Off-label in età evolutiva: ricerca e pratica, evidenze ed esperienze

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1 Società Italiana di Neuropsichiatria dell Infanzia e della Adolescenza 28 Congresso Nazionale SINPIA LA DIMENSIONE EVOLUTIVA IN NEUROPSICHIATRIA INFANTILE Napoli, 6 ottobre 2017 Off-label in età evolutiva: ricerca e pratica, evidenze ed esperienze Maurizio Bonati Dipartimento di Salute Pubblica Laboratorio per la Salute Materno Infantile

2 Dichiarazione pubblica sul conflitto di interessi Nome: Maurizio Bonati Ente di appartenenza: IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano Impiego nell industria farmaceutica o di altri settori nel corso degli ultimi cinque anni; appartenenza al personale; attività varie (consulenza, etc.); interessi finanziari nel capitale; benefici diretti o indiretti; altri interessi o fatti a beneficio del proprio nucleo familiare: NESSUNO In fede: Maurizio Bonati Napoli, 6 ottobre 2017

3 Off-label Uso di un farmaco al di fuori di quanto riportato nella sua licenza di uso, in particolare in riferimento a: età indicazione dosaggio (dose/frequenza) via di somministrazione Unlicensed con licenza d uso solo per l adulto ricostituito o importato (senza licenza d uso nella nazione) sostanze/elementi chimici a scopo terapeutico

4 Piovani D et al. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2016;25: Prevalenza ( ) nell uso di psicofarmaci, 18 anni d età Antidepressivi Antipsicotici Farmaci per ADHD USA Canada 15,4 7,4 21 Norvegia 7,0 n.a. 4,7 Finlandia 5,9 n.a. 1,2 Germania 4,8 3,2 n.a. Giappone 4,2 8,0 3,0 Francia Danimarca 2,7 2,1 7,3 Olanda 2,0 6,8 21 Italia 1,0 0,7 0,2

5 Prescrizione di psicofarmaci ai <18 anni di età in Italia (prevalenza per residenti) Farmaco prev Risperidone 3,7 Sertralina 3,2 Metilfenidato 1,3 Fluoxetina 1,2 Paroxetina 1,2 Amitriptilina 0,8 Escitalopram 0,7 Aripiprazolo 0,7 Citalopram 0,6 Olanzapina 0,4 Piovani D et al. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2016;25:

6 Uso degli antidepressivi e degli antipsicotici per i <18 anni di età in Italia 62% dei bambini e adolescenti con almeno una prescrizione off-label per età Clavenna A, et al. BMC Pediatrics 2011, 11:40

7 Licenza pediatrica degli antipsicotici Aloperidolo No 3 anni No Clorpromazina n.s. 1 anno n.c. Periciazina Tutte 1 anno n.c. Promazina 12 anni No n.c. Ziprasidone 10 anni n.c. No Clozapina 16 anni 16 anni No Olanzapina No No 13 anni Quetiapina No No 13 anni Aripiprazolo 13 anni 13 anni 6 anni Litio 12 anni No 12 anni Pimozide No 12 anni 12 anni Risperidone 5 anni 5 anni 5 anni

8 Aripripazolo INDICAZIONI CLINICHE PER LA PRESCRIZIONE Trattamento della schizofrenia. Trattamento di episodi maniacali di grado da moderato a severo del disturbo bipolare di tipo I e per la prevenzione di un nuovo episodio maniacale in pazienti che hanno avuto prevalentemente episodi maniacali che hanno risposto al trattamento con aripiprazolo. 13 anni Trattamento, fino a 12 settimane, di episodi maniacali di grado da moderato a severo del disturbo bipolare di tipo I. Off-label Autismo, Sindrome di Tourette

9 Litio INDICAZIONI CLINICHE PER LA PRESCRIZIONE Profilassi e trattamento degli stati di eccitazione nelle forme maniacali e ipomaniacali e degli stati di depressione o psicosi depressive croniche delle psicosi maniaco-depressive. 12 anni Come per l adulto. Off-label Disturbo della condotta, Grave disregolazione dell umore

10 Pimozide INDICAZIONI CLINICHE PER LA PRESCRIZIONE Terapia di mantenimento di lunga durata in pazienti psicotici cronici e acuti, sensibili agli effetti antipsicotici specifici dei neurolettici. Terapia d attacco in pazienti ambulatoriali od ospedalizzati da poco tempo o riammessi in clinica purché l agitazione psicomotoria, l aggressività, o stati ansiosi particolarmente gravi non costituiscano i sintomi dominanti del quadro clinico. Nei casi limite tra forme schizofreniche e forme nevrotiche (ad esempio stati paranoidi e schizoidi) che implicano difficoltà di rapporti sociali. NON REGISTRATO PER L USO PEDIATRICO Off-label Sindrome di Tourette, Disturbo della condotta

11 Risperidone INDICAZIONI CLINICHE PER LA PRESCRIZIONE Trattamento della schizofrenia. Episodi di mania da moderati a gravi associati a disturbi bipolari. Trattamento a breve termine (fino a 6 settimane) dell'aggressività persistente in pazienti con demenza di Alzheimer di grado da moderato a grave che non rispondono ad approcci non farmacologici e quando esiste un rischio di nuocere a se stessi o agli altri. 5 anni Trattamento sintomatico a breve termine (fino a 6 settimane) dell'aggressività persistente nel disturbo della condotta in bambini e adolescenti da 5 a 18 anni di età con funzionamento intellettivo al di sotto della media o con ritardo mentale, diagnosticati in accordo ai criteri del DSM-IV, nei quali la gravità dei comportamenti aggressivi o di altri comportamenti dirompenti (come ad es. aggressività, impulsività, comportamenti autolesivi) richieda un trattamento farmacologico. Off-label Autismo, Sindrome di Tourette, Disturbo Bipolare, Schizofrenia, ADHD+DOP

12 Disuguaglianze nei percorsi di cura a) la prescrizione e il piano terapeutico sono condizionati dall attitudine e dall aggiornamento del medico; b) comporta per i genitori la necessità di dover pagare direttamente le terapie per i propri figli; c) genera differenze nell accesso gratuito alle cure a seconda di protocolli e percorsi esistenti, sia a livello locale (ASL, ospedale, centro) che nazionali (linee guida).

13 Legge 648/96 Consente di erogare a carico del S.S.N., quando non vi è alternativa terapeutica valida, previo parere della Commissione consultiva Tecnico Scientifica dell AIFA (CTS): medicinali innovativi in commercio in altri Stati ma non sul territorio nazionale; medicinali ancora non autorizzati ma sottoposti a Sperimentazione clinica; medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata. I medicinali che acquisiscono parere favorevole dalla CTS vengono inseriti in un elenco.

14 In singoli casi il medico può, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare un medicinale prodotto industrialmente per un'indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata,, qualora il medico stesso ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quella indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione e purché tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale. (Decreto Legge 17 febbraio 1998, n 23) SCIENZA - dati documentabili - uso noto e conforme a lavori comparsi in pubblicazioni scientifiche COSCIENZA - sotto la sua diretta responsabilità - previa informazione del paziente e acquisizione del consenso

15 Informazioni sui farmaci 2005;5 Il caso Bambina di 11 anni e 3 mesi affetta da disturbo generalizzato dello sviluppo e ritardo mentale medio a cui la neuropsichiatra della ASL ha prescritto una terapia con Risperdal (risperidone) gocce, (1 mg al mattino + 0,5 mg alla sera) della durata iniziale di 6 mesi. Nonostante il medicinale sia tra quelli rimborsabili su presentazione del Piano Terapeutico con duplice via di distribuzione, il Servizio Farmaceutico della ASL si rifiuta di dispensarlo gratuitamente in quanto la prescrizione è off-label; per lo stesso motivo la pediatra di libera scelta si rifiuta di prescriverlo sul ricettario regionale. La domanda della madre: per quale ragione, pur in presenza del Piano Terapeutico, il farmaco non viene erogato a carico del SSN?

16 RCT in Clinicaltrial.gov (2402/52949=5%) ADHD Autism spectrum disorder Motor disorders Children and adolescents Adults Intellectual disability Communication disorder Specific learning disorder Frequency (n) BEHAVIOURS AND MENTAL DISORDERS RCTs registered in ClinicalTrials.gov from 2000 to 3/10/2017 Pansieri C, et al. 2017

17 Assenso e consenso alla cura

18 Antipsicotici

19 Effetti indesiderati degli antipsicotici Sintomi antimuscarinici Sintomi a carico del SNC Sintomi extrapiramidali (più raramente con antipsicotici atipici): sintomi parkinsoniani distonie e discinesie acute; acatisia discinesia tardiva Sindrome neurolettica maligna Effetti cardiovascolari Discrasie ematiche: agranulocitosi, leucopenia. Disturbi gastrointestinali Danno epatico e ittero Sindrome metabolica Iperprolattinemia Sintomi a carico della pelle e delle mucose

20 Antipsicotici - Valutazione pre-trattamento e monitoraggio (Linee guida NICE, 2013) Pre-trattamento Settimanale (prime 6 settimane) Peso 1 X X X X Altezza 1 X X Circonferenza vita e fianchi X X Frequenza X X X Pressione X X X Glicemia a digiuno X X X HbA 1c X X X Profilo lipidico X X X Prolattinemia X X X Disordini del movimento (sintomi extrapiramidali, acatisia, distonia e discinesia tardiva) A 3 mesi Successivo ogni 6 mesi Monitoraggio regolare durante il trattamento, specialmente durante la titolazione X X 2 Stato nutrizionale, dieta e livello di attività fisica X X Livello di tollerabilità dei possibili effetti avversi ECG X 3 Efficacia Effetti avversi Aderenza X Note: 1 Calcolare BMI; 2 Anche se valutazione basale non disponibile (e ad ogni visita, se frequenti) 3 Se è presente almeno uno tra i seguenti: specifico rischio cardiovascolare all esame fisico (come ad esempio la diagnosi di ipertensione arteriosa), storia personale di malattia cardiovascolare, storia famigliare di malattie cardiovascolari, come morte cardiaca improvvisa o prolungamento dell'intervallo QT, o il bambino, o l adolescente è in regime di ricovero. X X X

21 Effetti indesiderati degli antipsicotici atipici Differenze tra farmaci Evento CLO OLA QUE ARI RIS ZIP peso / /- Diabete / /- Dislipidemia /- +/- + +/- Sintomi - + +/ extrapiramidali Prolungamento + +/- +/- +/ QT Prolattina - +/- - - (?) + +/- Pisano S, et al. Ital J Pediatr. 2016;42:51

22 Lista farmaci pediatrici sistema nervoso e apparato muscolo-scheletrico (Legge 648/96) Clozapina Olanzapina Quetiapina Psicosi acute e croniche > 7 anni Schizofrenia, disturbo bipolare > 7 anni Schizofrenia, disturbo bipolare > 12 anni Piano terapeutico, consenso informato

23 Alla ricerca delle evidenze per gli antipsicotici Bonati M, et al. 2017

24 Lista farmaci pediatrici sistema nervoso e apparato muscolo-scheletrico (Legge 648/96) efficacia provata da due o più studi clinici, di elevata qualità, controllati e randomizzati. raccomandati in base alle linee guida e alle revisioni di letteratura per diverse indicazioni. Aripiprazolo Litio Risperidone Con almeno una indicazione autorizzata in età evolutiva Pimozide Nessuna indicazione autorizzata in età evolutiva Bonati M, et al. 2017

25 Sindrome di Tourette

26 Sindrome di Tourette: RCT, linee guida e revisioni sistematiche della letteratura Principio attivo Aripiprazolo Pimozide Risperidone Indicazione off-label Disturbo da tic cronico (Sindrome di Tourette) con compromissione funzionale da moderata a grave ( 6 anni) Disturbo da tic cronico (Sindrome di Tourette) con compromissione funzionale da moderata a grave in pazienti che non hanno risposto a risperidone ( 12 anni) Disturbo da tic cronico (Sindrome di Tourette) con compromissione funzionale da moderata a grave ( 7 anni) N. RCT (N. pz) 3 (38) 4 (137) 3(38) Linee guida AACAP, 2013; Canadian, 2012; ESSTS, Yang C et al, 2016; Leckman JF, Revisioni sistematiche Liu Y et al, 2016; Yang CS et al, Weisman et al, Bonati M, et al. 2017

27 Richiesta di inserimento nella relativa lista della L. 648/96 (28 settembre 2017) Principio attivo Aripiprazolo Pimozide Risperidone Indicazione pediatrica autorizzata in Italia Trattamento, fino a 12 settimane, di episodi maniacali di grado da moderato a severo del disturbo bipolare di tipo I ( 13 anni) Trattamento della schizofrenia ( 15 anni) Nessuna Trattamento sintomatico a breve termine (fino a 6 settimane) dell aggressività persistente nel disturbo della condotta in bambini e adolescenti da 5 a 18 anni di età con funzionamento intellettivo al di sotto della media o con ritardo mentale, diagnosticati in accordo ai criteri del DSM-IV, nei quali la gravità dei comportamenti aggressivi o di altri comportamenti dirompenti (come ad esempio aggressività, impulsività, comportamenti autolesivi) richieda un trattamento farmacologico. Richiesta di inserimento o modifica Disturbo da tic cronico (Sindrome di Tourette) con compromissione funzionale da moderata a grave ( 6 anni) Disturbo da tic cronico (Sindrome di Tourette) con compromissione funzionale da moderata a grave in pazienti che non hanno risposto a risperidone ( 12 anni) Disturbo da tic cronico (Sindrome di Tourette) con compromissione funzionale da moderata a severa ( 7 anni) Posologia pediatrica da indicare* Dosaggio raccomandato: 5-20 mg/die. Aggiustamenti al dosaggio devono essere effettuati a distanza di non meno di 1 settimana. < 50 kg: iniziare con 2 mg/die aumentando fino al dosaggio target di 5 mg dopo 2 giorni. Il dosaggio può essere aumentato fino a 10 mg/die nei pazienti che non rispondono in modo efficace a dosi più basse. >50 kg: iniziare con 2 mg/die aumentando a 5 mg per 5 giorno fino al dosaggio target di 10 mg al giorno 8. Il dosaggio può essere aumentato fino a 20 mg/die nei pazienti che non rispondono in modo efficace a dosi più basse. [Drug@FDA] Iniziare il trattamento con 0,05mg/kg/die preferibilmente alla sera. La dose può essere aumentata ogni 3 giorni fino a un massimo di 0,2 mg/kg/die. Dose massima: 10 mg/die. [Drug@FDA] Dosaggio iniziale: 0,25 mg/die; dosaggio efficace: 0,25-6 mg/die [ECAP guideline, 2011] Bonati M, et al. 2017

28 Sindrome di Tourette: stima di costi e n. pazienti potenzialmente interessati a una terapia farmacologica Prevalenza 0,4-3,8% popolazione 5-18 anni 1% % riceve un farmaco Costo al pubblico ( ) Costo ex Factory ( ) Costo SSN ( ) (mln) Risperidone 4mg/die x ,4 Aripiprazolo 15 mg/die x ,1 Pimozide 4 mg/die x ,81

29 Come superare il problema dell off-label SCIENZA Dimensione del problema Quali bisogni terapeutici/quali terapie? Quali alternative? Quale grado di consenso/condivisione? Quali evidenze?

30 Arch Dis Child 2017;102:53 54

31 Mother & Child Lab Maurizio BONATI Responsabile del Dipartimento di Salute Pubblica e del Laboratorio per la Salute Materno Infantile IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri Via Giuseppe La Masa, Milano (MI) maurizio.bonati@marionegri.it Tel: Fax: