Malattie psichiatriche. La schizofrenia

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1 Malattie psichiatriche La schizofrenia

2 Origine e cause della schizofrenia - 1% popolazione (giovani) - Fattori genetici (neuroregulin 1, dysbindin (maturazione e plasticità sinapsi), DISC 1 (migrazione neuronale), COMT.) - ambientali ed evolutivi - 50% gemelli omozigoti - Cannabis, psicostimolanti - Teorie neurochimiche: dopamina glutammato

3 DSM Manuale diagnostico statistico dei disturbi mentali

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6 Frequenza dei sintomi

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8 Sistema dopaminergico

9 Il sistema dopaminergico uomo

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13 Glu Glu

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16 Henry Laborit Jean Delay iproniazide (IMAO, clorpromazina) Pierre Deniker (clorpromazina) Leo Hollister (reserpina) John Cade proprietà antimaniache (Litio) Mogens Schou disturbo bipolare (Litio)

17 1949 John Cade Scopre gli effetti antimaniacali dei sali di litio Dicembre 1950 Paul Charpentier Sintesi della clorpromazina Dicembre 1951 Sigwald e Bouttier Primo trattamento con clorpromazina Marzo 1952 Hamon et al. Prima pubblicazione dell efficacia della clorpromazina Maggio 1952 Jean Delay e Pierre Deniker Prima sistematica valutazione della clorpromazina in clinica 1952 Selikoff Scoperta delle proprietà antidepressive dell isoniazide 1954 Steck e Thiebaux Primo resoconto formale del parkinsonismo da clorpromazina 1955 Leo Hollister,Natan Kline Reserpina 1954 Metilfenidato 1954 Frank Berger Meprobamato 1955 Rolan Kuhn Imipramina 1955 Jean Delay Introduzione del termine neurolettico 1956 Frank Ayd Identificazione della distonia da clorpromazina 1957 Nathan Kline Introduzione degli IMAO 1957 Lowell Randall Effetti comportamentali delle benzodiazepine 1958 P.V. Petersen Tioxanteni 1958 Paul Janssen Aloperidolo 1959 Sigwald et al. Identificazione della discinesia tardiva 1959 Clozapina 1960 Cohen e Tobin Effetti ansiolitici del clordiazepossido

18 Utilizzi terapeutici antipsicotici Schizofrenia, depressione psicotica, stati psicotici iperattivi, mania, demenza AD Corea di Huntington (aloperidolo) Antiemetici (fenotiazine) Efficacia Circa 70% dei pazienti risponde Basso controllo dei sintomi negativi (appiattimento affettivo, isolamento sociale)

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20 Cloropromazina: largactil Tioridazina: melleril Aloperidolo: serenase Clozapina : leponex Olanzapina: zyprexa Quetiapina: seroquel Risperidone: risperdal

21 Classi di antipsicotoci Fenotiazine: Tioxanteni: cloropromazina (1950), tioridazina, flufenazina, perfenazina flupentixolo, tiotixene Butirrofenoni e simili: aloperidolo Difenilbutilpiperidine: pimozide Benzamidi: Dibenzapine: sulpiride, amisulpride, eticlopride, raclopride, remoxipride clozapina, olanzapina, quetiapina, loxapina Altri eterociclici: fluperlapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo

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23 Meccanismo d azione

24 Azioni bloccanti sui recettori dopaminergici dei farmaci antipsicotici tipici Inizialmente aumento attività elettrica neuroni DA (risposta compensatoria blocco recettori pre). Dopo qualche settimana compenso ed effetto terapeutico

25 Effetti del trattamento cronico con aloperidolo

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30 M1 H1 5HT2A 5HT1A

31 Classi di recettori a cui si legano i farmaci neurolettici

32 Affinità relativa di clozapina, clorpromazina e aloperidolo per i recettori D 1 e D 2

33 Correlazione tra il potenziale clinico e l affinità per il recettore D 2

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36 Occupazione recettoriale Aloperidolo Clozapina Quetiapina Olanzapina Risperidone > 75% di D2R in striato (effetti extrapiramidali) 40-50% di D2R in striato; 70-90% 5HT2R in CTX 40-50% di D2R in striato; 50-70% 5HT2R in CTX 50-90% di D2R in striato; % 5HT2R in CTX antimuscarinico (basso rischio effetti extrapiramidali) 50-90% di D2R in striato; % 5HT2R in CTX

37 Emivita dei principali antipsicotici Aloperidolo (24) Cloropromazina 8-35 (24) Clozapina 4-66 (12) Quetiapina 6 Olanzapina (30) Pimozide (55) Risperidone 20-24

38 Variabilità individuale nella relazione tra dose e concentrazione plasmatica della clorpromazina in pazienti schizofrenici