NPT NUOVE PROSPETTIVE IN TERAPIA. Glaucoma: onda della morte e neuroprotezione. Francesco Oddone

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1 NPT NUOVE PROSPETTIVE IN TERAPIA Comitato Scientifico: Aulisa L, Bizzi B, Caione P, Calisti A, Chiozza ML, Cittadini A, Ferrara P, Formica MM, Ottaviano S, Pignataro L, Pitzus F, Pretolani E, Riccardi R, Salvatore S, Savi L, Sternieri E, Tortorolo G, Viceconte G Registro del Tribunale di Roma n. 337 dell 1/6/1991 Poste Italiane S.p.A. - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1 comma 1 DCB - Roma Periodicità quadrimestrale 2009 Mediprint S.r.l. ISSN Supplemento alla rivista NPT - Anno XIX - n. 2(Suppl. 6)/2009 Glaucoma: onda della morte e neuroprotezione Francesco Oddone IRCCS - Fondazione G.B. Bietti per lo Studio e la Ricerca in Oftalmologia - Roma

2 Francesco Oddone Figura 1. Relazione tra età, stadio del glaucoma, rapidità di peggioramento e rischio di cecità. La giovane età, una malattia avanzata e un peggioramento rapido configurano il profilo a maggior rischio di cecità per glaucoma. + Rischio - Giovane Età Avanzata Iniziale Stadio Avanzato Rapido Peggioramento Lento Il glaucoma è una patologia che, senza un opportuna terapia, conduce lentamente ma inesorabilmente verso la cecità. Il rischio individuale di sviluppare danni visivi sintomatici secondari al glaucoma nel corso della vita e il rischio di cecità dipendono, in larga misura, dalla gravità del danno al momento della diagnosi e dall età del paziente, ovvero dalla sua aspettativa di vita. In quest ottica, pazienti giovani che presentano un danno glaucomatoso avanzato rappresentano la categoria a maggior rischio di perdere la vista a causa del glaucoma. Un altro elemento fondamentale da considerare nella stima del rischio visivo individuale è la rapidità con cui la malattia progredisce nel singolo paziente. A parità di età e gravità del danno, infatti, sarà a maggior rischio di perdere la vista quel paziente in cui la malattia decorre in maniera più rapida. Queste considerazioni, sintetizzate nella figura 1 hanno un importante risvolto dal punto di vista della gestione clinica della malattia sia in termini di scelta degli obiettivi che dei mezzi terapeutici. Lo scopo della terapia del glaucoma in termini generali è infatti di preservare la funzione visiva del paziente e la relativa qualità di vita a un costo sostenibile (EGS Guidelines ed. 2008). Preservare la funzione visiva da un punto di vista terapeutico vuol dire agire in modo da rallentare il naturale decorso della malattia a un livello tale da minimizzare l impatto della progressione del danno funzionale sulla qualità di vita del singolo paziente. I risultati dei recenti trial clinici randomizzati e controllati effettuati su larga scala nel glaucoma (Canadian Glaucoma Study, Early Manifest Glaucoma Trial, Advanced Glaucoma Intervention Study, Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study, Collaborative Normal Tension Glaucoma Treatment Study) hanno permesso di confermare l efficacia della terapia ipotonizzante oculare, sia essa medica, laser o chirurgica, nel ridurre il rischio di progressione del glaucoma. È emersa, inoltre, una forte relazione tra entità della riduzione pressoria ottenuta farmacologicamente e riduzione del rischio individuale di peggioramento della malattia. Per ogni mmhg in più di riduzione della pressione intraoculare (IOP) il rischio di progressione sembrerebbe ridursi infatti dal 13% al 20% a seconda dello studio considerato (EMGT, CGS). Non è raro tuttavia imbattersi nella pratica clinica in situazioni di progressione inesorabile della malattia, in presenza di un controllo pressorio ottimale magari ottenuto chirurgicamente. Se la riduzione della IOP si è dimostrata nei trial clinici una strategia efficace nel ridurre il rischio di progressione della malattia è da sottolineare anche come dagli stessi studi è emerso che percentuali variabili dal 14% al 45% di soggetti glaucomatosi continuano a peggiorare nonostante l aggressione terapeutica, suggerendo che meccanismi diversi dallo stress iperbarico concorrono alla progressione del danno. La comprensione di questi concetti e la necessità di nuove strategie terapeutiche potrebbero risultare in parte più chiare ricordando la natura neurodegenerativa della malattia glaucomatosa. La famiglia delle malattie neurodegenerative include infatti un gruppo di entità nosologiche (morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, glaucoma) che, pur avendo eziologie differenti, condividono alcuni step della cascata patogenetica che porta all apoptosi del neurone e alla perpetrazione del danno ai neuroni circostanti. Il danno, infatti, nelle malattie neurode- 2 NPT 2(Suppl. 6)/2009

3 Glaucoma: onda della morte e neuroprotezione Figura 2. Relazione tra insulto primario e secondario nelle malattie neurodegenerative. IOP (insulto primario) Neurone danneggiato Figura 3. Onda della morte. primario Danno Liberazione di glutammato + Attivazione fosfolipasi A2 (insulto secondario) secondario Danno ai neuroni circostanti cellulare secondario secondario secondario generative è legato fondamentalmente a due tipi di insulto, un insulto primario e un insulto secondario (Fig. 2). L insulto primario, nella maggior parte delle forme di glaucoma, è rappresentato dall aumento della IOP in grado di innescare l apoptosi del neurone da un lato, interferendo con il normale apporto ematico a livello del distretto capillare di questa struttura, e dall altro compromettendo il regolare trasporto assonico sia anterogrado (dal corpo cellulare verso la terminazione sinaptica) sia retrogrado (dalla terminazione sinaptica al corpo cellulare) di metaboliti e neurotrofine indispensabili per la sopravvivenza della cellula ganglionare. Da un punto di vista terapeutico l ipotonizzazione oculare, farmacologica o chirurgica, rappresenta una strategia volta a minimizzare, o se sufficientemente aggressiva a neutralizzare, l insulto primario. L insulto secondario è invece prevalentemente legato a meccanismi di eccitotossicità locale legati all iperstimolazione dei recettori NMDA da parte del glutammato liberato dalle cellule in apoptosi. L eccitotossicità da glutammato è responsabile dell estensione della morte cellulare alle cellule adiacenti a quella danneggiata dall insulto primario, configurando la cosiddetta onda della morte (Fig. 3). Più in dettaglio l insulto secondario è innescato dalla liberazione, da parte dei neuroni in apoptosi, del glutammato contenuto all interno della membrana. Il glutammato, principale neurotrasmettitore eccitatorio a livello del sistema nervoso centrale, quando presente nello spazio extracellulare in concentrazioni eccessive, costituisce un potente stimolo in grado di innescare la morte cellulare nelle cellule adiacenti. L eccessiva concentrazione di glutammato extracellulare è responsabile, infatti, dell iperstimolazione dei recettori NMDA posti sulla superficie dei neuroni circostanti i quali, sovrastimolati, determinano l apertura di canali per il Ca ++. L iper-afflusso di ioni Ca ++ nella cellula rappresenta il trigger della cascata biochimica che condurrà all apoptosi del neurone stesso. È intuitivo, a questo punto, che per ogni successivo neurone in apoptosi, si determinerà un ulteriore liberazione di glutammato, che eserciterà la sua azione pro-apoptotica su nuove cellule circostanti, configurando un meccanismo in grado di autoalimentarsi anche in assenza dell insulto primario. Un passaggio chiave nel meccanismo di danno cellulare in corso di apoptosi è rappresentato dall iperattivazione della fosfolipasi A2, un enzima in grado di destabilizzare e disgregare la membrana cellulare attraverso NPT 2(Suppl. 6)/2009 3

4 Francesco Oddone il catabolismo del suo costituente principale, il fosfolipide fosfatidil-colina. Il destino di neuroni ancora vitali, in cui tuttavia l integrità della membrana cellulare sia stata compromessa sarà, in assenza di un intervento terapeutico, inesorabilmente verso la morte cellulare anche in condizioni in cui l insulto primario sia stato neutralizzato (ovvero anche se la pressione intraoculare sia stata normalizzata). Da un punto di vista terapeutico, l ipotonizzazione oculare ha scarsi effetti sull insulto secondario e l onda della morte che si genera potrebbe in parte contribuire alla spiegazione dei meccanismi alla base della progressione della malattia, osservata nonostante l ipotonizzazione oculare, in proporzioni variabili di pazienti nei grandi trial clinici e di comune riscontro nella pratica clinica quotidiana. È chiaro, per quanto esposto fin qui, che sono auspicabili nuove strategie terapeutiche di tipo neuroprotettivo da affiancare all ipotonizzazione oculare, in grado da una parte di bloccare i meccanismi di eccitotossicità locale e dall altro in grado di agire direttamente sui neuroni danneggiati, contribuendo alla riparazione del danno di membrana. Nell ambito delle molecole con potenzialità neuroprotettive di particolare interesse è la citicolina per le caratteristiche del suo meccanismo d azione e le sue potenzialità neuroprotettive. La citicolina è un precursore naturale della fosfatidil-colina che rappresenta a sua volta, come accennato in precedenza, il più importante fosfolipide costituente le membrane neuronali e mitocondriali. Somministrata in soluzione per via orale la citicolina è assorbita con la stessa rapidità della somministrazione endovenosa e viene successivamente scissa in citidina e colina che passano separatamente la barriera ematoencefalica. L attribuzione di attività di tipo neuroprotettivo della citicolina si basa sulla duplice capacità di questa molecola di inibire l enzima fosfolipasi A2 (principale responsabile del danno a carico della membrana della cellula in apoptosi nel corso delle malattie neurodegerative) e di fornire, come precursore della fosfatidil-colina, nuovo substrato per la ricostituzione dell integrità di membrana del neurone danneggiato ma ancora vitale (Fig. 4). Figura 4. Meccanismo d azione della citicolina. Substrato per la formazione della fosfatidil-colina Citicolina soluzione orale Assorbimento rapido Scissione di citidina e colina Passaggio della barriera emato-encefalica Inibizione di fosfolipasi A2 Azione sul danno di membrana Effetto dopaminergico Miglioramento della conduzione del segnale visivo Già utilizzata nello stroke, nei traumi cerebrali e nelle malattie neurodegenerative quali Parkinson e Alzheimer, la citicolina è stata recentemente introdotta nel campo della malattia glaucomatosa e rappresenta nell ambito delle molecole con potenzialità neuroprotettive una delle poche la cui azione sia sia stata esplorata in studi clinici, che per quanto preliminari, sono stati condotti nell essere umano. In uno studio elettrofunzionale pubblicato su Ophthalmology nel 1999 da Parisi e collaboratori, sono stati analizzati i potenziali evocati visivi e gli elettroretinogrammi da pattern in 40 pazienti glaucomatosi prima e dopo 60 giorni di trattamento con citicolina intramuscolare. I risultati dello studio hanno messo in evidenza un significativo miglioramento dei potenziali evocati visivi e degli elettroretinogrammi da pattern sia rispetto al basale (Fig. 5) sia in confronto a un gruppo di pazienti trattati con placebo, permettendo agli autori di concludere che la citicolina è in grado di indurre un miglioramento della conduzione del segnale visivo nei pazienti glaucomatosi sia a livello retinico che di tutta la via ottica. I risultati sono stati successivamente confermati sia dal punto di vista elettrofisiologico che 4 NPT 2(Suppl. 6)/2009

5 Glaucoma: onda della morte e neuroprotezione Figura 5. Miglioramento dei PEV e PERG nel follow-up di un paziente trattato con Citicolina rispetto al basale (da: Parisi V. 1999; mod.). VEP - T 3 µv T + basale 60 giorni 180 giorni 240 giorni Figura 6. Miglioramento del PEV in paziente trattato con citicolina (da: Rejdak R. 2003; mod.). A. PEV normale B. PEV in paziente glaucomatoso 360 giorni PERG + T 1 µv T - basale 60 giorni 180 giorni 240 giorni 360 giorni msec. C. PEV dopo citicolina orale Figura 7. Esempi di campi visivi standard bianco su bianco al basale e dopo 96 mesi di trattamento con beta-bloccanti topici (GP) e con beta-bloccanti topici più citicolina orale (GC) (da: Parisi V. 2005; mod.). Basale occhio GP occhio GC campimetrico dopo un follow-up complessivo di 8 anni (Fig. 6). I risultati di Parisi e collaboratori sono stati confermati in uno studio pubblicato nel 2003 da Rejdak e collaboratori in cui è stata analizzata l ampiezza e la latenza dei potenziali evocati visivi in pazienti glaucomatosi prima e dopo somministrazione orale di citicolina. I risultati dello studio hanno confermato una risposta al trattamento nel 62% dei pazienti trattati sotto forma di una riduzione del tempo di latenza ad aumento dell ampiezza dei potenziali evocati visivi (Fig. 7). Accanto all azione neuroprotettiva la citicolina presenta anche un azione di tipo neuromodulativo prevalentemente a carico del sistema dopaminergico. L effetto dopaminergico-simile, che offre il razionale per l impiego della citicolina nella terapia del Morbo 96 mesi MD: -5,46 db, CPSD: 4,32 db MD: -7,16 db, CPSD: 5,72 db MD: -6,28 db, CPSD: 5,72 db MD: -4,62 db, CPSD: 3,36 db NPT 2(Suppl. 6)/2009 5

6 Francesco Oddone di Parkinson, è di particolare importanza anche a livello della funzione visiva, essendo la dopamina uno dei principali neurotrasmettitori coinvolti nella trasmissione del segnale visivo sia a livello retinico che post-retinico. Come accennato in precedenza l obiettivo della gestione terapeutica del glaucoma è quello di preservare la funzione visiva del paziente e la relativa qualità di vita cercando di rallentare il naturale decorso della malattia a un livello tale da minimizzare l impatto della progressione del danno funzionale sulla qualità di vita del singolo paziente. Rallentare la progressione della malattia è un obiettivo spesso non facile e può richiedere un approccio integrato. Ridurre la pressione intraoculare rappresenta tutt'oggi il cardine della gestione terapeutica del glaucoma, ma nonostante l aggressività della terapia ipotensiva oculare, una percentuale di pazienti può continuare a progredire a una velocità rischiosa per la propria funzione visiva, rischiando una compromissione della qualità di vita. L approccio neuroprotettivo, accanto a un aggressiva terapia ipotensiva oculare, rappresenta probabilmente il primo tentativo di trattamento integrato della malattia glaucomatosa mirato da un lato a neutralizzare l insulto primario che ha generato il danno (pressione intraoculare) e dall altro ad arginare l onda della morte che alimenta la perdita funzionale nonostante un efficace terapia ipotensiva oculare. In questo senso, la citicolina potrebbe rappresentare un ottimo candidato per una terapia integrata del glaucoma, considerando le incoraggianti evidenze cliniche preliminari di efficacia nell uomo e considerando la disponibilità di una forma in soluzione orale ad alta biodisponibilità (Neukron Ofta) che ne rende estremamente agevole la sua assunzione in cicli periodici, favorendo in tal modo anche la compliance del paziente, elemento cruciale per l efficacia di qualsiasi terapia. Bibliografia Anon. The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS): 4. Comparison of treatment outcomes within race. Seven-year results. Ophthalmology 1998;105: Burgoyne CF, Downs JC, Bellezza AJ, Suh JK, Hart RT. The optic nerve head as a biomechanical structure: a new paradigm for understanding the role of IOP-related stress and strain in the pathophysiology of glaucomatous optic nerve head damage. Prog Retin Eye Res 2005;24(1): Chauhan BC, Mikelberg FS, Balaszi AG, LeBlanc RP, Lesk MR, Trope GE; Canadian Glaucoma Study Group. Canadian Glaucoma Study: 2. risk factors for the progression of open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 2008;126(8): Comparison of glaucomatous progression between untreated patients with normal-tension glaucoma and patients with therapeutically reduced intraocular pressures. Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study Group. Am J Ophthalmol 1998;126: Feiner L, Piltz-Seymour JR; Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study. Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study: a summary of results to date. Curr Opin Ophthalmol 2003;14(2): Gordon MO, Beiser JA, Brandt JD et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: baseline factors that predict the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 2002;120: Grieb P, Rejdak R. Pharmacodynamics of citicoline relevant to the treatment of glaucoma. J Neurosci Res 2002;67(2): Heijl A, Leske MC, Bengtsson B, Hyman L, Hussein M. Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial. Arch Ophthalmol 2002;120: Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents 6 NPT 2(Suppl. 6)/2009

7 Glaucoma: onda della morte e neuroprotezione the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 2002;120: Leske MC, Heijl A, Hussein M, Bengtsson B, Hyman L, Komaroff E. Factors for glaucoma progression and the effect of treatment: the early manifest glaucoma trial. Arch Ophthalmol 2003;121: Minckler DS. Histology of optic nerve damage in ocular hypertension and early glaucoma. Surv Ophthalmol 1989;33 Suppl: ;discussion Morrison JC, Johnson EC, Cepurna W, Jia L. Understanding mechanisms of pressure-induced optic nerve damage. Prog Retin Eye Res 2005;24(2): Oshitari T, Fujimoto N, Adachi-Usami E. Citicoline has a protective effect on damaged retinal ganglion cells in mouse culture retina. Neuroreport 2002;13(16): Quigley HA, Vitale S. Models of open-angle glaucoma prevalence and incidence in the United States. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997;38: Quigley HA, McKinnon SJ, Zack DJ, Pease ME, Kerrigan-Baumrind LA, Kerrigan DF, Mitchell RS. Retrograde axonal transport of BDNF in retinal ganglion cells is blocked by acute IOP elevation in rats. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41(11): Parisi V, Manni G, Colacino G, Bucci M. G. Cytidine-5 -diphosphocholine (citicoline) improves retinal and cortical responses in patients with glaucoma. Ophthalmology 1999;106: Parisi V. Electrophysiological assessment of glaucomatous visual dysfunction during treatment with cytidine-5'-diphosphocholine (citicoline): a study of 8 years of follow-up. Doc Ophthalmol 2005;110: Parisi V, Coppola G, Centofanti M et al. Evidence of the neuroprotective role of citicoline in glaucoma patients. Prog Brain Res 2008;173: Rahmani B, Tielsch JM, Katz J et al. The cause-specific prevalence of visual impairment in an urban population. The Baltimore Eye Survey. Ophthalmology 1996;103: Rejdak R, Toczo owski J, Solski J, Duma D, Grieb P. Citicoline treatment increases retinal dopamine content in rabbits. Ophthalmic Res 2002;34(3): Rejdak R, Toczo owski J, Kurkowski J, Kamiƒski ML, Rejdak K, Stelmasiak Z,Grieb P. Oral citicoline treatment improves visual pathway function in glaucoma. Med Sci Monit 2003;9(3):PI Sakugawa M, Chihara E. Blockage at two points of axonal transport in glaucomatous eyes. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1985;223(4): Virno M, Pecori-Giraldi J, Liguori A, De Gregorio F. The protective effect of citicoline on the progression of the perimetric defects in glaucomatous patients (perimetric study with a 10-year followup). Acta Ophthalmol Scand 2000;78: NPT 2(Suppl. 6)/2009 7

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