ALIMENTI: NUOVE PROSPETTIVE DI PREVENZIONE I FARMA-ALIMENTI:

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1 ALMA MATER STUDIORUM UNIVERSITÀ DI BOLOGNA I FARMA-ALIMENTI: ALIMENTI: NUOVE PROSPETTIVE DI PREVENZIONE Patrizia Hrelia Dipartimento di Farmacologia Bologna, 25 marzo

2 Invecchiamento della popolazione una rivoluzione demografica

3 Invecchiamento della popolazione e demenza senile 12 Demenza senile 10 Ictus Percentuale Malattie muscolo-scheletriche Malattie cardiovascolari Tumori 0

4 Vulnerabilità del SNC Elevato consumo di O 2 Presenza di aminoacidi eccitatori I mitocondri neuronali generano O.- 2 Diversi neurotrasmettitori sono autossidabili Il ferro e altri metalli sono presenti nel SNC Le membrane neuronali sono ricche di acidi grassi polinsaturi Il metabolismo cerebrale genera elevate concentrazioni di H 2 O 2 Le difese antiossidanti sono modeste

5 Effetto domino degli eventi neurodegenerativi Disfunzione mitocondriale Disfunzione proteasoma Misfolding proteico Eccitotossicità Alterata clearance dei metalli Infiammazione Danno ossidativo Disfunzione sinaptica e morte neuronale

6 Caratteristica comune di tutti i processi neurodegenerativi è l estesa presenza dello stress ossidativo, responsabile della disfunzione e morte neuronale che contribuisce alla patogenesi della malattia 6

7 Approcci preventivi/terapeutici nella neurodegenerazione Antioxidants Decrease ROS concentration AD. PD, HD, ALS Mattson and Magnus, Nature 2006, 7,

8 Componenti nutraceutici della dieta nel trattamento delle patologie neurodegenerative Composti a struttura polifenolica (catechine del tè verde e antocianine delle bacche rosse) Resveratrolo (vino rosso) Curcumina (Curcuma) Sulforafane (Brassicaceae)

9 Quale evidenza sperimentale? Studi epidemiologici Studi di supplementazione nell uomo e nell animale Meccanismo molecolare? I flavonoidi sono composti protettivi nei confronti delle patologie neurodegenerative The beneficial effects of fruit polyphenols on brain aging Lau et al. (2005) Neurobiology of aging Flavonoid extracts from fruit and vegetables have been reported to attenuate cognitive decline and neuronal dysfunction in animal models and humans. Joseph et al. (1999) J. Neuroscience

10 Componenti degli alimenti e neuroprotezione: quali caratteristiche? Agenti in grado di attraversare la barriera emato- encefalica Scavengers di ROS Inibitori della produzione di ROS Up-regulation delle difese antiossidanti endogene

11 Antocianine e neuroprotezione

12 Effetti neuroprotettivi delle antocianine in un modello in vitro di malattia di Alzheimer

13 Le antocianine inibiscono la formazione di oligomeri e fibrille di proteina amiloide Oligomeri Aβ 1-42 Oligomeri Aβ Cy-3G Fibrille Aβ 1-42 Fibrille Aβ Cy-3G

14 Le antocianine contrastano il legame tra la proteina amiloide e la membrana neuronale Congo red increase (% vs untreated cells) Aβ Aβ Cy-3G * Time (min) ** Sham Aβ Aβ Cy-3G Tarozzi et al., Neurosci Lett 2010, 473, 72-6

15 Le antocianine contrastano la formazione di ROS indotta dalle fibrille di proteina amiloide Controllo 150 ROS formation (densitometry/cell) *** Fibrille Aβ Fibrille Aβ + C3G 0 Ctr - C3G Fibrille Aβ Fibrille Aβ+C3G Tarozzi et al., Neuroreport 2008, 19,

16 Le antocianine contrastano la morte neuronale indotta dalle fibrille di proteina amiloide PRE-TRATTAMENTO CO-TRATTAMENTO POST-TRATTAMENTO TRATTAMENTO Vitalità neuronale (% vs controllo) Concentrazione di Cy-3G (μm) Vitalità neuronale (% vs controllo) Aβ 1-42 oligomerico Aβ 1-42 fibrillar * ** ** Concentrazione di Cy-3G (μm) * Vitalità neuronale (% vs controllo) ** * Concentrazione di Cy-3G (μm) Tarozzi et al., Neuroreport 2008, 19,

17 CRUCIFERAE

18 Sul mercato DELICIOUS BRASSICA TEAS BROCCOSPROUTS

19 ISOTIOCIANATI Il Sulforafane è un isotiocianato che presenta i requisiti per essere considerato un potenziale agente neuroprotettivo, in grado di esplicare diverse attività farmacologiche

20 Sulforafane e neuroprotezione

21 Effetti neuroprotettivi del sulforafane in modelli in vitro di malattia di Parkinson

22 Il sulforafane aumenta i livelli di enzimi e molecole ad attività antiossidante Tarozzi et al., J Neurochem 2009, 111,

23 Il sulforafane previene la morte neuronale indotta dal H 2 O 2 e dalla 6-OHDA6 Tarozzi et al., J Neurochem 2009, 111,

24 Il sulforafane previene la formazione di ROS indotta dalla 6-OHDA6 Controllo 6OHDA 6OHDA+SF Tarozzi et al., J Neurochem 2009, 111,

25 Il sulforafane contrasta e ritarda la morte neuronale indotta dalla 6-OHDA6 CO-TRATTAMENTO POST-TRATTAMENTO TRATTAMENTO Apoptosi (%) Apoptosi (%) Concentrazione SUL (μm) Concentrazione SUL (μm)

26 Il sulforafane ritarda la morte neuronale attraverso l attivazione l di vie di sopravvivenza 20 Apoptosi (%) * LY PD Apoptosi (%) * p<0.05 ** p<0.01 ** 6-OHDA (100 μm) SUL (2,5 μm) PD98059 (5 μm) OHDA (100 μm) SUL (2,5 μm) LY (10 μm)

27 Il sulforafane attiva ERK e AKT Esposizione (h) p-erk p-akt ERK Akt 750 p-erk 1500 p-akt Unità Urbitrarie di Luminescenza Unità Arbitrarie di Luminescenza Tempo (h) Tempo (h)

28 Effetti protettivi del Sulforafane in un modello animale di neurodegenerazione: micropet imaging Control 6-OHDA 6-OHDA + SUL

29 Prospettive future Delucidare i meccanismi alla base della neurodegenerazione faciliterà lo sviluppo di nuove strategie neuroprotettive Aumentare la resistenza neuronale allo stress ossidativo tramite l assunzione di componenti naturali della dieta potrà fornire un potenziale complemento all azione azione dei farmaci impiegati L azione neuroprotettiva dei componenti nutraceutici della dieta e dei farma-alimenti alimenti giustifica il rinnovato interesse che le industrie farmaceutiche stanno rivolgendo ai prodotti naturali

30 GRAZIE PER L ATTENZIONE

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