Il Consiglio Direttivo SINP. NEWSLETTER N.7 Anno Riunione Gruppi di Studio SINP. - Elezione rappresentante under 35 CD SINP

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1 NEWSLETTER N.7 Anno Riunione Gruppi di Studio SINP - Elezione rappresentante under 35 CD SINP - Assemblea Soci SINP - Commento articolo scientifico Caro Socio, Il 18 novembre, durante il prossimo Congresso Nazionale Congiunto SIP-SINP, dalle ore 8:00 alle ore 9:00 si svolgerà la riunione dei Gruppi di Studio (GdS) SINP. In tale occasione saranno illustrati gli avanzamenti dei vari studi promossi in ambito nazionale dai singoli GdS. L occasione rappresenta un momento culturale-scientifico importante per la nostra società e pertanto tutti i soci sono invitati a partecipare. L elezione di un rappresentante socio SINP under 35 per il CD si svolgerà il 18 novembre dalle ore 8:00 alle ore 9:00. Il rappresentante eletto avrà la possibilità di partecipare alle riunioni del CD SINP senza diritto al voto. La finalità è quella di promuovere sempre più l inserimento dei giovani soci SINP nelle attività societarie. I candidati possono inviare il proprio CV direttamente al Presidente SINP (r.falsaperla@ao-ve.it ) entro il 30 ottobre Il 18 novembre, durante il prossimo Congresso Nazionale Congiunto SIP-SINP, dalle ore 14:00 alle ore 16:00 si svolgerà l assemblea annuale dei Soci SINP. Il Consiglio Direttivo SINP

2 Clinical and neuroimaging features as diagnostic guides in neonatal neurology diseases with cerebellar involvement. Klein JL, Lemmon ME, Northington FJ, Boltshauser E, Huisman TAGM, Poretti A. Cerebellum & Ataxias :1. In questo lavoro gli autori revisionano gli aspetti clinici e neuroradiologici di una serie di patologie ereditarie ed acquisite, con riferimento all esordio sintomatologico in età neonatale, focalizzando l attenzione su come una precisa caratterizzazione del coinvolgimento cerebellare possa essere utile per indirizzare la diagnosi. Lesioni cerebellari ereditarie Malformazione Dandy-Walker (DWM) La DWM, la più frequente delle malformazioni cerebellari, è caratterizzata da ipoplasia, sollevamento e rotazione antioraria del verme cerebellare e dilatazione cistica del quarto ventricolo; si possono associare sollevamento del tentorio, idrocefalo, ipoplasia del tronco, e malformazioni sopratentoriali. Usualmente sporadica e con basso rischio di ricorrenza, può essere isolata o comparire nel contesto di patologie cromosomiche o mendeliane (S. di Ellis-van Creveld, S. di Ritscher-Schinzel). La manifestazione clinica più comune è la comparsa di idrocefalo in età infantile; la diffusione delle tecniche di diagnosi prenatale ha aumentato il riscontro di casi pre-sintomatici. L outcome a lungo termine è influenzato dal grado di coinvolgimento cerebellare, più spesso associato a sindrome atassica e deficit cognitivi. Sindrome di Joubert (JS) Questa patologia è usualmente ereditata con modalità autosomica recessiva (AR) correlata a mutazione in circa 30 geni codificanti proteine delle ciglia. E definita dalla presenza del segno del dente molare su sezioni di neuroimmagini assiali, ossia peduncoli cerebellari superiori allungati, ispessiti e orizzontalizzati e una fossa interpeduncolare profonda. A questo si aggiunge ipoplasia/displasia del verme cerebellare e anche una potenziale varietà di malformazioni infra- e sovratentoriali. In epoca neonatale può manifestarsi con ipotonia di grado variabile e respiro irregolare (tachipnea mista ad apnea), quest ultimo tendente a migliorare spontaneamente fino a risolversi entro i primi due anni di vita. Vari dismorfismi craniofacciali e anomalie sistemiche (coloboma, distrofia retinica, cisti renali, polidattilia e anomalie cavo orale nel contesto della sindrome oro-facio-digitale tipo VI) possono essere presenti. La sintomatologia della JS si completa in età infantile con la presenza di sindrome atassica con aprassia oculomotoria e deficit cognitivi. Romboencefalosinapsi (RES)

3 La RES è una malformazione sporadica caratterizzata dall assenza del verme cerebellare con fusione degli emisferi cerebellari, nuclei dentati e peduncoli cerebellari superiori. Displasia del tetto e del corpo calloso possono associarsi, così come la stenosi dell acquedotto del Silvio che si rende responsabile di idrocefalo congenito ad esordio neonatale. Al contrario, pazienti con RES senza stenosi dell acquedotto esordiscono con una sindrome atassica e disabilita intellettiva in epoca infantile. La RES può comparire nel contesto della sindrome di Gomez-Lopez-Hernandez in associazione ad alopecia temporale bilaterale congenita, dismorfismi, anestesia trigeminale. Ipoplasie ponto-cerebellari (PCH) Le PCH sono patologie neurodegenerative AR; attualmente ne sono stati identificati 10 sottotipi, la maggior parte dei quali ha esordio in epoca neonatale o nella prima infanzia con una varietà di sintomi neurologici eclatanti (ipotonia/ipertonia, debolezza, disfagia, distonia, insufficienza respiratoria, contratture, crisi epilettiche). L ipoplasia del tronco e del cervelletto ad esordio prenatale e l atrofia progressiva caratterizzano le PCH. A volte il verme può essere più risparmiato rispetto agli emisferi, generando il così detto aspetto a libellula in sezione coronale (il verme rappresenta il corpo e gli emisferi, molto sottili, le ali della libellula). L outcome è variabile ed è influenzato particolarmente dal grado di compromissione del ponte. Distrofie muscolari congenite (CMD) tipo α-distroglicanopatie Appartengono a questo gruppo una serie di patologie derivanti da mutazioni AR in circa 15 geni coinvolti nella O-glicosilazione dell α-distroglicano: la distrofia muscolare di Fukuyama, la malattia muscolo-occhiocervello e la sindrome di Walker-Warburg rappresentano i fenotipi principali, che prevedono un tipico ma variabile coinvolgimento di muscolo (aumento del CPK), occhio (displasia e distrofia retinica, glaucoma, micro-oftalmia, cataratta) e sistema nervoso centrale (ipotonia, debolezza, contratture, crisi epilettiche). La RMN cerebrale può evidenziare ipo-displasia cerebellare, cleft pontino ventrale, cisti cortico-sottocorticali cerebellari, ventricolomegalia fino all idrocefalo, anomalie della sostanza bianca e disordini di migrazione (polimicrogiria, lissencefalia cobblestone). L outcome dipende molto dal genotipo (più lieve nella Fukuyama); il ruolo del cervelletto nella presentazione clinica è meno pronunciato rispetto a quello cerebrale. Displasia del tegmento pontino Questa rara e sporadica malformazione troncoencefalica può esordire in epoca neonatale con sordità, paralisi faciale, anestesia trigeminale, disfagia, ridotta apertura della bocca; malformazioni vertebrali, costali e cardiache sono state osservate in associazione in alcuni pazienti. Alla RMN il quadro tipico consiste in un ponte ventrale appiattito, tegmento pontino dorsale a volta, parziale assenza dei peduncoli cerebellari medi ed assenza degli inferiori, ipoplasia vermiana, aspetto tipo dente molare della giunzione

4 ponto-mesencefalica. Il grado di coinvolgimento troncoencefalico si correla alla prognosi, anche a riguardo della disabilità intellettiva. Disconnessione troncoencefalica Questa rarissima malformazione è sempre sintomatica dalla nascita (suzione debole/assente, respiro assente o marcatamente compromesso, tono muscolare aumentato o ridotto, aggancio visivo debole/assente, crisi epilettiche, disturbi della termoregolazione). La RMN mostra tipicamente l assenza quasi completa del tronco encefalo con solo intatte le porzioni rostrale e caudale connesse da una sottile corda di tessuto; quasi sempre si associano ipoplasia cerebellare e agenesia dell arteria basilare. La prognosi è infausta: la maggior parte dei bambini muore entro i primi 2 mesi di vita. Malformazione di Chiari tipo II La Chiari tipo II non una malformazione cerebellare primaria ma un disrafismo spinale con secondarie anomalie della fossa cranica posteriore (fossa posteriore piccola con dislocazione in basso del cervelletto e del quarto ventricolo attraverso il forame magno e conseguente ostruzione al flusso liquorale; anomalie corticali, callose e pontine sono più rare ma possibili). I neonati sono sintomatici a causa dell idrocefalo e del coinvolgimento spinale. I sintomi correlati alle anomalie cerebellari e del tronco sono presenti nel 30% dei casi e comprendono disfagia, paralisi delle corde vocali con stridore laringeo, apnee centrali e ostruttive. Disordini neurometabolici con coinvolgimento cerebellare neonatale Disordini congeniti della glicosilazione Questo gruppo include una lunga serie di difetti della N- ed O-glicosilazione responsabili di ampia variabilità fenotipica. Il più comune è il deficit della fosfomannomutasi II, in cui oltre al coinvolgimento multisistemico può essere presente atassia con quadro RMN di ipoplasia pontocerebellare congenita; l atrofia corticale cerebellare con iperintensità corticale in T2 non sono presenti nel periodo neonatale ma compaiono in seguito. Sindrome di Smith-Lemli-Opitz Causata da un disturbo della biosintesi del colesterolo, questa sindrome è caratterizzata da dismorfismi facciali, anomalie ossee e coinvolgimento multisistemico. Il quadro neurologico prevede microcefalia congenita, ipotonia e ritardo cognitivo. La RMN encefalo evidenzia in circa il 30% dei casi una combinazione di ventricolomegalia, ipoplasia dei lobi frontali, ipo/disgenesia del corpo calloso e in alcuni casi ipoplasia cerebellare. Elevati livelli ematici di 7-deidrocolesterolo indirizzano la diagnosi verso la conferma genetica. Iperglicinemia non-chetotica Il deficit di clivaggio della glicina risulta in un accumulo tossico con danno cerebrale che si manifesta sin dai primi giorni di vita con una grave encefalopatia epilettica con suppression bursts a rapida evoluzione

5 infausta. La RMN evidenzia alterazioni diffuse della sostanza bianca con coinvolgimento cerebellare e del tronco; la spettroscopia evidenzia un picco di glicina molto utile per la diagnosi, da confermare mediante misurazione della glicina liquorale e dall indagine genetica. Malattia delle urine a sciroppo d acero (MSUD) Nella MSUD il deficit dell enzima deidrogenasi degli alfa-ketoacidi a catena ramificata causa un accumulo neurotossico di leucina, isoleucina e valina che si manifesta nella prima settimana di vita con ridotta alimentazione, vomito, letargia, oftalmoplegia fluttuante, crisi epilettiche, distonia e movimenti stereotipati delle estremità. La RMN encefalo in acuto evidenzia tipicamente iperintensità in T2 e ridotta diffusione delle zone di sostanza bianca già mielinizzate, tra cui il cervelletto. La diagnosi va confermata con indagini metaboliche su sangue e urine. Deficit di piruvato deidrogenasi (PDH) Mutazioni del complesso piruvato deidrogenasi, che converte il piruvato in acetil-coa sono responsabili di questa malattia che nella forma neonatale di manifesta con una encefalopatia con ipotonia, microcefalia, tachipnea e possibili crisi epilettiche. La RMN evidenzia disgenesia del corpo calloso, mega cisterna magna, eterotopie, pachigiria, atrofia corticale; iperintensità in T2 e riduzione della diffusione della sostanza bianca cerebellare e del braccio posteriore della capsula interna sono non specifici. Il picco di lattato ematico e liquorale indirizza la diagnosi. Deficit di sulfito ossidasi Isolato o dovuto a deficit di cofattore del molibdeno, risulta in accumulo cerebrale tossico di sulfiti responsabile di scarsa alimentazione, vomito e crisi epilettiche. Alla RMN si osserva edema generalizzato della sostanza bianca simile ad un insulto ipossico; l ipoplasia cerebellare è a volte presente ma non specifica. La diagnosi si basa su livelli elevadi di sulfiti, tiosulfato, S-sulfocisteina e taurina nelle urine. Disordini neurodegenerativi con coinvolgimento cerebellare neonatale Malattia di Krabbe Il deficit di galattocerebrosidasi ad esordio neonatale si manifesta con spasticità, marcata irritabilità e arresto neuromotorio. La RMN encefalo evidenzia una leucodistrofia con coinvolgimento tipico dei talami laterali, corona radiata, cervelletto e nuclei dentati. Sindrome Cockayne Questa malattia da riparo del DNA può esordire nel periodo neonatale (tipo II) con ritardo di crescita, cataratta congenita, perdita di tessuto adiposo, contratture, dismorfismi facciali. Leucodistrofia e neuropatia periferica possono associarsi a calcificazioni dei gangli basali e una aspecifica atrofia cerebrocerebellare. Malattia di Pelizaeus-Merzbacher (PMD)

6 La forma connatale di PMD si manifesta con ipotonia, stridore inspiratorio, nistagmo, crisi epilettiche. La RMN evidenzia un quadro ipomielinizzante con coinvolgimento anche troncale e cerebellare; la diagnosi va confermata dalla ricerca di mutazioni in PLP1. Sindrome di Aicardi-Goutieres Questa malattia autoinfiammatoria molto eterogenea da un punto di vista genetico va considerata in neonati con quadro neuroradiologico tipo infezione congenita per la presenza di disturbo della sostanza bianca, atrofia cerebrale e calcificazioni dei gangli della base. L atrofia cerebellare può comparire successivamente. Ceroidolipofuscinosi congenita Tale rara patologia neurodegenerativa è caratterizzata da un esordio severo con microcefalia, insufficienza respiratoria e crisi farmacoresistenti. La RMN mostra atrofica cerebro-cerebellare; altri dati strumentali utili per indirizzare l indagine genetica (Catepsina D) sono l assenza di risposta all elettroretinogramma ed un EEG isoelettrico. La prognosi è infausta sin dal periodo neonatale. Atassie spinocerebellari (SCA) ad esordio neonatale Tra gli oltre 40 tipi di SCA, due contemplano un esordio neonatale. Nella SCA2 può esordire con ipotonia, areflessia, disfagia, assenza di aggancio visivo; successivamente compaiono encefalopatia progressiva, atrofia ottica, retinite pigmentosa e crisi epilettiche. La SCA7 ad esordio neonatale si manifesta con scarsa crescita, debolezza, ipotonia, microcefalia acquisita (diversamente dal fenotipo giovanile-adulto che prevede retinite pigmentosa, atassia progressiva, tremore, ipereflessia, disfagia), seguiti da neurodegenerazione progressiva. Sono entrambe due patologie da espansione trinucleotidica (CAG nei geni ataxin2 e 7, rispettivamente) ed in entrambe la RMN encefalo evidenzia una atrofia cerebro-cerebellare o può essere normale (SCA2). Lesioni cerebellari acquisite Alterazioni dello sviluppo cerebellare nei pretermine Possono essere o dovute ad emorragia/ischemia o ancora ad insulti che alterano primariamente lo sviluppo del cervelletto. Nel periodo neonatale questo tipo di anomalie cerebellari sono spesso silenti ma la RMN può evidenziare riduzione degli emisferi e del verme con conservazione o meno della forma; ipoplasia cerebellare unilaterale può associarsi ad una leucomalacia periventricolare controlaterale. L ipoplasia pontina è usualmente presente. Disordini vascolari Le emorragie cerebellari si osservano nei neonati pretermine (21 alla 27 settimana) o a termine, in quest ultimo caso a seguito di parto distocico. La maggior parte delle emorragie rimane clinicamente silente, e solo quelle voluminose (>1cm) possono manifestarsi con apnea, bradicardia, opistotono,

7 idrocefalo. Più frequentemente interessano gli emisferi cerebellari (70%) piuttosto che il verme (20%). Lo sviluppo motorio e cognitivo possono risultare alterati. Anche la trombosi del seno venoso può risultare in un infarto emorragico cerebellare usualmente senza sintomi specifici ma piuttosto con irritabilità e crisi epilettiche. Lo stroke ischemico cerebellare è anch esso raro, sintomatologicamente aspecifico, e frequentemente associato a localizzazione cerebrale. Altre lesioni acquisite L encefalopatia ipossico-ischemica nel neonato a termine interessa il cervelletto tipicamente nei casi più severi, ma il fenotipo sarà comunque dominato dal grado di coinvolgimento sovratentoriale. L interessamento del verme sembra essere un fattore predittivo di disabilità neurologica. Le infezioni congenite cerebellari isolati sono eccezionali: la presenza in questi casi di ipoplasia cerebellare suggerisce una infezione molto precoce. L esposizione ad agenti estrinseci neurotossici, in particolar modo glucocorticoidi (desametasone, betametasone ed idrocortisone in epoca post-natale), è stata correlata con riduzione del volume cerebellare. I tumori cerebrali congeniti sono rari, e nel 30% dei casi si localizzano nella fossa cranica posteriore. La macrocrania è la presentazione tipica.