La neuroprotezione nel glaucoma: ruolo della citicolina. Francesco Oddone

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1 NPT NUOVE PROSPETTIVE IN TERAPIA Comitato Scientifico: Aulisa L, Bizzi B, Caione P, Calisti A, Chiozza ML, Cittadini A, Ferrara P, Formica MM, Ottaviano S, Pignataro L, Pitzus F, Pretolani E, Riccardi R, Salvatore S, Savi L, Sternieri E, Tortorolo G, Viceconte G Reg. del Trib. di Roma n. 337 dell 1/6/1991 Poste Italiane S.p.A. - Sped. in Abb. Post. - D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1 comma 1 DCB - Roma Periodicità quadrimestrale 2008 Mediprint S.r.l. - Cod. 34/08 - Stampa CSC Grafica Srl - Supplemento finito di stampare nel mese di aprile 2008 ISSN Supplemento alla rivista NPT - Anno XVIII - n. 1(Suppl. 4)/2008 La neuroprotezione nel glaucoma: ruolo della citicolina Francesco Oddone IRCCS - Fondazione G.B.Bietti per lo Studio e la Ricerca in Oftalmologia, Roma

2 NPT In Oftalmologia Francesco Oddone IRCCS - Fondazione G.B.Bietti per lo Studio e la Ricerca in Oftalmologia, Roma La neuroprotezione nel glaucoma: ruolo della citicolina Il glaucoma è una patologia cronico-degenerativa che colpisce il nervo ottico, caratterizzata da una progressiva perdita di cellule ganglionari retiniche e dei loro assoni. Le conseguenze anatomo-funzionali di tale processo sono rappresentate da un progressivo assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche, da una progressiva escavazione della testa del nervo ottico e da conseguenti danni della funzione visiva, sotto forma di comparsa ed estensione di aree scotomatose nel campo visivo (Fig. 1). I meccanismi alla base dell insorgenza e della progressione della patologia non sono ancora stati chiariti in maniera univoca, anche se il ruolo della pressione intraoculare (IOP) appare centrale in molte forme di glaucoma, come il glaucoma acuto e alcune forme di glaucoma secondario. La forma di glaucoma più diffusa è rappresentata, tuttavia, dal glaucoma primario ad angolo aperto, in cui la relazione pressione-patologia sembra essere forte ma non in grado di spiegare molti degli aspetti inerenti l insorgenza e la progressione del danno. La letteratura scientifica si è arricchita, negli ultimi anni, dei risultati di importanti studi clinici condotti su larga scala che hanno preso in considerazione l effetto del trattamento ipotensivo oculare in varie fasi della malattia glaucomatosa, dall ipertensione oculare al glaucoma avanzato (Ocular Hypertension Treatment Study, Early Manifest Glaucoma Trial, Advanced Figura 1. Glaucoma Intervention Study, Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study, Collaborative Normal Tension Glaucoma Treatment Study). La corretta interpretazione di tali studi è di fondamentale importanza sia per il trasferimento nella pratica clinica dei risultati ottenuti sia per l orientamento di linee di ricerca future. Un punto fondamentale su cui gli studi sono risultati concordi è la conferma di un ruolo protettivo della terapia ipotensiva oculare in tutte le fasi della malattia. Il trattamento infatti permette di ridurre in maniera consistente la percentuale di soggetti che sviluppa un glaucoma a partire da una condizione di ipertensione oculare e di ridurre, in percentuale variabile a seconda dello studio considerato, il rischio di progressione di danni già esistenti, siano essi iniziali o avanzati. Mentre il ruolo della IOP come fattore patogenetico della malattia glaucomatosa rimane ancora dibattuto, soprattutto affrontando quelle forme di glaucoma in cui la pressione rientra entro i limiti statisticamente normali, l intervento terapeutico mirato a ridurre i valori di IOP, qualunque essi siano al momento del danno, risulta l unico fattore, per ora, in grado di modificare il decorso della malattia. Questi due concetti, apparentemente in contraddizione tra loro, sono invece espressione dell eterogeneità patogenetica della malattia glaucomatosa, in cui la riduzione della IOP non rappresenta spesso una terapia eziologica ma un elemento in grado di favorire il trofismo delle strutture retiniche, attraverso la riduzione dello stress meccanico che la pressione presente all interno del bulbo oculare esercita, a qualsiasi valore, a livello degli elementi nervosi e vascolari a livello della lamina cribrosa. Tornando ai risultati dei grandi studi clinici, alla luce di quanto esposto fin qui, non stupisce la dimostrazione che il trattamento ipotensivo oculare sia in grado di alterare favorevolmente il decorso della malattia glaucomatosa. Tuttavia rimane aperto il dibattito sul ruolo patogenetico della IOP nelle varie forme di glaucoma, proprio in virtù dei risultati degli stessi studi. È stato infatti osservato che più del 90% dei soggetti sani, ma con valori di IOP considerati al di sopra della norma, quindi classificati come ipertesi oculari, non sono destinati a sviluppare alcun danno anatomo-funzionale a 5 anni dalla diagnosi, mentre il 4,5% dei soggetti sottoposti a terapia ipotonizzante oculare mostrano una con- 2 NPT 00/2008

3 La neuroprotezione nel glaucoma: ruolo della citicolina versione a glaucoma nonostante l intervento terapeutico. Analogamente, percentuali variabili dal 14 al 45% di soggetti glaucomatosi a vari stadi della patologia continuano a peggiorare nonostante l aggressione terapeutica, suggerendo che meccanismi diversi dallo stress iperbarico siano alla base del danno in alcune forme della patologia. Oltre la IOP È noto che la sopravvivenza della cellula ganglionare retinica dipende dal corretto equilibrio tra fattori di sopravvivenza, rappresentati principalmente da varie classi di neurotrofine e fattori pro-apoptotici, tra cui lo stress iperbarico, accomapagnato o meno da fattori genetici, metabolici e vascolari. Lo stress iperbarico esercitato a livello della testa del nervo ottico rappresenta l insulto primario in grado, da un lato di interferire con il normale apporto ematico a livello del distretto capillare di questa struttura, dall altro di compromettere il regolare trasporto assonico, sia anterogrado (dal corpo cellulare verso la terminazione sinaptica) sia retrogrado (dalla terminazione sinaptica al corpo cellulare) di metaboliti e neurotrofine indispensabili per la sopravvivenza della cellula ganglionare. Una delle prime conseguenze dello squilibrio tra fattori di sopravvivenza e segnali di morte cellulare è rappresentata dall iperattivazione dell enzima fosfolipasi- A2 (PLP-A2) in grado di catabolizzare la fosfatidilcolina (PDC), il principale fosfolipide costituente le membrane cellulari delle cellule ganglionari retiniche, in acido arachidonico (AA) e diacilgliceroli Figura 2. Catabolismo della PDC. NPT 00/2008 Insulti esterni (es.: stroke, traumi, IOP) Attivazione fosfolipasi A2 Degradazione massiva PDC e accumulo di AA e DAG Danno membrana plasmatica e mitocondriale Ca ++ intracellulare > APOPTOSI (DAG), che in concentrazioni fisiologiche rappresentano importanti messaggeri intracellulari. Le conseguenze dell aumentato catabolismo della PDC sono molteplici e coinvolgono con una serie di reazioni a catena, non solo la cellula interessata ma anche le cellule ganglionari presenti nel microambiente circostante. Il catabolismo della PDC è causa, infatti, di un instabilità della membrana cellulare con conseguente perdita della normale permeabilità e del corretto potenziale bioelettrico, a cui si accompagna un apertura dei canali del Ca ++, cui consegue un abnorme influsso di calcio all interno della cellula responsabile dell innesco della cascata biochimica che conduce alla frammentazione del nucleo e alla morte cellulare per apoptosi. L innesco di tale cascata è ulteriormente favorito dalla presenza di concentrazioni intracellulari anomale di AA e DAG, sempre derivanti dall aumentato catabolismo della PDC di membrana (Fig. 2). Come accennato, le conseguenze dell apoptosi di una singola cellula possono estendersi alle cellule ganglionari adiacenti. Infatti, una volta compromessa l integrità di membrana della cellula apoptotica, il glutammato, principale neurotrasmettitore eccitatorio, viene liberato nel microambiente circostante andando a sovrastimolare i recettori-canale NMDA presenti sulla superficie delle cellule adiacenti. La sovrastimolazione di tali recettori determina a sua volta l apertura del canale ionico a essi correlato, che comporta un nuovo massivo influsso di Ca ++, con conseguente innesco dell apoptosi in cellule precedentemente sane. Questa reazione, che rappresenta l insulto secondario, può espandersi in maniera esponenziale alle cellule adiacenti, generando quella che è stata definita l onda della morte, non arrestabile nonostante l eliminazione dell insulto primario (es. IOP), che aveva generato la morte del primo neurone. Il meccanismo dell insulto primario e dell estensione dell insulto secondario alle cellule adiacenti è comune alla maggior parte delle malattie neurologiche di tipo cronicodegenerativo tra cui il morbo di Alzheimer (Fig. 3). È chiaro da quanto esposto fin qui che la riduzione della pressione intraoculare tramite una terapia ipotonizzante è in grado di ridurre o eliminare l insulto primario che ha innescato l apoptosi nella prima cellula, ma ha poca efficacia nell arrestare la cascata di eventi avviata dall insulto secondario (liberazione di glutammato) responsabile dell attivazione della cascata apoptotica a carico delle cellule adiacenti, spesso responsabile nella malattia glaucomatosa della progressione del danno visivo, nonostante il raggiungimento di valori di IOP apparentemente ottimali. 3

4 F. Oddone Figura 3. Meccanismo dell insulto primario e dell estensione dell insulto secondario alle cellule adiacenti. Insulto primario (IOP) Neurone esposto all insulto primario Neurone danneggiato Apoptosi Liberazione di glutammato, ossido nitrico, radicali liberi Insulto secondario In questo contesto la ricerca scientifica si sta orientando verso nuove strategie terapeutiche da affiancare alla riduzione della IOP e, in particolare, molti sforzi sono stati fatti nel campo della neuroprotezione diretta delle cellule ganglionari, attraverso lo studio di molecole, come la brimonidina, la memantina, i calcio-antagonisti e la citidin-5-difosfocolina (citicolina), in grado di interagire direttamente con le cellule ganglionari a livello retinico, nel tentativo di alterare favorevolmente l equilibrio tra segnali di morte e segnali di sopravvivenza cellulare. In quest ambito un approfondimento particolare merita la citicolina sia per il suo doppio meccanismo d azione sia per la presenza di studi clinici preliminari condotti sull uomo che ne hanno documentato l efficacia nel campo del glaucoma attraverso studi di elettrofisiologia oculare. La citicolina è un precursore naturale della PDC che, come accennato in precedenza, rappresenta il principale fosfolipide costituente le membrane cellulari. Già utilizzata nell insufficienza cerebrale, nello stroke, nei traumi cerebrali e nelle malattie neurodegenerative quali Parkinson e Alzheimer, la citicolina è stata recentemente introdotta nel campo della malattia glaucomatosa. La domanda che sorge spontanea è come possa un precursore di un fosfolipide di membrana possedere potenzialità neuroprotettive. Per comprendere questo concetto è utile ricordare quanto accennato in precedenza, ovvero che la PDC svolge un duplice ruolo nell ambito della biologia della cellula ganglionare: un ruolo strutturale, essendo il principale fosfolipide costituente le membrane cellulari, e un ruolo funzionale, in quanto in seguito all azione dell enzima fosolipasi-a2 è fonte di acidi grassi (AA e DAG), importanti messaggeri intracellulari (Fig. 4). Nella cellula sottoposta a insulti esterni, quali stroke, traumi o elevata IOP, si assiste a un iperattivazione della fosfolipasi-a2 che causa, da un lato un istabilità di membrana legata all aumentato catabolismo della PDC, dall altro un accumulo di AA e DAG all interno della cellula, con una conseguente compromissione della funzione di messaggeri intracellulari di queste molecole. Secondo studi di laboratorio, l apporto esogeno di citicolina è in grado di alterare questa cascata di eventi con vari meccanismi: in primo luogo la citicolina, essendo un precursore della PDC, il più importante fosfolipide costituente la membrana cellulare, rappresenta un importante substrato per la ricostituzione di una normale integrità di membrana; in secondo luogo è stato osservato che la citicolina è in grado di inibire l attività della fosfolipasi-a2, riducendo quindi il catabolismo della PDC e favorendo la normalizzazione della concentrazione di AA e DAG all interno della cellula. Accanto alle azioni della citicolina sopra descritte, è stata osservata un azione anche di tipo neuromodulativo. La somministrazione esogena di citicolina è infatti correlata a un aumento della sintesi di alcuni neurotrasmettitori tra i quali l acetilcolina, la serotonina, la dopamina e la noradrenalina. L aumento della sintesi di acetilcolina è verosimilmente correlato con il fatto che la citicolina rappresenta uno dei precursori nella cascata biochimica che conduce alla sintesi di questo neurotrasmettitore, mentre non è ancora stato chiarito il meccanismo alla base dell aumento della sintesi degli altri. L effetto stimolante il sistema dopaminergico, che offre il razionale per l impiego della citicolina nella terapia del morbo di Figura 4. Duplice ruolo della PDC nella biologia della cellula ganglionare. Fosfatidilcolina Ruolo strutturale Ruolo funzionale fosfolipasi A2 Principale fosfolipide di membrana (>50%) Fonte di acidi grassi (AA/DAG: messaggeri intracellulari) 4 NPT 00/2008

5 La neuroprotezione nel glaucoma: ruolo della citicolina Figura 5. Esempi di campi visivi standard bianco su bianco al basale e dopo 96 mesi di trattamento con beta-bloccanti topici (GP) e con GP più citicolina orale (GC) (da: Parisi V. 2005; mod.). Basale 96 mesi GP eye MD: -5,46 db; CPSD: 4,32 db MD: -7,16 db; CPSD: 5,72 db GC eye MD: -6,28 db; CPSD: 5,72 db MD: -4,62 db; CPSD: 3,36 db Parkinson, è di particolare importanza anche a livello della funzione visiva, essendo la dopamina uno dei principali neurotrasmettitori coinvolti nella trasmissione del segnale visivo, sia a livello retinico che post-retinico. In un lavoro condotto da Parisi e collaboratori su soggetti glaucomatosi, e pubblicato nel 1999 su Ophthalmology, è stato infatti osservato un miglioramento della funzione visiva in soggetti glaucomatosi sottoposti a terapia con citicolina, e tale evidenza era riconducibile a un miglioramento della trasmissione del segnale visivo, sia a livello retinico che a livello di tutta la via ottica. Tali risultati sono stati confermati dagli stessi autori dopo un follow-up di 8 anni (Fig. 5). La possibilità che la citicolina si sia dimostrata efficace anche dopo somministrazione orale (Parisi et al. In stampa) che ne esista una preparazione in soluzione orale ad alta biodisponibilità (Neukron Ofta ), rende estremamente agevole la sua assunzione in cicli periodici, favorendo in tal modo anche la compliance del paziente. Alla luce di quanto esposto, se da un lato risulta chiaro che la terapia del glaucoma non può tutt oggi prescindere dalla riduzione della IOP, sia essa ottenuta con presidi medici che chirurgici, è altrettanto evidente che l ipotonizzazione oculare non sempre è sufficiente a ridurre il numero delle cellule ganglionari in apoptosi, e quindi a ridurre la progressione della malattia. In quest ottica si inserisce il concetto di neuroprotezione come possibile strategia in grado di contrastare quei meccanismi di tossicità locale che alimentano il danno, anche se l insulto primario, in questo caso la IOP, è stato ridotto o rimosso. Nell ambito della clinica della patologia glaucomatosa, i pazienti che infatti più beneficerebbero di una terapia di tipo neuroprotettivo, accanto a quella ipotensiva oculare, sono tutti quei pazienti con aumentato rischio di compromissione della funzione visiva nell arco della vita ovvero tutti i pazienti con pressione alta alla diagnosi, pazienti in progressione rapida nonostante l ipotonizzazione oculare, pazienti con fattori di rischio come la pseudoesfoliatio o la familiarità o pazienti con lunga aspettativa di vita. Ulteriori e più ampi studi clinici, condotti con adeguate metodologie e focalizzati alla dimostrazione di endpoints rappresentativi dal punto di vista clinico, sono necessari tuttavia ad affermare il reale ruolo della terapia neuroprotettiva nel preservare la funzione visiva a lungo termine nei pazienti glaucomatosi. Bibliografia The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS). Ophthalmology 1998;105: Burgoyne CF et al. Prog Retin Eye Res 2005;24(1): Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study Group. Am J Ophthalmol 1998;126: Feiner L, Piltz-Seymour JR. Curr Opin Ophthalmol 2003;14(2): Gordon MO et al. Arch Ophthalmol 2002;120: Heijl A et al. Arch Ophthalmol 2002;120: Kass MA et al. The Ocular Hypertension Arch Ophthalmol 2002;120: Leske MC et al. Arch Ophthalmol 2003;121: NPT 00/2008 Minckler DS. Surv Ophthalmol 1989;33 Suppl: ; discussion Morrison JC et al. Prog Retin Eye Res 2005;24(2): Parisi V. Doc Ophthalmol 2005;110: Parisi V et al. Ophthalmology 1999;106: Quigley HA et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41(11): Quigley HA, Vitale S. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997;38: Rahmani B et al. Ophthalmology 1996;103: Sakugawa M, Chihara E. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1985;223(4): Virno M et al. Acta Ophthalmol Scand 2000;78:

6 omikron Neukron Ofta Citicolina in soluzione orale