sistema immunitario dell ospite e rappresenta un potente fattore di virulenza. Il sierogruppo del batterio può essere definito dalle variazioni della biochimica della capsula e delle sue proteine di membrana

3 Meningococco (Neisseria meningitidis) L OMS stima circa casi e circa decessi/anno nel mondo per meningite meningococcica Nel mondo il 50-60% delle meningiti meningococciche avvengono nei bb da 3m a 5 anni; un secondo picco più contenuto si verifica negli adolescenti e giovani adulti ( sotto ai anni ). Nei paesi compresi nella cintura della meningite la massima incidenza si verifica nei bambini fra i 5 e i 10 anni.

4 Meningococco (Neisseria meningitidis) Isolati 12 sierogruppi di questi 5 (A, B, C, Y, W135 ) causano malattia invasiva, in misura molto minore X e Z/29E I sierogruppi A, B, C sono associati a epidemie e causano fino al 90% dei casi di malattia meningococcica distribuzione : A più frequente in Africa B e C più frequenti negli altri paesi del mondo Y e W135 ubiquitari ma rari

5 Distribuzione globale dei sierogruppi responsabili della malattia meningococcica invasiva A B C B C Y B C W-135 A B C Y W-135 W-135 A C B C Y W-135 W-135 X A B C Y W-135 B C B

6 Meningococco (Neisseria meningitidis) Patogeno esclusivamente umano Contagio da persona a persona mediante contatto diretto con respiratory droplets La maggior parte dei casi viene acquisita per contatto con portatori asintomatici; relativamente pochi per contatto con ammalati

7 Rapidità di progressione della malattia meningococcica Affinché si manifesti la malattia invasiva è necessario che si verifichi una serie di eventi: Recente esposizione a un ceppo patogeno di Neisseria meningitidis Colonizzazione della mucosa naso-orofaringea Invasione dell epitelio mucosale Sopravvivenza e proliferazione nel torrente circolatorio Nei lattanti e nei bambini i sintomi d esordio possono essere aspecifici, portando frequentemente a una mancata diagnosi La malattia meningococcica può portare a morte entro 24 ore dall insorgenza dei sintomi

8 Carriage asintomatico di Neisseria nasofaringeo meningitidis La frequenza di portatori (carriage rate) varia dal 2 al 30% ed è specifica per età La durata dello stato di portatore è variabile e dipende probabilmente dall ospite e da fattori batterici L esposizione tramite carriage asintomatico comporta un processo di immunizzazione con induzione di una risposta anticorpale protettiva I fattori predittivi di progressione da stato di portatore a malattia invasiva non sono ancora chiari Ci sono evidenze che indicano come la malattia insorga in persone che hanno acquisito da poco l infezione

9 Fattori di rischio Immaturità del sistema immunitario : Neonati Compromissione del sistema immunitario: deficit del complemento asplenia defici dell immunità umorale HIV/AIDS Irritazione nasofaringea : fumo infezioni delle vie respiratorie Caratteristiche genetiche dell ospite Fattori sociali : stretto contatto con un caso condizioni di affollamento Caratteristiche del ceppo Fattori climatici : nell Africa sub-sahariana:stagione secca e tempeste di sabbia nelle regioni temperate: inverno-primavera ( dicembreaprile)

10 Cintura della meningite nell Africa subsahariana Incidenza massima di epidemie 1 Mauritania Senegal Gambia Guinea Bisseau Guinea Sierra Leone Liberia Costa d Avorio Burkina Faso Mali Niger Nigeria Benin Togo Ghana Camerun Chad Sudan Repubblica Africana Centrale Etiopia Somalia Djibouti Kenya Uganda da 10 a >1000 casi per persone casi in un periodo di 20 anni 1 Marcata stagionalità 2 Epidemie causate più frequentemente dal sierogruppo A; tuttavia, si sono verificate epidemie causate da W Cintura della meningite Tassi di letalità dal 10% al 50% 1

11 Epidemie in USA e Europa epidemie più contenute rispetto ad altre parti del mondo generalmente causate dai gruppi B e C (B prevalente)

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13 Incidenza malattia meningococcica 0,3-0,6 : Italia (ISS, 2002) O,3 4,9: Europa (EU-IBIS 2006) 0,5 1,1: USA (CDC 2004) letalità In generale: 10-15% In Italia: 13%

14 EU-IBIS, 2006

15 Vaccini

16 Classi di vaccini meningococcici disponibili Vaccini polisaccaridici Polisaccaridi capsulari di Neisseria meningitidis Vaccini coniugati Polisaccaridi capsulari coniugati con proteine altamente immunogene Vaccini costituiti dalle vescicole della membrana esterna (outer membrane vesicle, OMV) Approccio non capsulare

17 Vantaggi dei vaccini coniugati Proprietà Vaccini polisaccaridici Vaccini coniugati Efficace nei neonati No Sì Conferisce una memoria immunologica Conferisce una protezione prolungata No No Sì Si Ha effetto booster No Sì Riduce il carriage No Sì Contribuisce all effetto di herd immunity Stimola una risposta attenuata con dosi ripetute Harrison LH. Clin Microbiol Rev. 2006;19: No Sì Sì No

18 Esempi di proteine carrier Le proteine carrier forniscono epitopi antigenici per il riconoscimento da parte dei linfociti T helper (CD4+) Proteine carrier più comuni: Anatossina difterica Anatossina tetanica proteina della tossina difterica Cross-Reactive Material (CRM197) CRM197 Mutante della tossina difterica Resa inattiva dal punto di vista enzimatico e quindi non tossica Non richiede detossificazione con la formaldeide e quindi consente di eludere il legame crociato agli antigeni accessori che si verifica di solito nel corso di questo processo Coniugata chimicamente con polisaccaridi batterici ne aumenta l immunogenicità

19 Vaccini polisaccaridici Menomune ( Sanofi Pasteur ) Vaccino bivalente A/C Menomune ( Sanofi Pasteur ) Vaccino tetravalente A, C, Y e W135 Mencevax ACWY ( GSK ) Vaccino tetravalente A, C, Y e W135

20 Vaccini coniugati Meningococco C Meningitec ( Wyeth ) ( coniugato con CRM197) Menjugate (Novartis ) ( coniugato con CRM197) NeisVac-C ( Baxter ) ( coniugato con tossoide tetanico )

21 Vaccini tetravalenti coniugati Menveo ( Novartis ) - Vaccino tetravalente ( sierogruppi A, C, Y e W135 ) coniugati con CRM197 - Non contiene adiuvanti né conservanti Menactra (Sanofi Pasteur) - Vaccino tetravalente ( sierogruppi A, C, Y e W- 135 ) coniugato con tossoide difterico - In commercio negli Stati Uniti

22 Recommended Immunization Schedules for Persons Aged 0 Through 18 Years --- United States, 2009 Meningococcal conjugate vaccine (MCV). Administer at age 11 or 12 years, or at age 13 through 18 years if not previously vaccinated. Administer to previously unvaccinated college freshmen living in a dormitory. MCV is recommended for children aged 2 through 10 years with terminal complement component deficiency, anatomic or functional asplenia, and certain other groups at high risk. See MMWR 2005;54(No. RR-7). Persons who received MPSV 5 or more years previously and remain at increased risk for meningococcal disease should be revaccinated with MCV

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24 Meningococcal Conjugate Vaccine and Guillain-Barré Syndrome (GBS) 19 cases* of GBS among within 6 weeks of MCV The number of cases does not appear to exceed the number expected best current estimate of risk is 0.89 excess cases of GBS per million doses distributed No change in vaccine recommendations at this time *CDC unpublished data and MMWR 2006;55:1120-4

25 Meningococcal Conjugate Vaccine and Guillain-Barré Syndrome (GBS) CDC recommends that persons with a history of GBS not receive MCV Persons with a history of GBS who are at especially high, prolonged risk for meningococcal disease, such as certain microbiologists, might consider vaccination *MMWR 2006;55:1120-4

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27 Incidence of serogroup C confirmed and probable meningococcal disease in countries which do and do not include MCC vaccine in their routine vaccination schedule, EU-IBIS, 2006

28 Serogroup distribution of laboratory-diagnosed confirmed and probable meningococcal disease cases in countries submitting consistent data* with and without routine MCC vaccination, EU-IBIS, 2006

29 Isolates, England and Wales, by Group, 1989 to 2006 (by calendar year) Meningococcal reference unit isolates of Neisseria Meningitidis: England and Wales, by serogroup & calendar year, (by calendar year) Year B C A W135 Y Other Ungrou ped Total * * The UK was the first country in the world to introduce meningococcal serogroup C conjugate (MenC) vaccination. Immunisation with (MenC) vaccine started in November 1999 for everybody up to the age of 18 years, and to all first year university students. This has since been extended to include everybody under 25 years of age.

30 Green book, HPA, UK, 2006

31 Impatto di una campagna di immunizzazione che ha utilizzato il vaccino meningococcico coniugato contro il sierogruppo C - Europa Casi* per persone Belgio (2002) Islanda (2002) Irlanda (2000) Olanda (2002) Ogni barra rappresenta un anno dal 1999 al 2004 Anni prevaccinazione Anno di introduzione del vaccino Anni postvaccinazione Spagna Regno Unito (2000) (1999) Paese (anno di introduzione del vaccino)

32 Popolazione target i bambini e gli adolescenti gli appartenenti a categorie a rischio: - asplenici - portatori di deficit di componenti terminali del complemento, di properdina o del fattore D i contatti stretti, in aggiunta alla profilassi, coinvolti in un focolaio da meningococco di gruppo C

33 Vaccinazione antimeningococco C in Emilia-Romagna Offerta attiva e gratuita 2003 bambini a rischio aumentato per patologia 2006 introdotta vaccinazione universale ai nuovi nati a mesi di vita e agli adolescenti a anni

34 Indicazioni regionali sull offerta gratuita della vaccinazione anti-meningococco C da gennaio 2006 Nessuna offerta Categorie a rischio Bambini < 3 anni iscritti al nido Tutti i nuovi nati: 3 mese o mese di vita (+ seconda coorte)

35 La vaccinazione antimeningococco

36 La vaccinazione antimeningococco

37 Numero di casi di malattie invasive da meningococco Italia Emilia-Romagna; Italia Emilia-Romagna n. casi Fonte: ISS, Sistema Informativo Malattie Infettive Regione Emilia-Romagna

38 n casi Casi di meningococco tipizzati per sierogruppo e per anno, Emilia-Romagna B C

39 Casi di malattie invasive da meningococco totali per anno e classi di età, Emilia-Romagna >64

40 Tassi di incidenza (per ) meningococco per anno e classi di età, Emilia-Romagna ,0 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0, anni 1-4 anni 5-9 anni anni anni anni >=65 anni

41 Casi di malattie invasive da meningococco C per anno e classi di età, Emilia-Romagna >64

42 Tassi di incidenza (per ) meningococco C per anno e classi di età, Emilia-Romagna ,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0, anni 1-4 anni 5-9 anni anni anni anni >=65 anni

43 Neisseria Meningitidis: % casi non tipizzati, Emilia- Romagna ,0 28,6 12,5 41,7 44,4 28,0 27,3 33,3 8,7 40,0 11,5 40,0 26,3 25,

44 Meningococco B

45 La difficoltà nella realizzazione di un vaccino universale contro il meningococco B deriva dal fatto che il polisaccaride della capsula è un polimero dell acido sialico, che è un antigene self verso il quale già nel feto si osserva un fenomeno di tolleranza. Pertanto è assai scarsamente immunogeno e vi è il rischio teorico di scatenare una risposta autoimmune.

46 Componenti della parete cellulare di Neisseria meningitidis Proteine della membrana citoplasmatica Membrana citoplasmatica Spazio periplasmico Membrana esterna Lipooligosaccaride Pilo Fosfolipide Capsula polisaccaridica (sierogruppo) Proteine della membrana esterna (sierotipo/sierosottotipo)

47 Vaccini costituiti dalle vescicole della membrana esterna (outer membrane vesicle, OMV) Le proteine della membrana esterna, che determinano il sierotipo e il sierosubtipo, sono immunogeniche e possono indurre anticorpi battericidi. Fonte dell antigene: Vescicole della membrana esterna (OMV) o blebs Le OMV sono formazioni vescicolari rotondeggianti ( blebs ) della membrana esterna contenenti le principali proteine della membrana esterna, porine, fosfolipidi e lipopolisaccaridi _ Il limite di questi vaccini è legata alla variabilità antigenica per cui inducono anticorpi protettivi nei confronti di un solo sierotipo o sierosubtipo specifico Tuttavia possono essere di grande utilità nel caso di focolai e epidemie causati da un singolo sierotipo ( vedi l epidemia da meningococco B della Nuova Zelanda )

48 Programma che ha utilizzato un vaccino costituito dalle vescicole della membrana esterna contro la malattia meningococcica da sierogruppo B Nuova Zelanda 40 90% 35 80% Gen Feb Mar Apr Mag Giu Lug Ago Set Ott Nov Dic Gen Feb Mar Apr Mag Giu Lug Ago Set Ott Nov Dic Gen Feb Mar Apr Mag Giu Lug Ago Set Ott Nov Dic Gen Feb Mar Apr Mag Giu Lug Ago Set Ott Nov Dec Gen Feb Mar Apr Mag Giu Lug Ago Set Ott Nov Dic % di copertura con 3 dosi Inizio della campagna vaccinale Copertura del 50% con 3 dosi Copertura dell 83% con 3 dosi 70% 60% 50% 40% 30% Numero di casi 20% 10% 0 0% , 1 o 2 dosi 3 o più dosi % di copertura con 3 dosi Martin D, et al. The Epidemiology of Meningococcal Disease in New Zealand in Report prepared for the Ministry of Health by the Institute of Environmental Science and Research Limited (ESR). Wellington: Ministry of Health.

49 Approccio della Reverse Vaccinology Partendo dal sequenziamento del genoma del patogeno, consente di identificare proteine espresse o secrete sulla superficie esterna che rappresentano gli antigeni che potrebbero essere candidati a diventare vaccini. L analisi dell intera sequenza genomica ha permesso di individuare 350 potenziali antigeni candidati. Dopo vari passaggi sono stati selezionati 5 antigeni presenti in diversi ceppi di meningococco B capaci di indurre una risposta anticorpale battericida. Inoltre come adiuvanti al posto del tradizionale idrossido di alluminio verranno utilizzati nuovi adiuvanti più immunogeni.