La stabilità degli estratti ad uso negli integratori alimentari: un approccio sperimentale

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1 La stabilità degli estratti ad uso negli integratori alimentari: un approccio sperimentale Nicola Sardone Integratori alimentari e salute: piante e qualità. SANA Bologna, 9 Settembre

2 Indena: qualche numero 800 Oltre addetti 4 filiali estere 5 siti di produzione nel mondo 40 vendite in oltre paesi 2

3 Indena: tipologie di prodotto PRODOTTI PURI molecole pure isolate da piante medicinali PRINCIPI ATTIVI SELEZIONATI Gruppi di molecole appartenenti alla stessa classe chimica ESTRATTI PURIFICATI A diverso grado di purificazione ESTRATTI TOTALI Con contenuto riproducibile di principi attivi o caratteristici PREMIX Formulazioni in bulk di estratti diversi PHYTOSOME Dispersione solida di estratti in fosfolipidi purificati 3

4 Indena: aree di attività Pharma -Studi di stabilità per la definizione della re-testing date completamente normati dalla linea guida ICH (International Conference on Harmonization), Q1A. Food -Manca una normativa specifica su come supportare il periodo di validità del prodotto. -Necessario allestire un dossier di stabilità/prodotto L approccio può essere mutuato dal pharma (ma non replicandolo). Europe, Japan, USA: ICH, zone climatiche I e II (temperate): ICH: long term 25±2 C, 60±5% R.H. accelerated 40±2 C, 75±5% R.H. «Others» spesso paesi in zone climatiche non temperate (es. IVa e IVb). In questi casi: (*)long term 30 ±2 C, 65 (75)±5% R.H. accelerated 40±2 C, 75±5% R.H. (*)situazione incerta, ritirata la specifica linea guida ICH Q1F 4

5 Allestire un dossier di stabilità per un estratto alimentare.cominciando dalla fase di sviluppo del prodotto: SCALA LABORATORIO 1.Sviluppo metodi analitici idonei (convalidati?) al controllo della materia prima vegetale, al controllo di processo e al controllo di qualità. 2.Identificazione dei costituenti caratteristici, di un profilo caratteristico (es HPLC, NMR, IR...) e di proprietà chimico fisiche di interesse. 3.Esecuzione di prove di stabilità in condizioni forzate per: - temperatura (atmosfera inerte/aria) -umidità -luce -ph -altro valutazione dei risultati profilo di stabilità preliminare indicazioni su: - confezionamento - condizioni di conservazione - ci sono punti deboli nella prospettiva dello scalaggio industriale/mercato? - ci sono punti deboli nella prospettiva di uno sviluppo formulativo? Bilancio positivo? SCALA PILOTA Bilancio negativo? revisione del processo 5

6 Allestire un dossier di stabilità per un estratto alimentare.proseguendo lungo lo sviluppo del prodotto: SCALA PILOTA Origine e caratteristiche della materia prima vegetale sotto controllo Processo consolidato. Definizione del capitolato di qualità. Identificazione delle determinazioni «stability indicating» capitolato di stabilità (utilità del «profiling» cromatografico o spettroscopico) Definizione di un protocollo di stabilità mutuato dalla linea guida ICH Q1A la cui esecuzione consenta di: - testare l idoneità del confezionamento e delle condizioni di conservazione scelte - assegnare un periodo di validità preliminare esempio: (*)condizioni normali (25±2 C, 60±5% R.H.) controlli 3, 6, 12 mesi condizioni accelerate (40±2 C, 75±5% R.H.) controlli 3, 6 mesi (*) possono essere diverse per mercati in zone climatiche non temperate in assenza di trends degradativi marcati è sostenibile attribuire un periodo di validità preliminare pari a 24 mesi al primo lotto industriale. 6

7 Allestire un dossier di stabilità per un estratto alimentare.proseguendo lungo lo sviluppo del prodotto, fino al Mercato: SCALA INDUSTRIALE In particolare quando lo scalaggio ha richiesto modifiche al metodo di processo: Nuovo e più esteso protocollo di stabilità mutuato dalla linea guida ICH Q1A la cui esecuzione consenta di: -confermare definitivamente l idoneità del confezionamento e delle condizioni di conservazione scelte -estendere progressivamente il periodo di validità preliminarmente assegnato esempio: (*)condizioni normali (25±2 C, 60±5% R.H.) controlli 3, 6, 12, 18, 24, 36, mesi condizioni accelerate (40±2 C, 75±5% R.H.) controlli 3, 6 mesi (*) possono essere diverse per mercati in zone climatiche non temperate Il periodo di validità è definito e documentato 7

8 Rileggere la ICH Q1A in chiave food: La linea guida costituisce un riferimento tecnico certamente esaustivo per le esigenze degli estratti ad uso alimentare. Tutti i concetti espressi sono validi per portare alla definizione di un periodo di validità affidabile. Le modalità di applicazione devono però essere interpretate, al fine di rendere lo sforzo sperimentale economicamente sostenibile rispetto agli scopi. Far prevalere il criterio scientifico.. La stabilità per la zona climatica I e II è comunque un solido punto di partenza

9 Rileggere la ICH Q1A in chiave food: Stressare il prodotto per anticiparne il comportamento nel tempo Stressare il prodotto per prevederne il comportamento nel tempo. Un approccio innovativo: disegno sperimentale + analisi fattoriale estrapolazione del periodo di validità. 9

10 Rileggere la ICH Q1A in chiave food: Un solo lotto può essere sufficiente se rappresentativo, per materia prima vegetale e processo. lotto di stabilità rappresentativo risultati di stabilità estendibili a tutti i lotti 10

11 Rileggere la ICH Q1A in chiave food: Anche se i materiali sono i medesimi, il campione di stabilità è sempre più «esposto» del lotto. Capitolato di stabilità: minimo ma idoneo a verificare la qualità nel tempo (le associazioni di botanicals costituiscono una sfida analitica ) Acquisire un profilo cromatografico o spettroscopico caratterizzante può dare molte informazioni 11

12 Rileggere la ICH Q1A in chiave food: Riducibile ad un minimo sostenibile, i dati preliminari aiutano in questo 12

13 Rileggere la ICH Q1A in chiave food: Il completo rispetto delle tolleranze non è indispensabile purché le condizioni siano registrate durante lo studio. Intervalli più ampi sono sostenibili. Dati di stabilità per la zona climatica I e II come base di valutazione rispetto alle altre zone 13

14 Rileggere la ICH Q1A(R2) in chiave food: Periodo di validità preliminare da espandere con l avanzamento dello studio di stabilità Dall ispezione visiva dei dati (assenza di trend), alla regressione lineare, a strumenti di analisi statistica più sofisticati (che però richiedono set dati più ampi). La valutazione del profilo cromatografico o spettroscopico caratterizzante può dare molte risposte 14

15 Rileggere la ICH Q1A in chiave food: Periodo di validità definito in relazione alle condizioni di conservazione 15

16 Esempio di approccio analitico innovativo: Elaborazione statistica dei profili spettroscopici ( 1 H NMR) acquisiti nel corso dello studio di stabilità di un estratto di echinacea 3 lotti omogenei per origine materia prima e processo (consolidato), sottoposti a studio di stabilità. Spettro 1 H NMR acquisito ad ogni controllo di stabilità (contiene informazioni sull intera matrice ) All ispezione visiva gli spettri non rivelano differenze significative (riscontro sufficiente?) Elaborazione PCA (Principal Component Analysis) di tutti gli spettri rappresentazione della variabilità spettrale. 1 punto = 1 spettro 1H NMR 3 clusters = 3 lotti Elevata capacità discriminante lottolotto (variabilità naturale). Non ci sono variazioni spettrali significative nel tempo l intera matrice è stabile. Necessario definire intorni (ellissi) di accettabilità 16

17 Conclusioni Un dossier di stabilità di un estratto ad uso negli integratori alimentari, che ne supporti in modo efficace il periodo di validità, e che sia al contempo economicamente sostenibile, può basarsi su: Informazioni sistematicamente raccolte lungo l arco temporale dello sviluppo del prodotto. Semplici protocolli di stabilità che interpretino la linea guida farmaceutica ICH Q1A in chiave scientifica e pragmatica. Un approccio analitico mirato e, quando possibile, innovativo. 17

18 Grazie per l attenzione! Nicola Sardone Integratori alimentari e salute: piante e qualità. SANA Bologna, 9 Settembre