Costo efficacia dei nuovi vaccini

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1 A cura di S. Duranti, 1 A. Curto, 1 L. Garattini 1 Costo efficacia dei nuovi vaccini antipneumococcici: una revisione degli studi europei Abstract Le patologie causate dal batterio S. pneumoniae rappresentano un rilevante problema di sanità pubblica in Europa, soprattutto nei bambini e negli anziani. L introduzione dei vaccini antipneumococcici (PCV) ha rappresentato un opportunità per limitarne l impatto; tuttavia l efficacia di tale strategia preventiva deve essere confrontata con il relativo costo per comprenderne la potenziale convenienza economica. Abbiamo quindi deciso di analizzare criticamente le Valutazioni Economiche Complete (VEC) sui PCV condotte nei Paesi della UE, allo scopo di valutare il loro potenziale contributo al processo decisionale delle autorità pubbliche, anche alla luce delle evidenti ristrettezze economiche attuali. La nostra selezione si è focalizzata sulle VEC riferite ai PCV con dieci (PCV-10) e tredici sierotipi (PCV-13) pubblicate in inglese nel periodo gennaio 2007-giugno Partendo dalle 133 pubblicazioni inizialmente ottenute, sono stati selezionati 10 articoli (di cui 9 sponsorizzati dai due produttori di vaccini), analizzati sulla base delle loro scelte metodologiche in merito a elementi epidemiologici, clinici e economici. Quasi tutti gli studi (a parziale eccezione di quello indipendente) hanno concluso per la convenienza economica della vaccinazione. Peraltro, date le limitate informazioni sull efficacia dei vaccini e la carenza di dati epidemiologici e economici affidabili, la necessità di ricorrere frequentemente a assunzioni rappresenta un limite intrinseco di questi studi, rendendoli di scarsa utilità per le decisioni di politica sanitaria. In particolare, i modelli sponsorizzati dalle aziende appaiono più esercizi di marketing che studi scientifici, essendo principalmente mirati a supportare i prezzi elevati fissati dalle aziende. P A R O L E C H I A V E : VACCINI, PNEUMOCOCCO, VALUTAZIONI ECONOMICHE, EUROPA 1 CESAV, centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti 9

2 INTRODUZIONE Infezioni causate dal batterio S. pneumoniae Le infezioni provocate dal batterio S. pneumoniae (pneumococco) costituiscono un problema rilevante di sanità pubblica in tutto il mondo e possono essere distinte in invasive o non invasive. 1 La categoria delle patologie invasive (PI) comprende le condizioni in cui il pneumococco viene individuato nel sangue, nel fluido cerebrospinale o in qualsiasi altra parte del corpo normalmente sterile; ne sono un esempio la polmonite batterica, la meningite e la batteriemia febbrile. Le patologie non invasive (PNI), quali l otite media acuta (OMA), la sinusite e la bronchite, costituiscono manifestazioni più diffuse, ma meno gravi rispetto alle PI. 1,2 Il batterio S. pneumoniae, trasmesso attraverso le secrezioni respiratorie da parte di soggetti malati o portatori sani, è anche frequentemente causa di una forma meno seria di polmonite, quella non batterica. 2 Nonostante la loro importanza, le informazioni epidemiologiche sulle patologie da pneumococco (PP) sono limitate. Le stime hanno un ampio margine di variazione e probabilmente riflettono la dinamica dell epidemiologia di tali infezioni, le differenze nella metodologia degli studi, le variazioni stagionali nella diffusione del batterio e l intrinseca difficoltà di ottenere una diagnosi eziologica della polmonite nella maggior parte dei casi. Nonostante una frequenza inferiore delle PI, la loro incidenza viene spesso utilizzata come indicatore rappresentativo dell impatto complessivo delle PP, perché la loro diagnosi microbiologica è inequivocabile. I ceppi (sierotipi) di pneumococco isolati da PI possono anche essere usati per studiare la distribuzione dei sierotipi che causano le forme più gravi di infezioni da pneumococco. Esistono circa 90 sierotipi di pneumococco, anche se approssimativamente 20 sono responsabili di più del 70% delle PI in tutti i gruppi di età. Lo spettro di tipi capsulari prevalenti varia con l età, il tempo e l area geografica, benché si possano identificare sierotipi comuni in tutto il mondo. 2 L incidenza annuale di PI registrata nei Paesi sviluppati varia da 8 a 34 casi per abitanti, con i tassi più alti nei bambini di età inferiore ai 2 anni e negli anziani. L incidenza è superiore nei soggetti che hanno subito l asportazione chirurgica della milza (asplenia anatomica) o nei quali tale organo è assente/con ridotta funzionalità per patologie congenite (asplenia funzionale) e nei soggetti con sistema immunitario compromesso. Valutazioni dei costi e dei benefici di un programma di immunizzazione contro le TABELLA 1 Vaccini antipneumococcici disponibili in Europa nome commerciale inn Data della prima autorizzazione Pneumovax PPV-23 [a] 1981 (Francia)* Prevenar PcV-7 [b] (ema) Synflorix PcV-10 [c] (ema) Prevenar 13 PcV-13 [d] (ema) ema = European Medicine Agency; inn = International non-proprietary name; PcV = vaccino antipneumococcico coniugato; PPV = vaccino antipneumococcico polisaccaridico * autorizzazione all immissione in commercio nazionale a Haute autorité de Santé. commission de la transparence. =c_ accessed 4 February

3 PP sono state effettuate in molti Paesi e anche varie revisioni di Valutazioni Economiche Complete (VEC) sono già state pubblicate. Due di queste hanno valutato il rapporto costo-efficacia del vaccino antipneumococcico coniugato (PCV-7), il primo ad essere commercializzato in età pediatrica. La prima revisione 3 si è focalizzata su metodologia e assunzioni, trovando ampie differenze fra gli studi (ad esempio, efficacia del vaccino, tassi di incidenza per patologie invasive e non invasive); conseguentemente, i risultati sono variati notevolmente da uno studio all altro. La seconda 4 si è concentrata specificamente sulla convenienza contro l OMA, valutata come un fattore economico importante per l introduzione di una campagna vaccinale a livello nazionale. Gli autori hanno concluso che gli attuali modelli di costo-efficacia dipendono eccessivamente da assunzioni, impedendo di trarre delle conclusioni credibili. La revisione più recente 5 ha riguardato le stime di efficacia del PCV-10 e del PCV-13; anche in questo caso l efficacia contro l O- MA, l inclusione degli effetti indiretti e la protezione trasversale sono variati ampiamente fra gli studi. In questa analisi abbiamo considerato criticamente le VEC riferite ai PCV (PCV- 10 e PCV-13) condotte in Paesi appartenenti all Unione Europea (UE), allo scopo di valutare il loro potenziale contributo al processo decisionale delle autorità pubbliche. Essendo le valutazioni di costo-efficacia sui vaccini principalmente basate su modelli, 6 abbiamo limitato la nostra analisi all UE al fine di poter verificare la credibilità dei principali dati epidemiologici, clinici e economici utilizzati, confrontando le assunzioni chiave e le scelte metodologiche in un contesto abbastanza omogeneo per poterne valutare la coerenza. E stata esaminata anche la possibile influenza della sponsorizzazione da parte delle aziende farmaceutiche sulle conclusioni degli studi. L analisi è preceduta da una breve descrizione della situazione di mercato, dell efficacia dei vari vaccini antipneumococcici e del loro utilizzo nelle campagne di vaccinazione in ambito europeo. Vaccini I vaccini antipneumococcici si suddividono in coniugati e non coniugati. Il vaccino polisaccaridico non coniugato 23-valente (PPV-23) contiene 23 sierotipi di S. pneumoniae e ha ricevuto l autorizzazione all immissione in commercio in Europa da decenni, quando ancora erano in vigore le procedure di registrazione nazionale (Tabella 1). Questo vaccino ha ricevuto Sierotipi inclusi indicazione terapeutica 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9n, 9V, 10a, 11a, 12F, 14, 15B, 17F, immunizzazione attiva per la prevenzione di patologie causate da pneumococco 18c, 19a, 19F, 22F, 23F, 33F in adulti con età 50 anni e soggetti di età >2 anni a rischio infezione. 4, 6B, 9V, 14, 18c, 19F, 23F immunizzazione attiva contro patologie causate da pneumococco in neonati e bambini di età compresa tra 2 mesi e 5 anni. 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18c, 19F, 23F immunizzazione attiva contro la patologia invasiva e l otite media acuta causata da pneumococco in neonati e bambini da 6 settimane a due anni d età. 1, 3, 4, 5, 6a, 6B, 7F, 9V, 14, 18c, 19a, 19F, 23F immunizzazione attiva per la prevenzione di patologia invasiva, polmonite e otite media acuta, causate da Streptococcus pneumoniae in neonati e bambini di età compresa tra 6 settimane e 17 anni. immunizzazione attiva per la prevenzione di patologia invasiva causata da pneumococco in adulti con età 50 anni. b c d Prevenar: epar -Product information. european medicines agency document_library/epar Product_information/human/000323/Wc pdf. accessed 4 February Synflorix: epar-product information. european medicines agency document_library/ epar_- _Product_information/human/000973/Wc pdf. accessed 4 February Prevenar 13: epar-product information. european medicines agency GB/document_library/ epar_- _Product_information/human/001104/Wc pdf. accessed 4 February

4 l indicazione per i soggetti con più di 2 anni a alto rischio di sviluppare infezioni (deficienze del sistema immunitario e malattie croniche). Tuttavia, nonostante gli studi realizzati negli ultimi trent anni, l efficacia del PPV-23 derivante dai trial clinici e quella ricavata da studi osservazionali rimangono incerte e controverse. 7 Molto più recentemente, la European Medicines Agency (EMA) ha approvato tre vaccini coniugati antipneumococcici (PCV) contenenti 7, 10 e 13 sierotipi del batterio. Il PCV-7 e il PCV-13 sono prodotti dalla stessa azienda, avendo il secondo (più recente) oramai sostituito di fatto il PCV-7. Grazie all uso del PCV-7, l infezione da pneumococco causata dai sierotipi ivi contenuti è diminuita sostanzialmente nei Paesi sviluppati, non solo nella popolazione pediatrica sottoposta a tale vaccinazione, ma anche nelle fasce di età non vaccinate, inducendo così un effetto gregge. 8 Tuttavia, a causa della contemporanea presenza anche di un effetto sostituzione, che consiste nel rafforzamento dei sierotipi non contenuti nel vaccino, alcuni sierotipi non inclusi sono diventati più diffusi. Il PCV-13 include sei sierotipi aggiuntivi rispetto al suo predecessore, fra i quali anche il sierotipo 19A, che è diventato quello a maggiore prevalenza. 9 L efficacia del PCV-13 si è basata inizialmente su due studi clinici condotti sul PCV La sua efficacia potenziale, includendo anche i sei sierotipi aggiuntivi contenuti solo al suo interno, è stata poi supportata attraverso studi di non inferiorità che hanno analizzato la differenza fra le risposte immunitarie dei due vaccini. Il PCV-10, prodotto da un altra azienda farmaceutica, è stato immesso sul mercato nel periodo intercorrente l approvazione dei due vaccini precedentemente menzionati e contiene tre sierotipi non inclusi nel PCV-7, ma presenti nel PCV-13. La maggior parte dei suoi sierotipi è coniugata alla proteina D del batterio Haemophilus influenzae; per questo motivo tale vaccino è anche noto come PhiD-10. L efficacia del PCV-10 è basata su uno studio clinico riferito al suo precursore, il PhiD-11, in cui tutti gli 11 sierotipi erano coniugati alla proteina D dell Haemophilus influenzae. Dopo questo studio clinico 14 l azienda ha modificato la formulazione del vaccino. Secondo EMA, non ci sono ancora abbastanza evidenze che dimostrino come PCV-10 protegga contro i sierotipi non tipizzabili dell Haemophilus influenzae. 5 Attualmente, le strategie di vaccinazione nella maggior parte dei Paesi europei quantomeno raccomandano il vaccino antipneumococcico. 15 Solitamente le campagne di prevenzione per gli adulti sono ancora basate sul PPV-23, nonostante il PCV-13 abbia ricevuto l indicazione anche per questa categoria di soggetti a partire dal Nei documenti nazionali il vaccino più frequentemente menzionato per i bambini è il PCV-13. Il PPV-23, primo vaccino a essere stato introdotto sul mercato, rimane sempre il più economico in generale, nonostante la variabilità dei prezzi da un Paese all altro legata anche alle procedure di acquisto delle autorità sanitarie (ad esempio, attraverso gare o meno). MATERIALI E METODI E stata effettuata una ricerca bibliografica sul database internazionale Pubmed per selezionare le VEC sui vaccini antipneumococcici coniugati condotte nei Paesi della UE, pubblicate in inglese da Gennaio 2007 a Giugno Le parole chiave inserite sono state pneumococcal conjugate vaccine OR pneumococcal vaccine AND cost OR cost-effectiveness OR economic evaluation. Abbiamo valutato le VEC selezionate per analizzare le loro principali caratteristiche metodologiche attraverso una griglia composta da: i) variabili epidemiologiche e cliniche (incidenza e letalità, fonte della copertura vaccinale, effetto gregge, effetto sostituzione, distribuzione dei sierotipi e fonte dei valori di utilità) e ii) variabili economiche (orizzonte temporale, tasso di sconto, prospettiva di analisi, tipologia di costi, fonte del consumo risorse e dei costi unitari, risultati e analisi di sensibilità). La griglia di analisi è stata derivata da quella utilizzata per le analisi critiche degli studi nel database EURONHEED. 16 Sono state escluse per definizione le VEC includenti solo il PPV-23 (con do nothing come alternativa) poiché ci siamo focalizzati esclusivamente sui nuovi 12

5 Figura 1. Strategia di ricerca della letteratura Parole chiave: pneumococcal conjugate vaccine OR pneumococcal vaccine cost OR cost-effectiveness OR economic evaluation (combinati con i termini precedenti con l operatore Booleano AND ) Studi inizialmente selezionati (150) Criteri di esclusione Studi che non realizzano VEC (93) VEC ottenute (57) Criteri di esclusione VEC non condotte in nazioni UE (35) VEC in nazioni UE (22) Criteri di esclusione VEC riguardanti solo PPV-23 o PCV-7 (9) VEC riferite al PCV-10 e al PCV-13 (13) Criteri di esclusione Campagne vaccinali di recupero (3) VEC conformi ai criteri di selezione (10) ue = unione europea; Vec = Valutazione economica completa vaccini. Abbiamo inoltre escluso gli studi in cui l alternativa di confronto era solo il PCV-7, perché questo vaccino è stato sostituito dal suo successore (il PCV-13), che quindi ne ingloba anche l efficacia. È necessario infine sottolineare come ultimo criterio di esclusione la focalizzazione degli studi sulle campagne vaccinali di recupero (c.d. catch-up), non considerati perché riguardano una situazione molto particolare riferita a un breve intervallo temporale. Data l intrinseca soggettività delle valutazioni critiche, due revisori hanno selezionato gli articoli per minimizzare la discrezionalità e qualsiasi disaccordo è stato risolto discutendone insieme. RISULTATI La Figura 1 riassume la strategia di ricerca della letteratura. Abbiamo inizialmente individuato 150 articoli, di cui ne sono stati scartati 93 perché non includevano una VEC sul vaccino antipneumococcico, riferendosi a: I) politica sanitaria (16); II) revisioni (11); III) studi di impatto economico o VE parziali (20); IV) studi clinici o epidemiologici (32); V) lettere o commenti (14). Inoltre, 35 pubblicazioni non erano riferite al contesto della UE, 9 in- 13

6 cludevano solo i vaccini PPV-23 17,18 e PCV e 3 VEC erano incentrate su una campagna vaccinale di catch-up. 26,27,28 In ultima analisi, abbiamo selezionato dieci articoli Nel processo di valutazione critica degli articoli, è stato deciso di non considerare i dati riferiti alla Grecia in uno studio multinazionale includente anche Germania e Olanda 35 perché l analisi del testo integrale ha fatto emergere mancanza di chiarezza sulle fonti dei dati relative a questo Paese (la maggior parte dei quali riferiti a non ben specificate fonti aziendali). La Tabella 2 riassume le principali caratteristiche degli articoli selezionati. Due studi si sono riferiti agli adulti (sebbene in diverse fasce di età), i rimanenti otto alla vaccinazione in età pediatrica. Gli studi analizzati hanno preso in considerazione solo sei realtà territoriali: Olanda e Germania (tre lavori, di cui due relativi ai bambini e uno agli adulti), il Regno Unito (due studi sui bambini), la Spagna (un lavoro sui bambini limitato alla Comunità Autonoma di Valencia), la Danimarca (uno studio sui bambini) e la Svezia (due studi riferiti ai bambini). Attualmente la vaccinazione antipneumococcica è generalmente raccomandata in tutti questi Paesi, con l eccezione della maggior parte delle regioni della Spagna (inclusa la Comunità di Valencia) e dell Olanda, dove, rispettivamente per i bambini e gli adulti senza fattori di rischio non è raccomandata nessuna vaccinazione. Sei studi hanno incluso sia Analisi Costo Efficacia (ACE) che Analisi Costo Utilità (ACU), tre hanno realizzato solo un ACU e il rimanente contiene esclusivamente un ACE; due studi hanno adottato la prospettiva di analisi della società, sei si sono limitati a quella del terzo pagante e due le hanno considerate entrambe. Tutti gli studi, tranne uno, hanno incluso come alternativa di confronto il PCV-13, sei studi hanno considerato il PCV-10 e un solo studio ha incluso il PPV-23. Tutti gli stu- TABELLA 2 Principali caratteristiche delle VEC selezionate id Primo autore Giornale (if) nazione Programma nazionale tipologia di Vec Prospettiva di analisi (anno) (target) 1 Kuhlman Health economics Review De PPV-23 ace terzo pagante (2012) (adulti) Società 2 Rozenbaum clinical therapeutics (2.321) nl no** ace, acu Società (2010) (adulti) 3 Klok clinical therapeutics (2.321) DK PcV-13 ace, acu terzo pagante (2013) Se PcV-10, PcV-13 (neonati) 4 Van Hoek Vaccine (3.766) uk PcV-13 acu terzo pagante (2012) (neonati) 5 By clinical therapeutics (2.321) Se PcV-10, PcV-13 acu Società (2012) (neonati) 6 Knerer Journal of medical economics uk PcV-13 ace, acu terzo pagante (2012) (neonati) 7 Strutton Journal of infection (4.126) De, nl PcV-10, PcV-13 ace, acu terzo pagante ( 2012) PcV-10 (neonati) 8 Diez-Domingo Vaccine (3.766) es* no ace, acu terzo pagante (2011) (neonati) 9 Rozenbaum British medical Journal nl PcV-10 acu terzo pagante (2010) (14.093) (neonati) Società 10 talbird Vaccine (3.766) De PcV-10, PcV-13 ace, acu terzo pagante (2010) (neonati) ace = analisi costo-efficacia; acu = analisi costi-utilità; De = Germania; nl = olanda; uk = Regno unito; Se = Svezia; es = Spagna; if = Impact factor; Vec = Valutazione economica completa. *ambito di analisi limitato alla comunità autonoma di Valencia 14

7 di erano basati su tecniche di modelling, con orizzonte temporale sempre di lungo termine (per lo più tempo-vita), sebbene in tre lavori le stime dei costi si siano limitate a un anno e uno studio abbia definito un lasso temporale di dieci anni come breve termine, non applicando nessun tasso di sconto né ai costi né all efficacia. Solo uno studio ha applicato un modello dinamico, giudicato il più adatto per catturare l effetto gregge ; 6 tutti gli altri hanno fatto ricorso a modelli statici (prevalentemente modelli a albero rispetto a quelli di Markov). Tutti gli studi, ad eccezione di uno, sono stati finanziati dal produttore del vaccino di riferimento e in cinque di questi almeno un co-autore era dipendente dell azienda. La Tabella 3a mostra i risultati dell analisi critica degli studi selezionati con riferimento alle variabili epidemiologiche e cliniche. Tutti gli studi hanno stimato l incidenza e la letalità delle PP attraverso dati nazionali. Per quanto riguarda la copertura vaccinale, solo un lavoro ha fatto ricorso a una fonte nazionale, uno studio non ha considerato tale variabile e tutti i restanti si sono basati su assunzioni. Lo stesso risultato è emerso per l effetto gregge : un solo studio ha usato dati nazionali, otto lavori hanno applicato dati esteri o modelli e il restante non ha inserito questa variabile nell analisi. La distribuzione dei sierotipi nel Paese di riferimento è stata stimata ricorrendo a dati nazionali in tutti i lavori. Solo uno studio ha parzialmente quantificato i Quality-adjusted Life Years (QALY) attraverso dati nazionali, mentre i rimanenti hanno fatto riferimento a fonti estere. Tutti i lavori hanno considerato gli stessi indicatori clinici di efficacia. La Tabella 3b fornisce una panoramica dell analisi critica svolta con riferimento alle variabili economiche e ai risultati. Tutti gli studi hanno considerato i costi diretti per la vaccinazione e il trattamento di patologie legate allo S. pneumoniae, quelli riferiti ai bambini hanno incluso anche i costi per le sequele di lungo termine. Quattro studi, inclusi anche i due alternative tipologia di modello orizzonte temporale Sponsorizzato (sottocategoria) (tasso di sconto) dal produttore PcV-13 vs PPV-23 modello statico costi: 1 anno sì PcV-13 vs nessuna campagna (markov) efficacia: tempo-vita PcV-13 vs nessuna campagna modello statico tempo-vita sì (albero decisionale) (4% costi; 1,5% efficacia) PcV-13 vs PcV-10 modello statico costi: 1 anno sì*** (albero decisionale) efficacia: tempo-vita (3%) PcV-13 vs nessuna campagna modello dinamico 30 anni no (trasmissione) (3,5%) PcV-10 vs PcV-13 modello statico tempo-vita sì*** (markov) (3%) PcV-10 vs PcV-13 modello statico tempo-vita sì*** (markov) (3,5%) PcV-13 vs PcV-10 modello statico costi: 1 anno sì*** (albero decisionale) efficacia: tempo-vita (5% De; 1,5% nl) PcV-13 vs nessuna campagna modello statico tempo-vita sì (albero decisionale) (3%) PcV-10 vs nessuna campagna modello statico tempo-vita sì**** PcV-13 vs nessuna campagna (albero decisionale) (4% costi; 1,5% efficacia) PcV-10 vs PcV-7 modello statico 10 anni sì*** (albero decisionale) (no) **PPV-23 raccomandato solo per soggetti a rischio ***almeno un co-autore dipendente dell azienda produttrice ****Sponsorizzato da entrambi i produttori dei due vaccini coniugati 15

8 TABELLA 3A Valutazione critica degli studi selezionati in base a elementi epidemiologici e clinici* id incidenza letalità Fonte copertura vaccinale 1 Database ospedaliero, 1 letteratura estera assunzioni opinioni di esperti assunzioni indagine di mercato Dati non pubblicati 2 della rete di sorveglianza nazionale 2 Sorveglianza nazionale 6 Sorveglianza nazionale 6 assunzioni 3 DK Sorveglianza nazionale, 11 DK Studio epidemiologico, 14 statistiche nazionali 15 assunzioni statistiche nazionali, 12 studio di coorte nazionale, 13 assunzioni Se Sorveglianza nazionale, 17 Se Registro nazionale, 18 Sorveglianza regionale 20 Registro nazionale, 18 database cure primarie, letteratura nazionale 19 4 modello 21 Database ospedaliero nazionale 22 non incluso Sorveglianza nazionale 22 Database cure primarie 23 5 Sorveglianza nazionale Dati di sorveglianza ue 29 assunzioni Registro nazionale 27 Sorveglianza regionale 30 letteratura nazionale 28 Registro nazionale 27 Studio retrospettivo nazionale 6 Dati di sorveglianza esteri 36,37 Sorveglianza nazionale 39 e ue 29 assunzioni e nazionali 38 Database ospedaliero nazionale 37 assunzioni Database nazionale dei mmg 40 7 nl Sorveglianza nazionale 45 nl Sorveglianza estera 6 nl Sorveglianza nazionale 46 De indagine di mercato, De indagine di mercato De Dati di mercato 54 stime nazionali basate su Database ospedaliero nazionale 53 sorveglianza regionale 5 8 Sorveglianza regionale 55,56,57 Sorveglianza regionale 55 assunzioni 9 Sorveglianza nazionale 6,58 Sorveglianza nazionale 6,58 assunzioni 10 letteratura nazionale 60,61,62 letteratura estera 65,66 assunzioni Stime nazionali basate su Sorveglianza estera 67,68,69 sorveglianza regionale 5,63,64 letteratura nazionale 70 opinioni di esperti De = Germania; nl = olanda; ue = unione europea; mmg = medico di medicina generale * le note numeriche in tabella sono riportate in appendice. relativi alla vaccinazione per gli adulti, hanno valutato i costi indiretti per perdita di produttività (uno di questi includendo discutibilmente anche i ticket). La proporzione di tali costi è risultata trascurabile nei due lavori sugli adulti, mentre è variata da circa il 13% 36 al 40% 32 dei costi totali nei due studi sui bambini condotti secondo il punto di vista della società. In tutti gli studi i costi unitari sono stati ri- 16

9 letteratura nazionale e/o estera e cinque si sono avvalsi anche di opinioni di esperti. Tutti i lavori hanno svolto una Analisi di Sensibilità (AS), da cui è emerso che i risultati variavano maggiormente modifieffetto gregge effetto sostituzione Distribuzione sierotipi Fonte utilità Sorveglianza estera 3,4 - Stime nazionali basate su - corretta con dati regionali 5 dati di sorveglianza regionali 5 non incluso Sorveglianza estera 7 Sorveglianza nazionale 6 Fonte estera 10 e nazionale 8 Database ospedaliero estero 9 Sorveglianza estera 43,46 Sorveglianza estera 43,46 DK Sorveglianza nazionale, 11 Fonte estera 51 riferita studio epidemiologico 16 a una diversa patologia (diabete) indagine nazionale 52 Se Sorveglianza nazionale 17 modello 11 modello 11 Sorveglianza nazionale 22 Fonti estere: -questionario ai genitori 24,25 -studio di coorte longitudinale 26 Sorveglianza estera 31 Sorveglianza estera 31 Sorveglianza nazionale 32 Fonti estere: -questionari 25,33,34 -studio di coorte longitudinale 26 -meta-analisi 35 -assunzioni Sorveglianza estera 31,41,42 assunzioni Sorveglianza nazionale 43,44 Fonti estere: -questionari 25,34 -meta-analisi 35 Sorveglianza estera 47,48,49 Sorveglianza estera 46,47,48 nl Sorveglianza nazionale 45 nl Fonte estera 51 Database ospedaliero Database ospedaliero riferita a una diversa estero 50 estero 49 patologia (diabete) assunzioni assunzioni indagine nazionale 52 De Stime nazionali basate su De Fonte estera 51 dati di sorveglianza riferita a una diversa regionali 5 patologia (diabete) indagine estera 52 assunzioni assunzioni Sorveglianza nazionale Fonti estere: -questionari 25,33 Sorveglianza estera e Sorveglianza estera e Sorveglianza nazionale 6,58 Fonti estere: nazionale 6,9,58,59 nazionale 6,9,58,59 -questionari 25,33 -studio di coorte longitudinale 26 -meta-analisi 35 Sorveglianza estera 31,42 Sorveglianza estera 31,42 Sorveglianza nazionale 71 Fonti estere: -questionari 25,33 -meta-analisi 35 -assunzioni cavati da prezzi nazionali, tariffe e in quattro lavori anche da assunzioni. Per quanto riguarda il consumo di risorse, solo quattro studi hanno fatto riferimento alle cartelle cliniche, quattro hanno citato 17

10 TABELLA 3B Valutazione critica degli studi selezionati in base a elementi economici* id costi Fonte consumo risorse Fonte costi unitari icer (caso base) Diretti indiretti 1 -Vaccino -Perdita di produttività -cartelle cliniche Prezzi 73 Dominante -Ricoveri -compartecipazione -opinioni di esperti 72 tariffe 74,75 -Visite ambulatoriali -linee guida nazionali Statistiche nazionali 76,77 2 -Vaccino e somministrazione Perdita di produttività -cartelle cliniche Prezzi 78 4,723/lYG a -Ricoveri -letteratura 6 tariffe 79 -Visite dal mmg -Farmaci 3 -Vaccino e somministrazione Prezzi Dominante -Ricoveri assunzioni -Visite ambulatoriali -Diagnostica -Farmaci -Sequele 4 -Vaccino e somministrazione -cartelle cliniche Prezzi 80 < /QalY -Ricoveri -assunzioni tariffe 81,82 -Visite dal mmg -Farmaci -Sequele 5 -Vaccino e somministrazione Perdita di produttività -letteratura nazionale 83 Prezzi Dominante -Ricoveri -opinioni di esperti tariffe -Visite ambulatoriali -Visite dal mmg 6 -Vaccino e somministrazione -letteratura nazionale 27,84,85 Prezzi Dominante -Ricoveri e estera 26 tariffe 86,87 -Visite ambulatoriali -assunzioni -Visite dal mmg -opinioni di esperti -Sequele 7 -Vaccino e somministrazione -letteratura nazionale 6,88,89 Prezzi 90,91 Dominante -Ricoveri e estera tariffe 8,92,93,94,95 -Visite ambulatoriali -assunzioni assunzioni -Farmaci -opinioni di esperti opinioni di esperti 8 -Vaccino e somministrazione -cartelle cliniche 45 Prezzi 12,794/lYG -Ricoveri -assunzioni tariffe 46,96 10,407/QalY -Visite ambulatoriali assunzioni 9 -Vaccino e somministrazione Perdita di produttività letteratura nazionale 6,78 Prezzi 78,97 PcV-10: /QalY -Ricoveri e estera 39 tariffe 98 PcV-13: /QalY -Visite dal mmg assunzioni -Sequele 10 -Vaccino e somministrazione -opinioni di esperti Prezzi 99 Dominante -Ricoveri -assunzioni tariffe 83,100,101 -Visite ambulatoriali -Sequele aom = otite media acuta; B-c ratio = Rapporto costi-benefici; cap = Polmonite acquisita in comunità; lyg = Life-years gained; icer= Incremental cost-effectiveness ratio; QalY = Quality-adjusted life-years gained; mmg = medico di medicina generale; Pi = patologie invasive da pneumococco; Pin = Patologie non invasive da pneumococco; as = analisi di sensibilità; cando l efficacia in cinque studi, mentre in quattro lavori le variabili più influenti sono risultati i prezzi del vaccino e gli effetti indiretti della vaccinazione (effetto di sostituzione dei sierotipi e effetto gregge). In tutti gli studi gli autori hanno concluso per la convenienza economica della vaccinazione antipneumococcica, sollevando qualche incertezza nelle conclusioni solamente nell unico studio non spon- 18

11 analisi di sensibilità Variabili più influenti conclusioni -a una via -Prezzo del vaccino PcV-13 genera risparmi -Probabilistica -incidenza di ricoveri e costi per cap -efficacia del vaccino contro i ricoveri per cap Scenario -efficacia del vaccino PcV-13 è costo-efficace, ma rimane incerta -incidenza di ricoveri per cap la quota di polmoniti attribuibili allo -Durata della protezione vaccinale S. pneumoniae -tasso di sconto Scenario -effetti indiretti PcV-13 genera risparmi se confrontato -copertura dei sierotipi con il PcV-10 -Dati epidemiologici antecedenti il PcV-7 Scenario -orizzonte temporale PcV-13 è costo-efficace, ma i risultati -efficacia contro Pin dipendono dalla sua efficacia contro Pin -tasso di sconto -a una via -efficacia del vaccino contro Pi PcV-10 genera risparmi rispetto al PcV-13 -Scenario -Prezzo del PcV-10 -esclusione degli effetti indiretti -Parametri legati all aom -a una via -Parametri legati all aom PcV-10 può avere un impatto maggiore -analisi degli estremi sulle conseguenze globali della patologia -Probabilistica rispetto al PcV-13 Scenario -esclusione degli effetti indiretti PcV-13 genera sempre risparmi qualora gli effetti indiretti vengano inclusi a una via -Prezzo del vaccino un programma di vaccinazione universale con -copertura vaccinale PcV-13 rappresenterebbe un intervento -incidenza e costi della polmonite costo-efficace nella prospettiva del terzo ospedalizzata pagante -inclusione di Pi e polmonite -effetto gregge -a una via -efficacia del vaccino contro altri PcV-13 e PcV-10 sono entrambi costo-efficaci -Soglia sierotipi aggressivi se le schedule e i prezzi vengono diminuiti -Scenario -costo della vaccinazione -Probabilistica -letalità -effetti indiretti Scenario Durata della protezione la vaccinazione con PcV-10 genera complessivamente risparmi di costo rispetto al PcV-7 a Si riferisce solo alla popolazione a alto rischio di infezione da S. pneumoniae. * le note numeriche in tabella sono riportate in appendice. sorizzato 32 e in quello finanziato da entrambe le aziende produttrici, 37 avendo quest ultimo analizzato ognuno dei due vaccini concorrenti rispetto all alternativa do nothing (evitando quindi di confrontarli in modo diretto). Nel primo di questi lavori il PCV-13 è risultato costo-efficace in modo abbastanza incerto, con il 53% delle simulazioni basate su diverse combinazioni dei parametri del modello 19

12 che hanno prodotto risultati inferiori al livello soglia di quando le PI non venivano incluse, mentre il risultato del secondo studio è stato leggermente superiore al livello soglia olandese di (PCV-10: /QALY, PCV-13: /QALY). I quattro studi che hanno confrontato direttamente i due PCV hanno sempre concluso a favore del prodotto sponsorizzato (PCV-10 in due studi e PCV-13 nel terzo). Qui di seguito forniamo un analisi dettagliata dei singoli studi, riportando quelli riferiti agli adulti separatamente da quelli sui bambini, allo scopo di riassumere le principali scelte metodologiche, le stime e le assunzioni di ciascuno studio, citando anche i valori principali riferiti al caso-base. 1. Adulti Kuhlmann et al. In questo studio tedesco (sponsorizzato dall azienda del PCV-13), sono state condotte varie VEC, in cui vengono confrontati PCV-13 con PPV-23 o assenza di campagna vaccinale, sia dal punto di vista del terzo pagante che da quello della società. L analisi è basata su un modello di transizione di Markov cross-sezionale, costruito su una coorte ipotetica di individui con età 50 anni e con un orizzonte temporale di 100 anni, benché i costi siano stati calcolati solo su base annuale. L incidenza delle PI e la distribuzione dei sierotipi derivano da dati di sorveglianza regionale riferiti al periodo ; tale incidenza specifica per età è stata poi aggiustata con un fattore arbitrario per supposta sottostima, estendendo lo stesso criterio anche agli odds ratio per l incidenza delle PI e le polmoniti acquisite in comunità (CAP) nelle popolazioni a moderato e alto rischio. L incidenza delle CAP trattate in regime ambulatoriale è stata stimata attraverso un panel di esperti, la letalità è stata invece ottenuta da dati nazionali. La copertura vaccinale (40% per soggetti a alto rischio e 25% per quelli non a rischio) è stata basata su assunzioni e l effetto gregge su dati di sorveglianza estera aggiustati con dati regionali. Gli effetti dovuti alla sostituzione dei sierotipi non sono stati inclusi. Si è assunta la necessità di somministrare una dose di richiamo ogni dieci anni per il PCV-13, mentre per il PPV-23 tale somministrazione è stata simulata ogni cinque anni e solo per i soggetti a alto rischio. L efficacia (PCV-13: 93,9% per PI, 26% per CAP in regime di ricovero e 6% per CAP in regime ambulatoriale; PPV-23: 74% per PI e 0% per CAP) è stata basata su diverse fonti (meta-analisi e studi clinici sul PCV-7 riferiti ai bambini), il consumo di risorse è stato ricavato da cartelle cliniche e un indagine di mercato; infine, i prezzi dei vaccini erano quelli ufficiali (PCV-13 64,26; PPV-23 28,94). Non sono state rese disponibili informazioni esaustive sulla ripartizione dei costi totali per categoria di costo, essendo stati riportati solo i risparmi incrementali complessivi considerando tutte le patologie evitate attraverso la vaccinazione. Lo studio ha concluso che il PCV-13 è la strategia dominante in tutte le analisi. Rozenbaum et al. Questo studio olandese (sponsorizzato dal produttore del PCV-13) è basato su un modello decisionale a albero costruito su una ipotetica coorte di individui con 65 anni, mettendo a confronto il PCV-13 con l assenza di campagna vaccinale. Sono state realizzate una ACE e una ACU secondo la prospettiva della società, benché i costi indiretti dovuti alla perdita di produttività siano poco rilevanti per questa fascia della popolazione (come sottolineato dagli autori stessi). I Life Years Gained (LYG), i QALY, il consumo di risorse e i costi sono stati tutti estrapolati su un orizzonte tempo-vita; i risultati sono stati espressi sia complessivamente per l intera popolazione sia limitatamente alla popolazione a alto rischio. L incidenza, la letalità e la distribuzione dei sierotipi sono state ricavate da dati di sorveglianza nazionali; in particolare, si è assunto che l ultima variabile fosse uguale sia per la CAP batterica che per quella non batterica e che l efficacia del PCV-13 per le PI e PNI fosse identica per individui a basso e alto rischio (60%). Uno studio statunitense è stato la fonte dell utilità. Benché il PPV- 23 sia già somministrato alla seconda categoria in Olanda, la copertura vaccinale è stata assunta uguale a quella della vacci- 20

13 nazione antinfluenzale: 65% per individui a basso rischio e 83% per quelli a alto rischio. Il prezzo del vaccino è stato arbitrariamente fissato a 50 a dose e i costi del caso base non sono stati riportati in modo analitico. Gli autori hanno concluso che la vaccinazione dovrebbe essere costo-efficace rispetto all assenza di campagna vaccinale, anche se la proporzione di CAP provocata dallo S. pneumoniae è tuttora incerta. 2. Bambini Klok et al. In questo studio riferito a due nazioni scandinave (sponsorizzato dall azienda del PCV-13) sono state realizzate una ACE e una ACU secondo la prospettiva del terzo pagante, mettendo a confronto il PCV-13 con il PCV-10. Lo studio è basato su un modello decisionale analitico, derivato da una precedente pubblicazione, 35 con un orizzonte temporale di un anno per i costi e tempo-vita per l efficacia. È stata ipotizzata una copertura vaccinale del 100% per entrambi i vaccini. Per la Danimarca l incidenza delle PI, delle polmoniti in regime di ricovero e delle OMA è stata basata su dati nazionali; quella della polmonite in regime ambulatoriale è stata assunta simile al valore analogo riferito alla Svezia; per la Svezia i valori di tutte queste variabili sono stati ricavati da fonti nazionali (benché, per l OMA i dati siano stati aggiustati per riflettere l attuale incidenza e l impatto del PCV-7). L efficacia del PCV-10 e del PCV-13 derivano da studi sul PCV-7, assumendo un incremento proporzionale per i sierotipi addizionali. Per il PCV-10 è stata ipotizzata anche un ulteriore efficacia di ridotte dimensioni contro l OMA causata da Haemophilus influenzae non tipizzabile (HiNT), ricavata da uno studio clinico sul PhiD-11. Si assume che gli effetti diretti della vaccinazione permangano per tutta la vita. Sono stati inclusi gli effetti indiretti, basati sul PCV-7 (derivati da fonti estere), solamente per il PCV-13 (e quindi esclusi per il PCV-10). L utilità è stata ottenuta da indagini olandesi e canadesi per entrambi i Paesi. I prezzi, confidenziali in Danimarca, sono stati ipotizzati uguali per entrambi i vaccini nei Paesi considerati ( 59,58, tasso di cambio corrente), basandosi sui prezzi al pubblico in farmacia in Svezia ricavati da un altro studio incluso in questa revisione. 32 Non è stato possibile rintracciare nessuna fonte per i costi unitari, il consumo di risorse non è stato esplicitato e non sono stati specificati neanche i costi sanitari totali per nessuno dei due Paesi oggetto di analisi. Gli autori hanno concluso per il PCV-13 come strategia dominante rispetto al PCV-10. Van Hoek et al. In questo studio inglese è stata condotta una ACU secondo la prospettiva del terzo pagante su un orizzonte temporale di trent anni. Questa analisi, basata su un modello di trasmissione dinamica, ha simulato gli effetti dell introduzione del PCV-13 o dell assenza di vaccinazione dopo l interruzione del PCV-7 (il PCV-13 era già utilizzato nelle campagne vaccinali inglesi quando lo studio è stato realizzato). I dati epidemiologici aggiornati sono stati ricavati da database nazionali. La copertura vaccinale non è stata considerata, ma l effetto gregge e quello di sostituzione dei sierotipi sono stati inclusi. L efficacia del PCV-13 è stata assunta al 52% contro il carriage di sierotipi contenuti nel vaccino (26% per individui parzialmente protetti) e 100% contro PI, sebbene in discussione sia stata menzionata un efficacia dell 80% contro tutti i sierotipi nel primo anno. Si è inoltre assunto che la protezione vaccinale si esaurisse dopo dieci anni. L utilità è stata derivata da vari studi condotti in diversi Paesi (sugli adulti o sui bambini, per prendere in considerazione tutte le potenziali patologie). Il prezzo del vaccino è stato quello ufficiale ( = 57.76, tasso di cambio corrente), essendo i prezzi aggiudicati in gara segreti nel Regno Unito, come sottolineato dagli stessi autori; i costi totali della vaccinazione non sono stati riportati. Lo studio ha concluso che il PCV-13 è costo-efficace qualora vengono incluse le PNI. Asa By t al. In questo studio svedese (sponsorizzato dall azienda del PCV-10) è stata realizzata una ACU, basata su un modello di 21

14 Markov, dal punto di vista della società e su un orizzonte tempo-vita. Benché l assenza di vaccinazione sia stata riportata come alternativa (caratterizzata dai costi diretti più bassi), nei risultati e nella discussione gli autori si sono limitati a commentare il confronto PCV-10 versus PCV-13. È stata assunta una copertura vaccinale del 100%, sottolineando che questa assunzione non distorce comunque i risultati della valutazione. L efficacia del vaccino e le assunzioni generali sono state derivate da un altro studio che valuta, attraverso un modello, l impatto del PCV-7 e del PCV-10 nel Regno Unito; in tale studio i dati inseriti sui sierotipi dello S. pneumoniae e sull HiNT (aggiustati dagli autori per la Svezia) erano stati ricavati da un panel di esperti. L efficacia del PCV-10 contro l OMA causata da HiNT (35,6%) si è basata su uno studio clinico riferito al PhiD-11, le proporzioni di OMA provocate da S. pneumoniae (38%) e da HiNT (27%) su fonti estere. Inoltre, data la mancanza di informazioni locali, sono stati ipotizzati effetti indiretti uguali per entrambi i vaccini, utilizzando valori ricavati da fonti estere. Anche le stime dell utilità sono derivate da fonti estere. La fonte del consumo di risorse è stata uno studio svedese riferito al PCV-7. Il prezzo, assunto uguale per i due vaccini, si è riferito a prezzi al pubblico in farmacia (SEK = 59.58, tasso di cambio corrente). Benché il modello abbia previsto che il PCV-13 riduca l impatto delle PI in modo più efficace, lo studio ha concluso per il PCV-10 come strategia dominante, a causa del maggiore numero di OMA evitate. Knerer et al. In questo studio inglese (sponsorizzato dall azienda del PCV-10), basato su un modello di Markov con orizzonte tempovita, sono state realizzate una ACE e una ACU allo scopo di confrontare il PCV-10 e il PCV-13 secondo la prospettiva del terzo pagante, considerando peraltro una schedula vaccinale diversa da quella attualmente utilizzata nel Regno Unito (quattro dosi al posto di tre). L incidenza e la letalità, riferite al periodo precedente all introduzione del PCV-7, sono state derivate dalla letteratura e da database nazionali, la prevalenza delle sequele di lungo termine da uno studio canadese sull impatto delle infezioni da pneumococco, a sua volta basato su dati francesi e tedeschi. La proporzione di patologie invasive provocate da HiNT e il relativo tasso di mortalità sono stati tratti, rispettivamente, da dati di sorveglianza olandesi e europei; è stata assunta una copertura vaccinale del 100%. Inoltre, è stato applicato un effetto indiretto fisso limitato alle PI, basato su dati statunitensi, a entrambi i vaccini (bambini con età < 5 anni: 15,4%; soggetti con età 5 anni: 29%). L efficacia del PCV-10 contro le PI da HiNT (35,6%), ipotizzata identica anche per la OMA, è basata su un CT riferito al PhiD-11. La protezione trasversale contro due dei tre sierotipi contenuti nel PCV-13, ma non nel PCV-10, è stata inclusa anche per quest ultimo vaccino. L utilità è stata derivata da fonti statunitensi e canadesi, il consumo di risorse da fonti varie (letteratura e assunzioni validate da opinioni di non specificati esperti), i costi unitari da tariffe nazionali e da letteratura nazionale per quanto riguarda le sequele; infine, il prezzo dei vaccini è stato ipotizzato uguale per entrambi ( = 32.14, tasso di cambio corrente). Benché i parametri legati all OMA siano risultati particolarmente influenti nell analisi di sensibilità, gli autori hanno concluso per il PCV-10 come strategia dominante, a causa del suo maggiore impatto complessivo sulla malattia, principalmente grazie alla protezione stimata contro le infezioni da HiNT. Strutton et al. In questo studio europeo, che prende in considerazione più Paesi (sponsorizzato dall azienda del PCV-13), sono state realizzate una ACE e una ACU, secondo il punto di vista del terzo pagante, per confrontare il PCV-13 e il PCV-10. Lo studio, basato su un modello decisionale analitico, ha un orizzonte temporale di un anno per i costi e tempo-vita per l efficacia. L incidenza, riferita al periodo precedente all introduzione del PCV-7, e la mortalità sono state derivate da dati di sorveglianza nazionali per l Olanda e da varie 22

15 fonti (inclusa un indagine di mercato) per la Germania. L efficacia del PCV-10 e del PCV-13 sono state ottenute da studi riferiti al PCV-7, assumendo un effetto maggiore in proporzione ai sierotipi addizionali e una copertura dei sierotipi simile per l OMA, la polmonite e la PI. Inoltre, gli effetti indiretti del PCV-7 (ricavati da fonti estere) sono stati presi in considerazione esclusivamente per il PCV-13 (ma non per il PCV-10). La copertura vaccinale è stata ottenuta attraverso dati di sorveglianza nazionale in Olanda (95%) e dati di mercato in Germania (80%), l utilità da indagini olandesi e canadesi per entrambi i Paesi. Il consumo di risorse si è basato su letteratura nazionale/estera e assunzioni, i costi sanitari unitari su tariffe per la Germania e un altra VEC per l Olanda, i prezzi dei vaccini sulla lista ufficiale nazionale in Germania (PCV-13 49,0; PCV-10 39,9) e su assunzioni in Olanda (PCV-13 68,56; PCV-10 57,13). I costi sanitari totali non sono stati resi disponibili per tipologia di costo per nessuno dei due Paesi considerati. Gli autori hanno concluso che il PCV-13 produrrebbe risparmi in entrambi i Paesi includendo gli effetti indiretti, anche se questo parametro è risultato quello più influente nella AS. Diez-Domingo et al. Questo studio spagnolo (sponsorizzato dall azienda del PCV-13) è basato su un albero decisionale costruito su dieci coorti ipotetiche. Sono state condotte una ACE e una ACU secondo la prospettiva del terzo pagante, per confrontare il PCV- 13 rispetto all assenza di campagna vaccinale su un orizzonte tempo-vita nella regione di Valencia, dove la vaccinazione antipneumococcica per i bambini non è ancora stata introdotta. L incidenza, la letalità e la distribuzione dei sierotipi sono state tutte derivate da dati di sorveglianza regionali (anche se con referenze bibliografiche parziali e imprecise); la copertura vaccinale (95%) e gli effetti indiretti (5% effetto gregge e 25% effetto di sostituzione) sono stati assunti. L efficacia (97% per le PI, 42% per la polmonite in regime di ricovero e 9% per l OMA) è stata stimata facendo riferimento al PCV-7 (estendendo i valori ai sei nuovi sierotipi); l utilità è stata ricavata da studi esteri. Il consumo di risorse è stato tratto da cartelle cliniche e letteratura locale, fonti integrate da assunzioni per le variabili incognite (ad esempio, episodi complessi di OMA); i costi unitari sono stati ricavati dalle tariffe ufficiali nazionali; infine è stato usato un prezzo ex-factory privo di riferimento bibliografico per il vaccino ( 44,92) e si è assunto arbitrariamente un costo di somministrazione del vaccino pari al 10% di tale prezzo. Gli autori hanno concluso che l introduzione di un programma di vaccinazione universale con il PCV-13 sarebbe costo-efficace dal punto di vista dell autorità regionale. Rozenbaum et al. In questo studio olandese (sponsorizzato dalle aziende di entrambi i vaccini, il PCV-10 e il PCV-13) sono state realizzate due ACU basate su un modello di decisione analitico a albero (strutturato su un modello precedente), adottando sia la prospettiva di analisi del terzo pagante che quella della società, allo scopo di confrontare i due nuovi vaccini singolarmente con l assenza di vaccinazione su un orizzonte tempo-vita. L incidenza e la distribuzione dei sierotipi delle PI precedenti l introduzione del PCV-7, la letalità e il rischio di sequele sono stati derivati da studi olandesi sul PCV-7, l incidenza della polmonite non invasiva e della OMA sono state ottenute da cartelle cliniche e da un database nazionale riferito alle cure primarie. La copertura vaccinale è stata solo menzionata in discussione (>95%), senza alcun riferimento bibliografico. È stato assunto un effetto indiretto netto del 10% solo per le PI, sulla base di dati inglesi e olandesi. L utilità è stata ricavata da fonti estere e da una meta-analisi. Il consumo di risorse è stato principalmente ottenuto da studi nazionali e i costi sanitari unitari da letteratura nazionale. È stato applicato il prezzo ufficiale del PCV-13 ( 68.56), mentre quello del PCV-10 è stato assunto ( 62.25), non essendo ancora disponibile al momento dell effettuazione dello studio. Non è stata fornita un informazione completa sulla ripartizione dei costi totali per categoria di co- 23

16 sto, essendo stati mostrati solo i risparmi incrementali per patologia. Benché i due vaccini non siano stati confrontati direttamente, sono stati considerati entrambi costo-efficaci, in particolare qualora la schedula e i prezzi vengano ridotti. Talbird et al. In questo studio (sponsorizzato dall azienda del PCV-10), che ha considerato un ampio gruppo di Paesi (fra cui Canada e Messico), sono state condotte una ACE e una ACU secondo la prospettiva del terzo pagante, allo scopo di confrontare il PCV-10 e il PCV-7. Sono state realizzate due analisi, la prima basata su un modello statico di un anno e la seconda per ognuno dei primi dieci anni ipotetici di vaccinazione (senza applicare nessun tasso di sconto). Il tasso di incidenza tedesco è stato ricavato da varie fonti: letteratura nazionale, stime basate su dati di sorveglianza regionale e un panel di esperti; la letalità (6,5% per la meningite, 1,6% per la batteremia e la polmonite per soggetti di età inferiore ai 18 anni) è stata ottenuta da fonti nazionali e estere. La copertura vaccinale è stata assunta al 90%; gli effetti indiretti netti (per bambini di età < 5 anni: 15,4%; per soggetti con età 5 anni: 29%; tutti assunti per il PCV-10 uguali a quelli del PCV-7) e la distribuzione dei sierotipi sono stati ottenuti, rispettivamente, attraverso dati di sorveglianza nazionali e esteri. L efficacia del PCV-10 (polmonite in regime di ricovero: 25%; OMA causata da HiNT: 35.6%; OMA per qualsiasi causa: 22.9%) è stata ricavata da CT e da un gruppo imprecisato di esperti; si è assunta anche una protezione trasversale sui sierotipi 6A e 19A. L utilità è stata stimata attraverso fonti estere, il consumo di risorse su assunzioni; si è assunta anche la parità di prezzo per i due vaccini, sebbene non sia stato fornito alcun valore. Sono stati mostrati solo i risparmi incrementali e i risultati della seconda analisi limitatamente al Canada, sostenendo che le proporzioni di benefici e costi sono risultate simili per tutti i Paesi inclusi nello studio. Gli autori hanno concluso che il PCV-10 è sempre costo-efficace rispetto al PCV-7. DISCUSSIONE In questa revisione sono state analizzate criticamente le VEC focalizzate sui vaccini antipneumococcici realizzate in ambito UE, allo scopo di fornire ai decisori pubblici una revisione critica degli studi esistenti, concentrandoci soprattutto sugli aspetti economici, in quanto le revisioni precedenti della letteratura avevano analizzato in maggior dettaglio sugli aspetti clinico-epidemiologici. Abbiamo anche considerato la potenziale influenza della sponsorizzazione sui risultati e sulle conclusioni. Un potenziale limite di questo lavoro consiste nel fatto che abbiamo fatto riferimento a un solo database bibliografico internazionale per la ricerca della letteratura, rischiando in questo modo di non includere alcuni articoli. Tuttavia, tale problema dovrebbe essere stato minimizzato, visto il cospicuo numero di articoli inizialmente individuati. La nostra revisione a livello europeo sembra confermare la difficoltà di valutare l efficienza della vaccinazione antipneumococcica, come evidenziato da altre precedenti revisioni internazionali, 3-5 a causa dell incertezza legata a parametri clinici e epidemiologici cruciali nei modelli, a cui si aggiunge quella dei parametri economici. In generale, la sensazione è che gli studi da noi analizzati abbiano scarsa rilevanza dal punto di vista delle politiche pubbliche, essendo per lo più basati su fonti di dati poco credibili, assunzioni e opinioni di esperti. Nonostante tutti gli studi abbiano considerato gli stessi indicatori di efficacia clinica, associati alle PI e PNI causate dallo S. pneumoniae, sono stati attribuiti valori molto diversi all efficacia dei vaccini nei confronti di tali patologie, conducendo così a risultati assai eterogenei in termini di costo-efficacia. I dati riguardanti gli effetti indiretti (effetto gregge e sostituzione dei sierotipi) sono stati derivati da fonti americane nella maggior parte degli studi, data la difficoltà di reperire tali informazioni da sistemi di sorveglianza locali che non ne prevedono periodicamente e obbligatoriamente la raccolta; peraltro, non è affatto chiaro se questi dati siano trasferibili sic et simpliciter al contesto europeo; 24

17 come non bastasse, molti studi hanno utilizzato distribuzioni dei sierotipi che si riferivano al periodo antecedente all introduzione del PCV-7, a causa della già citata mancanza di dati, producendo stime assai probabilmente distorte. Inoltre, la quasi totalità delle ACU ha fatto riferimento a punteggi di utilità esteri. Tre studi 29,31,35 hanno anche effettuato la discutibile scelta metodologica di estendere l orizzonte temporale per l efficacia all intero arco della vita, limitando invece al breve termine quello riferito ai costi; uno studio 38 ha considerato ciascuno dei primi dieci anni di un ipotetica campagna vaccinale come analisi di breve termine (senza applicare alcun tasso di sconto a costi e efficacia). Infine, nonostante solo due studi 30,36 abbiano realizzato una VEC in un contesto in cui la vaccinazione antipneumococcica sulla popolazione considerata non era ancora raccomandata (e, di conseguenza, non potevano essere utilizzati dati reali di copertura vaccinale), anche gli studi rimanenti hanno basato la copertura su assunzioni. In molti studi abbiamo riscontrato l utilizzo di fonti poco affidabili anche per stimare il consumo di risorse e i prezzi unitari. Inoltre, la ripartizione dei costi sanitari per tipologia in ciascuna delle alternative analizzate non è stata resa disponibile nella maggior parte degli studi. La proporzione dei costi indiretti, discutibilmente inclusa nei due studi sugli adulti, è stata trascurabile in tali studi, mentre è ampiamente variata nelle due VEC sui bambini condotte dal punto di vista della società. Benché quasi tutti gli studi abbiano dichiarato di utilizzare i prezzi ufficiali dei vaccini (al posto dei prezzi di acquisto, come avrebbe richiesto la prospettiva del terzo pagante ) e la metà di questi abbiano assunto parità di prezzo quando uno dei due vaccini non era ancora sul mercato, i valori dei prezzi sono variati considerevolmente anche all interno dello stesso Paese nei diversi studi, essendo risultati addirittura non disponibili in un lavoro. 37 Trattandosi di studi sponsorizzati in quasi tutti i casi, e in più della metà dei casi siglati da almeno un co-autore dipendente dell azienda commercializzatrice, si può ragionevolmente ipotizzare che queste scelte siano state condizionate dall obiettivo di supportare l introduzione di una strategia vaccinale sostenibile al prezzo fissato dall azienda (prima o dopo la negoziazione di prezzo con le autorità sanitarie). Anche se molti Paesi europei acquistano i vaccini attraverso gare, che possono ridurre significativamente i prezzi ufficiali, 39 rendendo quindi le campagne vaccinali molto più costo-efficaci, una VEC può spesso servire per supportare un prezzo elevato fissato dall azienda, affinché un margine di contribuzione consistente possa essere garantito nel Paese in questione. 40 Le AS effettuate hanno confermato che le variabili stimate attraverso assunzioni (come gli effetti indiretti, l efficacia e i prezzi) sono quelle che influenzano maggiormente i risultati. In generale, gli studi sponsorizzati hanno dato la netta sensazione di avere come obiettivo principale quello di supportare le strategie di mercato delle due aziende produttrici. La sponsorizzazione sembra aver svolto un ruolo preponderante ed evidente nei quattro studi 31,33-35 che hanno effettuato un confronto diretto fra PCV-10 e PCV-13. Infatti, tutti e quattro questi studi, nei quali almeno un co-autore era dipendente di un azienda produttrice, hanno concluso a favore del vaccino rispettivamente sponsorizzato, giudicandolo sempre dominante. I vaccini sono considerati fra gli interventi sanitari più costo-efficaci sia nei Paesi in via di sviluppo che in quelli industrializzati, rappresentando un intervento relativamente economico per prevenire mortalità e morbidità. 6,40 Tuttavia, le VEC riferite ai vaccini antipneumococcici sono nella maggior parte dei casi basate su modelli; ciò implica che le previsioni vengano effettuate estrapolando dati dalle assai mutevoli evidenze attuali. 40 In particolare, le stime dell efficacia di lungo termine e della progressione naturale delle fasi di una malattia nel tempo sono molto problematiche da inserire in un modello, 5 richiedendo molte assunzioni ampiamente discrezionali da parte dell autore. 41 Di conseguenza, questi modelli appaiono per loro intrinseca natura incerti, o perché i metodi con cui sono costruiti sono inadatti a riprodurre la realtà in tutti i suoi aspetti oppure perché i parametri stessi in- 25

18 seriti nel modello sono caratterizzati da notevole incertezza. 5 Inoltre, i modelli generalmente considerano un orizzonte tempo-vita, avendo così maggiori probabilità di dimostrare la convenienza economica del vaccino. Come saggiamente sottolineato da altri contributi sulla vaccinazione antipneumococcica, 3,40 dall economia, appartenendo alle scienze sociali, non ci si possono aspettare risposte esatte, ma solo risposte plausibili, soggette a una gamma di condizioni e assunzioni che possono risultare convincenti solamente quando i dati e i metodi sono trasparenti, permettendo in tal modo un confronto esaustivo delle ragioni della confusione generata dalle loro eventuali differenze. Concludendo, si può affermare che la vaccinazione antipneumococcica appare un campo in cui le VEC costruite su modelli manifestano i loro maggiori limiti come strumenti in grado di contribuire a un processo decisionale razionale. La nostra revisione degli studi europei conferma quanto affermato in precedenti revisioni della letteratura, secondo cui i modelli in questo settore, grazie alla loro flessibilità, possono essere utilizzati per supportare più o meno volutamente i risultati attesi dagli autori. 40 Date le limitate informazioni sull efficacia dei vaccini e la carenza di dati epidemiologici e economici affidabili, la necessità di ricorrere frequentemente a assunzioni rappresenta un limite intrinseco che produce una notevole variabilità fra i risultati degli studi, causata dalle diverse fonti scelte da parte degli autori, rendendo tali modelli di scarsa utilità per le decisioni di politica sanitaria. In particolare, i modelli sponsorizzati dalle aziende appaiono più esercizi di marketing che studi scientifici, essendo principalmente mirati a supportare i prezzi elevati fissati dalle aziende. BIBLIOGRAFIA 1 immunization, vaccine and biologicals. Pneumococcal disease. World Health organization pneumococcal_disease/en/. accessed 17 June serotype coverage of new pneumococcal conjugate vaccines relating to the carriage of Streptococcus pneumoniae in young children. Vaccine. 2011;29(26): immunization, vaccine and biologicals. Pneumococcal vaccines. World Health organization tml#vaccines. accessed 17 June Beutels P, thiry n, Van Damme P. convincing or confusing? economic evaluations of childhood pneumococcal conjugate vaccination a review ( ). Vaccine. 2007; 25 (8) european centre for Disease Prevention and control. Surveillance of invasive pneumococcal disease in europe, Stockholm: ecdc; 2012 Black S, Shinefield H, Fireman B et al. efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. northern california Kaiser Permanente Vaccine Study center Group. Pediatr infect Dis J mar; 19(3): Boonacker cw, Broos PH, Sanders ea et al. cost effectiveness of pneumococcal conjugate vaccination against acute otitis media in children: a review. Pharmacoeconomics mar;29(3): Farkouh Ra, Klok Rm, Postma mj et al. cost effectiveness models of pneumococcal conjugate vaccines: variability and impact of modeling assumptions. expert Rev. Vaccines oct; 11(10), Black SB, Shinefield HR, ling S et al. effectiveness of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than five years of age for prevention of pneumonia. Pediatr infect Dis J Sep; 21(9): Fireman B, Black SB, Shinefield HR et al. impact of the pneumococcal conjugate vaccine on otitis media. Pediatr infect Dis J 2003;22(1): Kim SY, Goldie SJ. cost-effectiveness analyses of vaccination programmes. a focused review of modelling approaches. Pharmacoeconomics. 2008;26(3): eskola J, Kilpi t, Palmu a et al. Finnish otitis media Study Group. efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. n engl J med Feb 8; 344(6): moberley S, Holden J, tatham DP, andrews Rm. Vaccines for preventing pneumococcal infection in adults. cochrane Database of Systematic Reviews 2013, issue 1: cd tocheva as, Jefferies Jm, Rubery H et al. Declining 14 Prymula R, Peeters P, chrobak V et al. Pneumococcal capsular polysaccharides conjugated to protein D for prevention of acute otitis media caused by both Streptococcus pneumonia and non-typable Haemophilus influenza: a randomised double blind efficacy study. lancet. 2006;367(9512):

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20 APPENDICE Diagnosedaten der Krankenhäuser nach Behandlungsort ab 2000 (Fälle/Sterbefälle, Pflegetage, durchschnittliche Verweildauer. Gliederungsmerkmale: Jahre, Behandlungsort, alter, Geschlecht, Verweildauer, icd10. Statistisches Bundesamt (Hrsg.) capnetz: cap moratlitätsdaten Ray Gt, Whitney cg, Fireman BH et al: cost-effectiveness of pneumococcal conjugate vaccine: evidence from the first 5 years of use in the united States incorporating herd effects. Pediatr infect Dis J 2006, 25(6): Pilishvili t, lexau c, Farley mm et al. Sustained reductions in invasive pneumococcal disease in the era of conjugate vaccine. J infect Dis 2010 Jan 1; 201(1): Denmark [doctoral thesis]. copenhagen, Denmark: university of copenhagen, Faculty of Health Sciences; Statistics Denmark. Danish cause of death registry in accessed november 29, Benfield t, marlene S, Sørensen Hc, et al. Serotype distribution in nonbacteremic pneumococcal pneumonia: implications for pneumococcal conjugate vaccines. Poster presented at: the 8th international Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases; march 11 15, 2012; Foz do iguac u, Brazil. Poster no epidemiologisk a rsrapport 2010, Smittskydds-institutet Patientregistret, Socialstyrelsen. Stockholm: elanders Sverige ab; Reinert RR, Haupts S, van der linden m et al. invasive pneumococcal disease in adults in north-rhine Westphalia, Germany, clin microbiol infect 2005 Dec; 11(12): Jansen ag, Rodenburg GD, de Greef Sc et al. invasive pneumococcal disease in the netherlands: Syndromes, outcome and potential vaccine benefits. Vaccine apr 14; 27(17): lepoutre a, Varon e, Georges S et al. impact of infant pneumococcal vaccination on invasive pneumococcal diseases in France, euro Surveill. 2008;13(35). pii: Rozenbaum mh, Sanders ea, van Hoek aj et al. cost effectiveness of pneumococcal vaccination among Dutch infants: an economic analysis of the seven valent pneumococcal conjugated vaccine and forecast for the 10 valent and 13 valent vaccines. BmJ Jun 2;340:c2509. cumulative weekly number of reports of invasive pneumococcal disease due to any of the seven serotypes in Prevenar: children aged <2 years in england and Wales by epidemiological year: July-June. Health Protection agency national Board of Health and Welfare, data on file and By a, Sobocki P, Forsgren a et al. comparing health outcomes and costs of general vaccination with pneumococcal conjugate vaccines in Sweden: a markov model. clin ther Jan;34(1): Dahl ms, trollfors B, claesson Ba, et al. invasive pneumococcal infections in Southwestern Sweden: a second follow-up period of 15 years. Scand J infect Dis. 2001;33(9): choi YH, Jit m, Flasche S et al. mathematical modelling long-term effects of replacing Prevnar7 with Prevnar13 on invasive pneumococcal diseases in the england and Wales. PloS one 2012;7(7):e van Hoek aj, andrews n, Waight Pa et al. effect of serotype on focus and mortality of invasive pneumococcal disease; coverage of different vaccines and insight into non-vaccine serotypes. PloS one 2012;7(7):e trotter c, Petersen i, Sterne J et al. impact of pneumococcal conjugate vaccination on primary care consultations for otitis media and pneumonia in the uk Sisk Je, Whang W, Butler Jc et al. cost-effectiveness of vaccination against invasive pneumococcal disease among people 50 through 64 years of age: Role of comorbid conditions and race. ann intern med. 2003;138(12): ingels H, Rasmussen J, andersen PH, et al. Danish Pneumococcal Surveillance collaboration Group impact of pneumococcal vaccination in Denmark during the first 3 years after PcV introduction in the childhood immunization programme. Vaccine. 2012;30: Petrou S, Dakin H, abangma G et al. cost-utility analysis of topical intranasal steroids for otitis media with effusion based on evidence from the Gnome trial. Value Health 2010;13(5): Bennett Je, Sumner W 2nd, Downs Sm et al. Parents utilities for outcomes of occult bacteremia. arch Pediatr adolesc med 2000;154(1):43 8. Vold PP, owens DK. cost-effectiveness of the pneumococcal vaccine in the united States navy and marine corps. clin infect Dis 2000;30(1): Statistics Denmark. Data on inpatient pneumonia over age groups in 2011: accessed november 29, national Board of Health and Welfare, data on file and Stangerup Se, tos m. epidemiology of acute suppurative otitis media. amj otolaryngol. 1986;7: Harboe zb. Studies on the epidemiology of invasive Pneumococcal Disease and Related mortality in 28 engström S, mölstad S, nilsson G et al. Data from electronic patient records are suitable for surveillance of antibiotic prescriptions for respiratory tract infections in primary health care. Scand J infect Dis. 2004;36(2):