La percentuale di pazienti che rispondono efficacemente ai farmaci assunti è, in media, solo circa il 50% (dal 25 al 60%). Inoltre, le reazioni

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2 La percentuale di pazienti che rispondono efficacemente ai farmaci assunti è, in media, solo circa il 50% (dal 25 al 60%). Inoltre, le reazioni avverse (ADR) rappresentano un evento frequente. Le ADR possono essere imprevedibili, e una più ampia conoscenza dei fattori predisponenti sarebbe di grande aiuto per poterle prevenire. E stato dimostrato che la grande eterogeneità nell'espressione fenotipica dei tratti risposta terapeutica e ADR è determinata da una complessa interazione di molteplici varianti genetiche e fattori ambientali. 2

3 Nel corso degli anni la ricerca di geni predittivi di risposta ai farmaci ha coinvolto un numero sempre maggiore di bersagli molecolari. Pertanto dalla farmacogenetica, che studia un numero specifico, limitato, di marcatori genetici candidati, si è passati alla farmacogenomica, che si basa sull analisi dell intero genoma, trascrittoma o proteoma. 3

4 I processi che si verificano all interno dell organismo dopo la somministrazione di un farmaco (farmacocinetica) e le interazioni tra il farmaco e il suo bersaglio molecolare (farmacodinamica) sono regolati da processi complessi ai quali partecipano, cooperando, numerose proteine, a loro volta codificate da geni diversi. 4

5 Sembra che gli approcci genomici come i GenomeWide AssociationStudies(GWAS) da soli non siano sufficienti a svelare le basi genetiche di malattie complesse come i disturbi psichiatrici. Pertanto, gli approcci genomici dovranno essere integrati con una serie di strategie tra cui fenomica, epigenetica, farmacogenomica, e neurobiologia, nonché lo studio dei fattori ambientali. 5

6 Relativamente allo studio delle basi genetiche della variabilità interindividuale nella farmacodinamica degli antipsicotici atipici, i sistemi che sono stati maggiormente studiati sono il sistema dopaminergico e il sistema serotoninergico, i quali giocano un ruolo fondamentale nel meccanismo d azione di tali farmaci. 6

7 La dopamina interagisce con diversi sottotipi di recettori (da D 1 a D5), ma solo D 2, D 3 e D 4 sono stati ampiamente studiati in farmacogenetica. Come gene candidato, il gene DRD2 è ideale per lo studio della risposta ai farmaci antipsicotici: la potenza di un antipsicotico è fortemente correlata all'affinità di legame al recettore D 2 della dopamina. Il gene DRD2 si trova nella regione cromosomica 11q22 ed è costituito da otto esoni separati da sette introni; contiene una serie di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) che presentano diverse frequenze nelle diverse etnie. Molti di questi SNP sono stati studiati come potenzialmente associati con la risposta ai farmaci antipsicotici: -141C Ins/Del (rs ), Taq1A (rs ), A-241G (rs ), Ser311Cys (rs ) e Taq1B (rs ). 7

8 Il recettore D 3 della dopamina è preferenzialmente espresso nel sistema limbico e nei gangli basali, regioni cerebrali coinvolte in funzioni cognitive, emotive e motorie. Il gene DRD3 è situato nella regione cromosomica 3q13.3 e contiene cinque esoni. Poiché è stato dimostrato che la clozapina è efficace nel trattamento della schizofrenia resistente ad altri farmaci e poiché questo farmaco presenta un alta affinità per il recettore D 4 della dopamina, è stato ipotizzato che variazioni genetiche all interno del gene che codifica per il recettore D 4 abbiano un ruolo nella mediazione degli effetti della clozapina e di altri antipsicotici atipici. Il gene DRD4 si trova nella regione cromosomica 11p15.5. La sequenza codificante del gene DRD4 è altamente polimorfica; esistono pertanto numerose varianti funzionali di questo recettore. L enzima catecol-o-metiltransferasi (COMT) è una delle principali vie cataboliche della dopamina, soprattutto nella corteccia frontale. Il gene COMT è situato nella regione cromosomica 22q

9 Le variazioni genetiche nei diversi recettori per la serotonina sono state ampiamente studiate per esaminarne le potenziali associazioni con la risposta ai farmaci. HTR2A è il gene che codifica per il recettore 5-HT 2A e si trova nella regione cromosomica 13q14-q21. Il recettore 2A è ampiamente distribuito nella corteccia e potrebbe giocare un ruolo importante nella patogenesi dei sintomi negativi della schizofrenia. Studi di neuroimaginghanno suggerito che l'occupazione elevata dei recettori 5-HT 2A da parte degli antipsicotici atipici sia associata ad un miglioramento dei sintomi negativi e cognitivi. Il gene HTR2A è altamente polimorfico. I recettori 5-HT 2C sono ampiamente espressi in molte aree del cervello umano (striato, corteccia prefrontale, sistema limbico), suggerendo un loro ruolo nel controllo di funzioni esecutive, memoria, elaborazione emotiva, comportamento alimentare e funzioni motorie. Il gene HTR2C è situato sul cromosoma Xq24. 9

10 Da studi condotti su modelli animali, risulta che i recettori 5-HT 6 sono associati alla facilitazione del rilascio di dopamina endogena e studi preliminari hanno mostrato che antagonisti specifici del recettore 5-HT 6 determinano una riduzione dei sintomi positivi della schizofrenia. Il gene HTR6 si trova al cromosoma 1p36. 5HTT è il gene che codifica per il trasportatore della serotonina ed è situato sul cromosoma 17q11.2. Il trasportatore della serotonina è una proteina integrale di membrana che trasporta la serotonina dallo spazio sinaptico all interno dei neuroni presinaptici, ponendo fine all'azione della serotonina e consentendone il riciclo. 5- HTTLPR è un polimorfismo del gene che comporta l'inserimento/delezione di un segmento di 44-bp, situato nella regione del promotore. Questo polimorfismo influenza la velocità di ricaptazione della serotonina e rappresenta allo stato attuale la variante genica più studiata in psichiatria. 10

11 Parte della variabilità nella risposta individuale a diverse posologie degli antipsicotici e nella suscettibilità individuale alle reazione avverse può essere spiegata da differenze nel metabolismo dei farmaci tra i vari individui. La maggior parte degli agenti antipsicotici sono altamente lipofili e sottoposti ad un intenso metabolismo, in particolare da parte degli enzimi del citocromo P450 (CYP450) CYP2D6, CYP1A2 e CYP3A4. 11

12 Tra i sottotipi del citocromo CYP450, il 2D6 rappresenta la via metabolica principale per alcuni antipsicotici. Inoltre, il CYP2D6 è particolarmente rilevante per gli studi di farmacogenetica in quanto presenta più di 100 varianti genetiche, molte delle quali producono enzimi non funzionanti o scarsamente funzionanti. Il gene CYP2D6 è localizzato nella regione cromosomica 22q13.1. I polimorfismi di questo gene comportano varie sostituzioni di singoli nucleotidi o inserzione/delezione di segmenti di DNA. Nella popolazione caucasica, quattro polimorfismi (* 3, * 4, * 5 e * 6) sono responsabili della maggior parte degli alleli inattivi (98%). Esistono quattro fenotipi del CYP2D6 prodotte da combinazioni di alleli diversi, con diversi gradi di attività enzimatiche: poormetabolizer(pm), intermediate metabolizer(im), extensive metabolizer(em) e ultrarapidmetabolizer(um). Circa il 7-10% dei caucasici e l 1-2% degli asiatici sono PM, ossia tendono ad accumulare più alti livelli di farmaco e teoricamente richiedono dosi inferiori per ottenere gli effetti terapeutici. Gli UM, al contrario, sono rari e possono richiedere dosi più alte di un antipsicotico per via della maggiore velocità di eliminazione del farmaco. Pertanto, il CYP2D6 potrebbe svolgere un ruolo importante nel determinare l'efficacia di un antipsicotico in un singolo paziente. 12

13 Secondo una recente reviewcon meta-analisi, esistono limitate evidenze del ruolo dei polimorfismi del CYP2D6 in termini di efficacia degli antipsicotici, mentre è stata confermata un'associazione tra il genotipo del CYP2D6 e le reazioni avverse extrapiramidali. Pertanto, sono necessari ulteriori studi per dimostrare validità clinica e utilità clinica del test genetico del CYP2D6 per poterne supportare l utilizzo in pazienti che necessitano di terapia antipsicotica. 13

14 Il citocromo CYP1A2 è la via metabolica principale di clozapina e olanzapina. Diversi polimorfismi sono stati riportati nel CYP1A2. Le varianti UM sono risultate associate a mancata efficacia del trattamento antipsicotico in due diversi studi. Sono state descritte numerose varianti dell'enzima CYP3A4, coinvolto nel metabolismo della maggior parte degli antipsicotici. Tuttavia, solo le varianti * 17 e * 18 sono associate ad una diversa attività enzimatica (diminuita o aumentata, rispettivamente). Attualmente nessuno studio ha mostrato associazione tra tali varianti e diversa risposta agli antipsicotici. 14

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16 Mentre le problematiche relative agli EPS sono state ridotte con l'introduzione dei farmaci antipsicotici atipici nella pratica clinica, è aumentato il rischio di incremento ponderale, alterazioni dell omeostasi glucidica (fino all insorgenza di diabete mellito di tipo 2) e dislipidemie (in particolare ipertrigliceridemia). Clozapina e olanzapina sono associate ad un maggiore incremento ponderale, quetiapina e risperidone ad un rischio intermedio, ziprasidone e aripiprazolo a minime variazioni nel peso corporeo. Gli antagonisti 5-HT 2C determinano un aumento dell'assunzione di cibo. Clozapina e olanzapina, oltre ad essere i farmaci che più frequentemente determinano incremento ponderale, sono anche quelli con maggiore affinità relativa per il recettore 5-HT 2C. Anche la noradrenalina gioca un ruolo importante sulla regolazione dell assunzione di cibo a livello ipotalamico. La somministrazione dell agonista α 1 -adrenergico fenilpropanolamina riduce l'assunzione di cibo; si ritiene pertanto l antagonismo α 1 possano contribuire all incremento ponderale determinato da alcuni antipsicotici. Anche la DA gioca un ruolo importante a livello ipotalamico e in altre regioni cerebrali nel regolare l'assunzione di cibo. I recettori istaminergici H 1 sono particolarmente implicati nell aumento di peso indotto da antipsicotici: l'istamina può diminuire l'assunzione di cibo, effetto bloccato dall antagonismo H 1. Altri meccanismi potenzialmente coinvolti includono l iperprolattinemia, 16

17 l antagonismo D 2 blocco nel sistema di ricompensa e gli effetti sedativi degli antipsicotici. 16

18 I recettori della serotonina e dell istamina hanno un ruolo importante nel controllo del comportamento alimentare e rappresentano geni candidati per gli studi di farmacogenetica delle reazioni avverse da antipsicotici atipici. Variazioni nei geni che codificano per questi recettori potrebbero alterare l'attività lipolitica e contribuire all incremento ponderale durante il trattamento antipsicotico. I risultati più significativi associano varianti del recettore 5-HT 2C all aumento di peso da antipsicotici atipici. 17

19 Relativamente pochi studi si sono focalizzati sui polimorfismi di geni che codificano per proteine coinvolte nella neurotrasmissione dopaminergica e istaminergica come potenzialmente implicati nelle interindividuali dell aumento di peso indotto dagli antipsicotici atipici. 18

20 La clozapina è stata il primo antipsicotico atipico ad essere sviluppato ma, in seguito al verificarsi di casi di agranulocitosi (riduzione del numero di globuli bianchi circolanti, specificamente dei granulociti neutrofili, che può portare in alcuni casi anche alla morte), è stata ritirata dal commercio. Successivamente, dopo che alcuni studi avevano dimostrato che la clozapina era efficace nel trattamento della schizofrenia resistente ad altri antipsicotici, è stata reintrodotta nel mercato con questa indicazione. E però necessario effettuare un monitoraggio dell esame emocromocitometrico con formula leucocitaria (prima dell inizio del trattamento, una volta alla settimana per i primi sei mesi, successivamente una volta al mese). La tossicità immunomediata e un alterazione dei meccanismi ossidativi rappresentano i meccanismi più verosimilmente implicati nella patogenesi dell agrunolocitosi da clozapina. 19

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22 Altri geni, tra cui MPO e NADPH ossidasi, potrebbero essere implicati nella patogenesi dell agranulocitosi da clozapina. La clozapina stimola il rilascio di citochine, che porta alla liberazione di MPO e all induzione di ossidasi NADPH. È stato ipotizzato che poiché questi enzimi possono ossidare la clozapina formando ioni altamente reattivi, polimorfismi di questi geni possano essere coinvolti nell insorgenza dell agranulocitosi da clozapina. 21

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25 Allo stato attuale, il più grande studio di genomewide associationsulla risposta al trattamento antipsicotico è stato condotto sul campione CATIE. 24

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