Il trattamento farmacologico della schizofrenia, delle comorbidità e delle forme resistenti

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1 Capitolo 7 Il trattamento farmacologico della schizofrenia, delle comorbidità e delle forme resistenti Casi clinici Giulia è una ragazza di 30 anni che da circa 6 mesi si è trasferita in un altra città dove lavora come architetto. In anamnesi, emerge un episodio psicotico dalla diagnosi poco chiara, avvenuto circa 3 anni fa, trattato con successo con aripiprazolo. A causa dello stress dovuto al trasloco e al nuovo ambiente lavorativo cominciano a insorgere i primi sintomi: diventa sospettosa e crede che il nuovo datore di lavoro la voglia licenziare e che parli sempre male di lei. Il quadro si aggrava e viene ricoverata presso il centro di salute mentale, dove viene impostata una terapia con olanzapina. I sintomi recedono e dopo circa 4 settimane Giulia può tornare alla sua vita. Tuttavia, dopo 3 mesi di trattamento è aumentata di peso di circa 8 kg e non riesce a dimagrire; decide quindi di diminuire il dosaggio di olanzapina e di interrompere la terapia, fino a quando non deve essere di nuovo ricoverata d urgenza. Questa volta la degenza è più lunga e il recupero più lento. Il datore di lavoro non le rinnova il contratto e Giulia è costretta a tornare presso la sua città di origine perché non può più mantenersi da sola. Marco ha 17 anni e frequenta il liceo. Da circa 2 anni fa uso moderato ma regolare di cannabis e ha uno zio con diagnosi di disturbo schizoaffettivo. Da circa un anno i genitori riferiscono un progressivo cambiamento del carattere del ragazzo, che passa sempre più tempo da solo chiuso in camera, appare cupo e taciturno, a volte molto ansioso, senza alcun apparente motivo. Gli insegnanti riportano un netto deterioramento del rendimento scolastico e del funzionamento sociale. In seguito a un episodio 161

2 162 Capitolo 7 di ansia acuta e agitazione psicomotoria i genitori decidono di contattare il medico di famiglia, che non ritiene necessario un ulteriore monitoraggio e prescrive benzodiazepine al bisogno. Nei mesi successivi il quadro peggiora progressivamente, il ritiro sociale di Marco diventa completo e compaiono episodi di labilità dell umore e sospettosità. Il curante decide di prescrivere al ragazzo una visita specialistica, ma i genitori ritengono che la situazione sia da attribuire agli stress scolastici e rinviano la valutazione. Dopo circa un mese, si assiste alla comparsa di allucinazioni uditive e sintomi psicotici franchi e Marco viene ricoverato d urgenza presso i servizi psichiatrici di zona. Le attuali linee guida, incluse quelle dell APA (APA, 2010), propongono per la cura dei pazienti con schizofrenia tre maggiori pilastri della terapia: 1. la terapia farmacologica; 2. gli interventi psicosociali; 3. la terapia metabolica. Un recente studio (Cullen et al., 2013) ha mostrato come il trattamento farmacologico sia associato a un incremento dell aspettativa di vita dei pazienti con schizofrenia. Siamo consapevoli degli effetti metabolici e del fatto che alcuni trattamenti possono incrementare i meccanismi apoptotici a livello neuronale. È quindi particolarmente importante il dato di questo studio che fa vedere come migliori non solo la qualità ma proprio l aspettativa di vita. Per quanto riguarda gli interventi psicosociali, si rimanda alla trattazione specifica nei corrispondenti capitoli di questo volume. In questa sede, ci sembra necessaria una breve premessa sulla terapia metabolica. Oggi si considerano gli aspetti metabolici e tutte le patologie correlate (diabete, disturbi cardiovascolari ecc.) perché l epidemiologia ha mostrato come: questo sia uno dei maggiori effetti negativi dei trattamenti nei nostri pazienti; ci siano, pertanto, delle linee guida sulla prevenzione della sindrome metabolica con esami e misurazioni da ripetere ogni 3 mesi (profilo lipidico, misurazione circonferenza vita ecc.); l esercizio fisico aerobico rappresenti una concreta risorsa per il miglioramento del funzionamento cognitivo, poiché si associa a un incremento volumetrico cerebrale di strutture quali l ippocampo e mostra una specificità per la schizofrenia rispetto ad altri disturbi psichiatrici (Pajonk et al., 2010; Oertel-Knöchel et al., 2014) (Box 7.1). Sono trascorsi ormai oltre 60 anni dalla sintesi del primo farmaco antipsicotico, la clorpromazina, nel La sua sintesi è avvenuta in epoca precedente alla scoperta dei meccanismi di funzionamento del sistema dopaminergico, tuttavia la clorpromazina si è dimostrata fin da subito particolarmente efficace, più di qualsiasi altro farmaco fino ad allora disponibile, e pertanto venne impiegata prima negli stati di agitazione e successivamente nella patologia schizofrenica (Ban, 2007). Oggi conosciamo molto più della neurobiologia di quanto i farmaci ci permettono di creare, motivo per cui assistiamo a un radicale cambiamento nello sviluppo delle nuove terapie farmacologiche. Da una

3 Il trattamento farmacologico della schizofrenia, delle comorbidità e delle forme resistenti 163 BOX 7.1 EFFETTI DELL ESERCIZIO FISICO NELLA PATOLOGIA SCHIZOFRENICA Rispetto alla baseline, il volume ippocampale è incrementato, a seguito dell esercizio fisico aerobico, del 12% fra i pazienti e del 16% nei soggetti sani, rispetto a un decremento dell 1% nei soggetti che hanno fatto esercizio fisico. I cambiamenti nel volume ippocampale riscontrati nel gruppo di soggetti che ha fatto esercizio erano significativamente correlati (r = 0,71 e P = 0,003) con una miglior prestazione fisica, misurata con il cambiamento del consumo massimo di ossigeno. Nei pazienti che hanno fatto esercizio fisico, il cambiamento di volume ippocampale era associato a un incremento del 35% nel rapporto N-acetilaspartato/creatina, risultato significativo con analisi post-hoc (P = 0,04). Questi cambiamenti non sono stati riscontrati nei controlli. Nei pazienti, i miglioramenti nella memoria a breve termine erano correlati (r = 0,51 e P < 0,05) con i cambiamenti nel volume ippocampale. (Pajonk et al., 2010) Gli effetti dell esercizio fisico aerobico sono stati comparati in due gruppi di soggetti con disturbo depressivo maggiore (MDD) e schizofrenia (SZ). I risultati mostrano un incremento della performance cognitiva nei domini dell apprendimento visivo, la memoria di lavoro e la velocità di processazione, una diminuzione dei livelli di ansia e un incremento della qualità di vita soggettivamente percepita in tutto il gruppo di pazienti (sia MDD sia SZ) rispetto ai controlli. Gli effetti cognitivi tuttavia sono risultati maggiori per i soggetti SZ rispetto ai soggetti MDD, i quali invece mostravano effetti maggiori nei valori indicanti la psicopatologia. (Oertel-Knöchel et al., 2014) terapia strettamente sintomo-specifica si è giunti a una terapia fase-specifica (per esempio, la supplementazione con acidi grassi polinsaturi nella fase prodromica), con obiettivi diversi, quali la riduzione o il ritardo nell espressione del disturbo o delle sue conseguenze, oppure l intervento sugli aspetti neurofunzionali o su altre aree specifiche. Date queste premesse, ciò che diviene evidente è il cambiamento nella strategia di ricerca dei nuovi farmaci: in questo capitolo poniamo l accento non tanto sull utilizzo off-label di alcuni farmaci, quanto più sulle modalità attraverso le quali si è giunti a proporre l utilizzo di quei farmaci in un disturbo completamente diverso da quello per cui erano stati sintetizzati. Queste nuove strategie di ricerca farmacologica atte a fornire un trattamento sempre più specifico e individualizzato sembrano rappresentare un approccio promettente nell ambito della psicofarmacologia.

4 164 Capitolo 7 Il primo composto ad azione antipsicotica fu sintetizzato nei primi anni Cinquanta del secolo scorso. La scoperta della molecola avvenne in maniera casuale: fino agli anni Quaranta, le fenotiazine venivano usate come antimalarici e antisettici, fino a quando nel dopoguerra, presso i laboratori della Rhône-Poulenc nell ambito di ricerche su composti antistaminici venne sintetizzata la clorpromazina. Durante successive ricerche per valutare l impiego del farmaco come antishock in ambito anestesiologico, i ricercatori dell epoca si accorsero delle proprietà sedanti e antipsicotiche del farmaco, dovute al blocco dei recettori D2, e la molecola diventò in poco tempo il trattamento d elezione per tutta una serie di condizioni, quali schizofrenia, eccitamento maniacale, agitazione psicomotoria e psicosi non meglio definite. La nascita di questo nuovo filone della farmacologia ha portato nei decenni successivi alla chiusura dei manicomi, in primis in Italia, all inizio di un modello di cura all interno della comunità e a una forte riduzione delle ospedalizzazioni e dei ricoveri, sia volontari sia coatti. A partire dalla clorpromazina vennero poi sintetizzati altri composti con proprietà (nel bene e nel male) molto simili, ai tempi definiti come neurolettici, e che adesso rientrano nella categoria dei cosiddetti farmaci antipsicotici di prima generazione, o tipici. Un altra importante svolta nello sviluppo di questi farmaci avvenne intorno al 1970, quando fu introdotta sul mercato la clozapina, una molecola con proprietà marcatamente differenti rispetto ai neurolettici già esistenti e altamente efficace, ma che a causa di effetti collaterali potenzialmente gravi venne dopo poco ritirata dal commercio. Fu riabilitata solo dopo diversi anni ed è adesso considerata il farmaco più efficace nel trattamento dei casi resistenti alla terapia. Tuttavia, grazie proprio al suo particolare profilo funzionale, la clozapina fu la capostipite di una nuova classe di antipsicotici, che vennero quindi definiti di seconda generazione, o atipici, teoricamente più efficaci e con meno effetti collaterali, aspettative che sono state almeno parzialmente disattese nel corso degli anni successivi. Più recentemente i ricercatori hanno cominciato a focalizzarsi su altre dimensioni del disturbo, come per esempio i deficit cognitivi, e ai sottostanti circuiti, in particolare il recettore NMDA per il glutammato e le sue sub-unità, che sembrano essere particolarmente coinvolti nei deficit di attenzione e concentrazione presenti nei pazienti schizofrenici (vedi il Capitolo 9), portando a un ulteriore cambio di prospettiva e superando, almeno concettualmente, la distinzione fra antipsicotici di prima e seconda generazione, introducendo l idea di un trattamento individualizzato del disturbo, grazie a un utilizzo multimodale del farmaco e legato più alle proprietà farmacodinamiche dello stesso che alla categoria di appartenenza. Una trattazione dettagliata di ogni singolo composto è al di là degli scopi di questa pubblicazione e in questo capitolo verranno quindi riportati solo i concetti di carattere generale che sono utili e propedeutici alla comprensione di un modello di trattamento che va oltre la neurolettizzazione del paziente e che punta invece a un approccio individualizzato e centrato sulle caratteristiche non solo del disturbo, ma anche del soggetto.

5 Il trattamento farmacologico della schizofrenia, delle comorbidità e delle forme resistenti 165 Il meccanismo d azione dei farmaci antipsicotici: dalla clorpromazina all aripiprazolo Il meccanismo di azione dei cosiddetti antipsicotici di prima generazione (vedi Tabella 7.1 per una lista dei composti) nel controllo dei sintomi psicotici è relativamente semplice e si basa sul blocco dei recettori della dopamina D2 nella via mesolimbica. Tuttavia, poiché questi recettori sono presenti non solo all interno di tale circuito, ma anche in quasi tutte le restanti aree raggiunte dalle vie dopaminergiche, il blocco unilaterale e non modulato di questo tipo di composti porta all insorgenza di un elevato tasso di effetti collaterali, i più importanti dei quali a livello del sistema di gratificazione (reward) e del sistema motorio. I sistemi dopaminergici mesolimbico e mesocorticale, che mettono in comunicazione strutture come l area tegmentale ventrale, il nucleus accumbens, la corteccia prefrontale (PFC) e del cingolo sono ritenute essere la base neurobiologica del sistema motivazionale e di rinforzo e mediano la risposta dell individuo a un ampia gamma di stimoli. Il rilascio di dopamina all interno di queste strutture porta non solo a esperire tali stimoli come piacevoli, ma anche, grazie a modificazioni della plasticità sinaptica, a indurre importanti modificazioni nei processi di apprendimento e memoria legati alla presenza di incentivi comportamentali. L interferenza delle molecole dopamina-antagonisti a questo livello, in particolare quelle che causano un blocco massivo e non facilmente regolabile del rilascio di dopamina, possono essere causa di disfunzione all interno di questi circuiti, che a livello comportamentale si riflettono come perdita di interesse in attività solitamente gratificanti, abulia, anedonia. A livello motorio, invece, gli effetti dell antagonismo dei recettori D2 sono dovuti a un interferenza con il normale funzionamento nella via dopaminergica nigro-striatale, causando quelli che vengono definiti comunemente sintomi extrapiramidali (i sistemi piramidale ed extrapiramidale sono un insieme di centri e vie nervose deputate al Tabella 7.1 I più importanti farmaci antipsicotici in commercio in Italia Antipsicotici tipici Antipsicotici atipici Clorpromazina Clozapina Levomepromazina Olanzapina Perfenazina Risperidone Aloperidolo Quetiapina Droperidolo Ziprasidone Zuclopentixolo Amisulpride Aripiprazolo Asenapina (non ancora approvata in Europa per il trattamento della schizofrenia)

6 166 Capitolo 7 Tabella 7.2 I vari tipi di recettori ed effetti collaterali correlati Recettore Evento avverso a1 Ipotensione D2 Distonie, parkinsonismo, aumento di prolattina, disfunzioni sessuali, apatia H1 (recettori dell istamina) Sedazione, aumento di peso M1-4 (recettori dell acetilcolina) Vista sfuocata, bocca secca, confusione, stipsi, sedazione controllo del movimento), che assomigliano molto spesso ai disordini causati dal morbo di Parkinson, come acinesia, acatisia, tremori. In aggiunta a ciò, il blocco prolungato di tali recettori può portare a una condizione chiamata discinesia tardiva, un disordine ipercinetico caratterizzato da movimenti involontari di lingua, bocca, faccia e arti, che in molti casi di trattamento cronico (mesi/anni) si rivela irreversibile. L insorgenza di galattorrea (produzione di secrezioni mammarie) e amenorrea è invece dovuta all interferenza con il funzionamento della via tubero-infundibolare. Oltre a essere attivi sul sistema della dopamina, gli antipsicotici di prima generazione esercitano il loro effetto anche su altri recettori (in maniera diversa a seconda della molecola), come quelli colinergici, istaminici, o a-adrenergici, causando importanti effetti collaterali, riportati nello specifico in Tabella 7.2. Conseguentemente, visto il meccanismo d azione poco differenziato, la gestione della terapia antipsicotica con questo tipo di farmaci è semplicemente basata sull aumento o sulla diminuzione del dosaggio, in modo da agire velocemente sui sintomi psicotici (a volte solo in maniera parziale) attraverso un blocco massivo della trasmissione dopaminergica. Allo stesso tempo, però, l insorgenza di gravi effetti collaterali ha un impatto negativo sulla qualità della vita del paziente, che si riflette poi inevitabilmente sull aderenza al trattamento. L avvento degli antipsicotici di seconda generazione, dal meccanismo d azione più articolato, ha portato un aumento di complessità nella pianificazione terapeutica, nonostante le aspettative originarie, quali minore insorgenza di effetti collaterali extrapiramidali e un miglior controllo della sintomatologia negativa, siano state sostanzialmente disattese (Carpenter e Buchanan, 2008) e anche a livello di efficacia globale le due generazione di antipsicotici siano poco differenti (Kahn et al., 2008). Molti studi di comparazione diretta fra due molecole diverse, infatti, riportano risultati contradditori, dando l idea che tutti i farmaci funzionino in maniera analoga e abbiano efficacia simile. Tuttavia, vi sono una serie di bias all interno di questi lavori che possono portare a questi risultati, come per esempio i criteri d inclusione, i dosaggi utilizzati, i metodi di analisi statistica dei dati e, infine, anche l origine dei finanziamenti per il compimento dello studio (Heres et al., 2006); l esperienza clinica ci dice che la maggior parte dei pazienti molto spesso può rispondere a un farmaco e non rispondere a un altro, in base al pattern di sintomi presentati e alle eventuali comorbidità o predisposizioni a effetti collaterali (Leucht et al., 2009; Rummel-Kluge et al., 2010).

7 Il trattamento farmacologico della schizofrenia, delle comorbidità e delle forme resistenti 167 Atipicità di un antipsicotico Affinità per recettori serotoninergici (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C) Affinità per recettori dopaminergici D3 e D4 Antagonismo parziale a livello di recettori D2 FIGURA 7.1 Caratteristiche che rendono un antipsicotico atipico. Pertanto, la distinzione tradizionale in composti tipici o atipici è attualmente da ritenere superata, favorendo un algoritmo di utilizzo di tali farmaci dettato esclusivamente dalle proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche, quindi in sostanza dal profilo recettoriale e da quello degli effetti collaterali, da valutare in ogni singolo paziente. Tuttavia, in questo paragrafo, per comodità di esposizione, saranno ancora mantenute queste definizioni, fatto salvo per quanto espresso sopra. Per essere definita atipica (Fig. 7.1), una molecola deve influire non solo sul sistema dopaminergico, ma anche su quello serotoninergico, in particolare su alcuni sottotipi di recettori (per esempio 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C). Il meccanismo d azione e l interazione fra la serotonina e i suoi recettori sono estremamente complessi e un esposizione, anche solo parziale, è aldilà degli scopi di questo capitolo. Tuttavia, è possibile affermare che un azione a questo livello ha una sorta di effetto modulatorio sulle varie vie dopaminergiche, poiché permette di ottenere risultati terapeutici senza una completa saturazione dei recettori coinvolti (D2), quindi di utilizzare dosaggi inferiori (in termini assoluti), e limitare o ridurre l insorgenza e la gravità degli effetti collaterali. Un altra caratteristica degli antipsicotici più moderni è quella di legarsi al recettore dopaminergico in maniera più blanda e di dissociarsi da esso più velocemente rispetto alle molecole tipiche, oppure di avere proprietà bloccanti e attivanti allo stesso tempo, il cosiddetto agonismo parziale. Ciò fa sì che gli effetti collaterali dovuti a un interruzione massiva della trasmissione dopaminergica si instaurino con meno frequenza. Come già sottolineato sopra, pur non avendo portato a cambiamenti epocali in termini di efficacia assoluta, l avvento di farmaci dal profilo multifunzionale un farmaco con più di un azione farmacologica terapeutica (Stahl, 2009) ha modificato comunque in maniera molto importante l approccio alla gestione terapeutica, da un lato aumentando la complessità delle valutazioni da fare prima di impostare un trattamento e dall altro spostando l attenzione dalla pura e semplice estinzione del sintomo psicotico a ogni costo alla considerazione della qualità di vita del paziente e agli aspetti soggettivi della terapia farmacologica. In particolare, le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche, i più frequenti effetti collaterali, le interazioni con altri farmaci della molecola in questione, nonché le eventuali comorbidità del singolo paziente, sono i parametri che devono fare da guida per l impostazione di una corretta terapia farmacologica.

8 168 Capitolo 7 Farmacocinetica e farmacodinamica degli antipsicotici I concetti di farmacodinamica e farmacocinetica sono alla base della farmacologia clinica e le caratteristiche di un farmaco relative a essi sono determinanti per comprenderne il meccanismo di funzionamento e predirne l efficacia in ogni singolo paziente. In breve, la farmacodinamica studia gli effetti biochimici e il meccanismo d azione dei farmaci, identificando i siti d azione e delineando le interazioni chimiche e fisiche fra il farmaco e l organismo, o fra farmaci diversi: rappresenta, per essere più chiari, come agisce il farmaco sull organismo (in particolare sui recettori del SNC) (Fig. 7.2). La farmacocinetica, invece, studia in maniera quantitativa come il farmaco viene assorbito, distribuito, metabolizzato e, poi, eliminato dall organismo: ovvero, come l organismo agisce sul farmaco. Ogni composto, anche se appartenente alla stessa classe, o sottoclasse, possiede caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche spesso parecchio differenti, ed è implicito quindi che la reazione individuale a esso è, entro certi limiti, variabile. Per quanto concerne il trattamento delle psicosi, la valutazione di questi aspetti è di primaria importanza nella scelta di un farmaco, ben di più della scelta dicotomica fra antipsicotici di prima o seconda generazione. I profili recettoriali di alcuni dei più importanti antipsicotici sono elencati nella Tabella 7.3. Eventuali effetti collaterali e, in misura minore, l efficacia di una molecola possono essere previsti tenendo in considerazione la sua affinità per i vari sottotipi di recettori. Per esempio, farmaci con una grande affinità per il recettore D2 necessitano di dosi minori per raggiungere l effetto terapeutico (Lako et al., 2013), ma allo stesso tempo possono causare sintomi extrapiramidali con più facilità: fra questi ci sono aloperidolo, perfenazina, risperidone, aripiprazolo. Tuttavia, questo non è l unico fattore a determinare la probabilità dell insorgenza di tali effetti. La velocità di dissociazione del farmaco dal recettore D2 può essere una caratteristica in grado di conferire alla molecola un profilo migliore a livello di effetti collaterali e, per un certo tempo, essa è stata attribuita in particolare agli antipsicotici di seconda generazione, tuttavia dati recenti non supportano questa interpretazione (Sahlholm et al., 2014). L antagonismo spiccato verso altri recettori come quelli della serotonina (5-HT2A), o quelli muscarinici e istaminici, tende Farmacocinetica Studia in maniera quantitativa come il farmaco viene assorbito, distribuito, metabolizzato e, poi, eliminato dall organismo: ovvero, come l organismo agisce sul farmaco. Farmacodinamica Studia gli effetti biochimici e il meccanismo d azione dei farmaci, ovvero come agisce il farmaco sull organismo. FIGURA 7.2 Farmacocinetica e farmacodinamica.

9 Il trattamento farmacologico della schizofrenia, delle comorbidità e delle forme resistenti 169 Tabella 7.3 Profili recettoriali dei diversi antipsicotici D2 5-HT1A 5-HT2A 5-HT2C `1 M1 H1 Amisulpride Aripiprazolo 0, (AP) 5, , > Asenapina Clozapina ,6 ++ 4,8 ++ 6, , ,1 +++ Olanzapina , , ,5 ++ 0,1 +++ Quetiapina > Risperidone 3, , ,7 +++ > ,2 ++ Ziprasidone 2, ,9 ++ 0, ,9 ++ 2, ,6 ++ Aloperidolo 2,6 +++ > > > Valori di Ki espressi in Nmol: + = affinità bassa (100 < Ki < 1000); ++ = affinità media (10 < Ki < 100); +++ = affinità alta (1 < Ki < 10); ++++ = affinità molto alta (Ki < 1); AP = agonista parziale. a mitigare, almeno in parte, il blocco dei recettori dopaminergici e quindi a ridurne il rischio. Questo è vero in particolare per olanzapina, quetiapina, clozapina, a dosaggio moderato. Anche l aripiprazolo, nonostante si leghi fortemente ai recettori D2, in virtù del suo profilo di agonista parziale, che consente al recettore di mantenere una certa funzionalità, pare ottenere un risultato analogo. Le differenze farmacodinamiche e di profilo/affinità recettoriale possono diventare clinicamente molto rilevanti in caso di passaggio non graduale da un antipsicotico a un altro, e non devono essere in alcun modo trascurate; in seguito a un antagonismo potente, i recettori interessati tendono ad aumentare di numero ( upregulation ), e se tale blocco viene rimosso in maniera improvvisa si possono causare fenomeni di astinenza o rebound (i sintomi ricompaiono, a volte potenziati, in seguito alla brusca interruzione della terapia). Questo è particolarmente vero in caso di trattamento con molecole dalla potente azione colinergica o antistaminergica, quindi con uno spiccato effetto sedativo e modulante a livello motorio, per esempio clozapina, olanzapina, quetiapina; il passaggio non graduale da questi ad altri composti con profilo recettoriale quasi opposto, quali risperidone, ziprasidone, aripiprazolo, può causare un attivazione eccessiva dei recettori ipersensibilizzati e, quindi, può provocare l insorgenza di insonnia, ansia, agitazione psicomotoria, acatisia, sintomi extrapiramidali. Allo stesso modo, il passaggio da un farmaco con spiccate proprietà antidopaminergiche, per esempio aloperidolo, risperidone, ad altri con minore affinità (clozapina, quetiapina) può essere causa di un blocco meno intenso dei recettori D2, già ipersensibilizzati, e si può assistere alla ricomparsa di sintomi psicotici, maniacali, agitazione e aggressività. Per una visione più dettagliata

10 170 Capitolo 7 delle affinità recettoriali, degli effetti collaterali e dei dosaggi equivalenti dei diversi antipsicotici si vedano le Tabelle 7.2, 7.3, 7.4 e 7.5 e la Figura 7.3. L efficacia e la comparsa di effetti collaterali tuttavia non sono solamente correlate alle caratteristiche farmacodinamiche della molecola in questione, bensì anche a quelle farmacocinetiche; particolarmente importanti a livello clinico sono le caratteristiche di assorbimento, l emivita (l intervallo di tempo in cui l organismo metabolizza il 50% del farmaco, che influenza in maniera proporzionale anche il tempo necessario a raggiungere lo steady state, il livello costante di principio attivo nell organismo Fig. 7.4) e le eventuali interazioni con altri farmaci a livello di metabolismo epatico. Per esempio, l assorbimento di ziprasidone è molto ridotto se quest ultimo è assunto in assenza di cibo; in caso di trattamento con asenapina (non ancora approvata in Europa per il trattamento della schizofrenia), data la via di somministrazione sublinguale, bisogna invece evitare di mangiare o bere nei minuti che ne precedono o seguono l assunzione. Tabella 7.4 Farmaci antipsicotici ed effetti collaterali OLA QUE RIS ZIP ARI CLO ASE ALO AMI EPS 0/+ 0 0/++ 0/+ + 0 o/ /++ Discinesie tardive + 0/ ? ä Prolattina / ä Peso ä Glicemia ä Lipidemia ä QTc 0/ /+ + + Sedazione /+ 0/ /+ Ipotensione Effetti anticolinergici ALO = aloperidolo; AMI = amisulpiride; ARI = aripiprazolo; ASE = asenapina; CLO = clozapina; OLA = olanzapina; QUE = quetiapina; RIS = risperidone; ZIP = ziprasidone. Modificata da Miyamoto e Fleischhacker, Tabella. 7.5 Dose-equivalenti dei vari farmaci antipsicotici Molecola Dose minima efficace OLA 1 mg equivalente RIS 1 mg equivalente ALO 1 mg equivalente CPZ 100 mg equivalente Aloperidolo 4 0, ,6 Aripiprazolo 10 1,33 5 2,5 4 Asenapina 10 1,33 5 2,5 4 Clozapina Olanzapina 7,5 1 3,75 1,88 3 Quetiapina ,5 60 Risperidone 2 0,27 1 0,5 0,8 Ziprasidone 40 5, ALO = aloperidolo; CPZ = clorpromazina; OLA = olanzapina; RIS = risperidone. Modificata da Leucht et al., 2014).

11 Il trattamento farmacologico della schizofrenia, delle comorbidità e delle forme resistenti 171 Interruzione per qualsiasi motivo (OR) Aloperidolo 0,8 (0,71 a 0,90) Ziprasidone 0,72 (0,59 a 0,86) Asenapine 0,69 (0,54 a 0,86) Cloropromazina 0,65 (0,5 a 0,84) Quetiapina 0,61 (0,52 a 0,71) Aripiprazole 0,61 (0,51 a 0,72) Risperidone 0,53 (0,46 a 0,60) Paliperidone 0,48 (0,39 a 0,58) Clozapina 0,46 (0,32 a 0,65) Olanzapina 0,46 (0,41 a 0,52) Amisulpride 0,43 (0,32 a 0,57) Aumento di peso (OR) Olanzapina 0,74 (0,67 a 0,81) Clozapina 0,65 (0,31 a 0,99) Chlopromazine 0,55 (0,34 a 0,76) Quetiapina 0,43 (0,34 a 0,53) Risperidone 0,42 (0,33 a 0,50) Paliperidone 0,38 (0,27 a 0,48) Asenapine 0,23 (0,07 a 0,39) Amisulpride 0,20 (0,05 a 0,35) Aripiprazole 0,17 (0,05 a 0,28) Ziprasidone 0,10 ( 0,02 a 0,22) Aloperidolo 0,09 ( 0,00 a 0,17) Effetti extrapiramidali (OR) Aloperidolo 0,8 (0,71 a 0,90) Ziprasidone 0,72 (0,59 a 0,86) Asenapine 0,69 (0,54 a 0,86) Cloropromazina 0,65 (0,5 a 0,84) Quetiapina 0,61 (0,52 a 0,71) Aripiprazole 0,61 (0,51 a 0,72) Risperidone 0,53 (0,46 a 0,60) Paliperidone 0,48 (0,39 a 0,58) Clozapina 0,46 (0,32 a 0,65) Olanzapina 0,46 (0,41 a 0,52) Amisulpride 0,43 (0,32 a 0,57) Aumento prolattina (OR) Paliperidone 1,30 (1,08 a 1,51) Risperidone 1,23 (1,06 a 1,40) Aloperidolo 0,70 (0,56 a 0,85) Ziprasidone 0,25 (0,01 a 0,49) Cloropromazina 0,16 ( 0 48 a 0,8) Olanzapina 0,14 (+0,00 a 0,28) Asenapine 0,12 ( 0,12 a 0,37) Quetiapina 0,05 ( 0,23 a 0,13) Aripiprazole 0,22 ( 0,46 a 0,03) Amisulpiride NA Clozapina NA Prolungamento QTc (OR) Amisulpride 0,66 (0,39 a 0,91) Ziprasidone 0,41 (0,31 a 0,51) Asenapine 0,30 ( 0,04 a 0,65) Risperidone 0,25 (0,15 a 0,36) Olanzapina 0,22 (0,11 a 0,31) Quetiapina 0,17 (0,06 a 0,29) Aloperidolo 0,11 (0,03 a 0,19) Paliperidone 0,05 ( 0,18 a 0,26) Aripirazole 0,01 ( 0,13 a 0,15) Clozapina NA Clorpromazina NA Sedazione (OR) Clozapina 8,82 (4,72 a 15,06) Cloropromazina 7,56 (4,78 a 11,53) Ziprasidone 3,80 (2,58 a 5,42) Quetiapina 3,76 (2,68 a 5,19) Olanzapina 3,34 (2,46 a 4,50) Asenapine 3,28 (1,37 a 6,69) Aloperidolo 2,76 (2,04 a 3,66) Risperidone 2,45 (1,76 a 3,35) Aripiprazole 1,84 (1,05 a 3,05) Paliperidone 1,40 (0,85 a 2,19) Amisulpride 1,42 (0,72 a 2,51) NA = non disponibile; OR = odds ratio FIGURA 7.3 Principali effetti collaterali dei farmaci antipsicotici: confronto fra trattamento e placebo. I farmaci sono elencati in ordine decrescente da quello che esercita maggiormente l effetto indicato a quello che lo esercita in maniera minore. (Modificata da Leucht et al., 2013.) Inoltre, il passaggio troppo veloce da un composto a breve emivita, come quetiapina o ziprasidone, a un altro dalle caratteristiche opposte e tempi più lunghi per raggiungere lo steady state, come aripiprazolo, può causare una temporanea diminuzione dell intensità dell antagonismo dopaminergico, fino a quando il secondo farmaco non abbia raggiunto il livello terapeutico, con la possibile ricomparsa dei sintomi del disturbo (vedi Tabella 7.6 per le caratteristiche di farmacocinetiche di ogni singolo composto).

12 172 Capitolo 7 Emivita L emivita (t 1/2 ) è un parametro farmacocinetico che indica il tempo richiesto per ridurre del 50% la quantità di un farmaco nel plasma o nel siero (nel sangue). Steady state Lo stato stazionario (steady state) di un farmaco è lo stato d equilibrio della sua concentrazione. In seguito alla somministrazione, il livello del farmaco del sangue subisce delle variazioni nel tempo, ma dopo un tempo t, la quantità di farmaco eliminata corrisponde a quella introdotta e il sistema è in stato stazionario. Corrisponde generalmente a un tempo pari a 4-5 volte l emivita del farmaco. FIGURA 7.4 Emivita e steady state. Tabella 7.6 Caratteristiche farmacocinetiche dei diversi antipsicotici Biodisponibilità (%) Legame proteine plasmatiche (%) Emivita in ore Giorni per raggiungere lo steady state ALO AMI ARI NA > ASE CLO > OLA QUE NA RIS ZIP 60 > ALO = aloperidolo; AMI = amisulpiride; ARI = aripiprazolo; ASE = asenapina; CLO = clozapina; NA = non disponibile; OLA = olanzapina; QUE = quetiapina; RIS = risperidone; ZIP = ziprasidone. Particolare attenzione meritano anche le svariate interazioni che possono esserci fra più composti a livello di metabolismo, che avviene nel fegato grazie al sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP450); questo sistema è formato da più tipi di enzimi che si differenziano in termini di specificità di substrato e di variabilità individuale, la cui attività può essere inibita o aumentata dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci, causando marcate variazioni nella quantità di principio attivo effettivamente presente nell organismo (Tab. 7.7). La diretta conseguenza della scarsa considerazione di questi aspetti può essere da un lato il mancato raggiungimento della dose terapeutica e dall altro, invece, l accumulo di dosaggi eccessivi, con l insorgenza quindi di effetti collaterali (Urichuk et al., 2008). A volte l interazione è clinicamente non significativa, ma in presenza di forti inibitori e concomitante terapia con farmaci potenzialmente più rischiosi (per esempio, clozapina) è buona norma rivedere e, nel caso, ridurre sensibilmente i dosaggi terapeutici.

13 Il trattamento farmacologico della schizofrenia, delle comorbidità e delle forme resistenti 173 Tabella 7.7 Citocromi coinvolti nel metabolismo di alcuni antipsicotici Citocromo Substrato Induttori Inibitori CYP 1A2 Clozapina Olanzapina Fluvoxamina CYP 2D6 CYP 34A Aripiprazolo Clozapina Olanzapina Risperidone Aripiprazolo Clozapina Quetipina Ziprasidone Carbamazepina Fenitoina Bupropione Fluoxetina Paroxetina Claritromicina Eritromicina Fluconazolo Fluvoxamina Ketoconazolo Profilo d azione dei farmaci antipsicotici e utilizzo nelle diverse dimensioni della schizofrenia Amisulpride Amisulpride ha un profilo recettoriale caratterizzato da buona affinità e selettività per i recettori D2 e D3 e per alcuni recettori serotoninergici (5-HT7A), che adesso sono presi in considerazione anche nello studio di nuovi farmaci antidepressivi. Sul manuale Neuroscience based Nomenclature (NbN) (Zohar et al., 2014) infatti viene classificato come target farmacologico (TF): dopamina; modalità d azione (MA): antagonista dei recettori D2. Per quanto riguarda l azione sui neurotrasmettitori, a livello preclinico è classificato come antagonista dei recettori D2 e D3 e 5-HT7, mentre a livello umano si dimostra in grado di bloccare i recettori centrali D2, ma non evidenzia binding con i recettori 5-HT2A. Per quanto concerne i circuiti cerebrali si riscontrano moderati livelli di occupazione dei recettori D2/D3 nello striato e livelli significativamente elevati nel talamo e nella corteccia temporale. La selettività per i recettori D2/D3 a livello limbico spiegherebbe l efficacia del farmaco e la scarsa propensione a causare effetti collaterali di tipo extrapiramidale in assenza di un forte antagonismo serotoninergico, ma non è stata interamente dimostrata (Bressan et al., 2003). A basso dosaggio l amisulpiride ha effetto sui recettori presinaptici, con conseguente aumento del rilascio di dopamina, motivo per cui la dose di attacco da utilizzarsi deve essere relativamente alta. Ha scarso legame proteico e basso metabolismo epatico, ma i livelli plasmatici non sono influenzati dal fumo. È preferibile evitarne la somministrazione in concomitanza con altri farmaci che prolungano il QTc, avendo anch esso un effetto dose dipendente. Clozapina e litio, soprattutto il secondo, ne aumentano significativamente i dosaggi plasmatici (Bergemann et al., 2004). Questi ultimi sono più stabili nelle donne e negli anziani

14 174 Capitolo 7 rispetto ai giovani. Tuttavia alcuni studi evidenziano una certa efficacia dell associazione clozapina/amisulpride in pazienti agitati e resistenti al trattamento con clozapina (Assion et al., 2008; Hotham et al., 2013). Nella metanalisi di Leucht et al. (2009), sembra essere il farmaco con maggiore efficacia sui sintomi negativi, rispetto agli antipsicotici di prima generazione. Ha una buona efficacia nel trattamento dei sintomi depressivi, sia primari sia secondari. Aripiprazolo Aripiprazolo si differenzia dagli altri antipsicotici principalmente per il suo funzionamento di agonista parziale a livello del recettore D2 e del recettore 5-HT1A, che, insieme all antagonismo sul recettore 5-HT2A, contribuiscono al suo profilo di efficacia e tollerabilità. Sul manuale NbN viene classificato come TF: multifunzionale e dopamina; MA: agonista parziale dei recettori per la dopamina e serotonina. Per quanto riguarda l azione sui neurotrasmettitori, a livello preclinico è classificato come agonista parziale dei recettori D2, D3 e 5-HT1A e come debole antagonista del recettore 5-HT2A, mentre a livello umano occupa i recettori centrali D2. Per quanto concerne i circuiti cerebrali si riscontra un aumento di flusso ematico regionale cerebrale (rcbf) nello striato, una sua riduzione a livello frontale, come l aloperidolo, rispetto al quale ha effetti opposti nella corteccia temporale e nel cingolato anteriore. Inoltre, poiché non svolge un azione a livello dei recettori colinergici e istaminergici non causa livelli di sedazione clinicamente rilevanti e può risultare anzi lievemente agitante in alcuni pazienti. Aripiprazolo è metabolizzato quasi interamente a livello epatico da parte dei citocromi CYP3A4 e CYP2D6. Particolare attenzione va posta in caso di somministrazione contemporanea di carbamazepina, fluoxetina, paroxetina, ketoconazolo, mentre non sono necessarie modifiche del dosaggio in caso di co-somministrazione con litio o acido valproico (DeLeon et al., 2004). Si lega quasi completamente alle proteine sieriche. Da un punto di vista clinico, aripiprazolo è utile nel trattamento dei sintomi positivi della schizofrenia (non essendo tuttavia il più efficace) e sulla dimensione affettiva; un importante caratteristica di questa molecola è la scarsa propensione a causare aumento di peso e alterazioni del metabolismo, in particolare se confrontato con altre molecole come olanzapina, che lo rende particolarmente utile durante la fase di mantenimento della terapia (Casey et al., 2003). Ha un profilo di tollerabilità migliore rispetto alla media di tutti gli altri antipsicotici (Leucht et al., 2014). Asenapina Asenapina è uno dei più recenti farmaci antipsicotici introdotti sul mercato (2011 in Italia); al momento, però, in Italia è approvato solo per il trattamento delle fasi maniacali nel disturbo bipolare I. Sul manuale NbN viene classificato come TF: multifunzionale e dopamina; MA: antagonista dei recettori per la dopamina e serotonina. Per quanto riguarda l azione sui neurotrasmettitori, a livello preclinico è classificato come antago-

15 Il trattamento farmacologico della schizofrenia, delle comorbidità e delle forme resistenti 175 nista dei recettori D1, D2, D3 e 5-HT2, 5-HT6, 5-HT7, NE alpha e alpha2, mentre a livello umano blocca i recettori centrali D2. Per quanto concerne i circuiti cerebrali non vi sono dati precisi, ma sembra che la sua azione si esplichi a livello striatale, pituitario e della PFC. I benefici effetti sul controllo dei sintomi antipsicotici possono essere anche in parte dovuti all interazione fra asenapina e recettori glutammatergici a livello della corteccia prefrontale. Asenapina viene assorbita per via sublinguale e raggiunge il livello di picco plasmatico in circa minuti. Viene metabolizzata a livello epatico ed è necessaria particolare attenzione se somministrata insieme a fluvoxamina, a causa delle interazioni a livello dei citocromi, o in caso di insufficienza epatica. È frequente il riscontro di ipotensione ortostatica, dovuta all interazione con i recettori a1-adrenergici (Tarazi e Stahl, 2012). A livello clinico è utile per il trattamento della dimensione positiva e dei sintomi maniacali, sia nel disturbo bipolare sia nella schizofrenia. Inoltre, dati preclinici rilevano una potenziale utilità di asenapina nel trattamento dei disturbi della dimensione cognitiva, anche se ancora vi è bisogno di ulteriori conferme effettive in popolazioni cliniche (Tarazi e Neill, 2013). Clozapina Come già menzionato sopra, clozapina è la molecola capostipite dei cosiddetti antipsicotici di seconda generazione e quella con il profilo farmacologico più complesso; è ritenuta il gold standard per il trattamento dei casi di schizofrenia resistente, anche se recentemente il suo ruolo come farmaco di prima scelta è in fase di rivalutazione. Sul manuale NbN viene classificato come TF: multifunzionale e dopamina; MA: antagonista dei recettori per la dopamina e serotonina e di altri recettori. Per quanto riguarda l azione sui neurotrasmettitori, a livello preclinico è classificato come antagonista dei recettori D1, D2, D3 e 5-HT2, NE alpha1 e alpha2, H1, ACh M1-4; a livello umano, invece, blocca i recettori centrali D2. Per quanto concerne i circuiti cerebrali non sono ancora disponibili dati indicativi. Clinicamente risulta essere superiore rispetto agli antipsicotici di prima generazione nel trattamento di tutte le dimensioni della schizofrenia, compresa la sfera cognitiva (Leucht et al., 2009). Particolare attenzione va fatta agli importanti effetti collaterali. Per una trattazione più dettagliata si rimanda ai paragrafi successivi. Olanzapina Olanzapina ha una struttura farmacologica simile a quella di clozapina, con profilo recettoriale in parte diverso e caratteristiche cliniche non del tutto sovrapponibili. Sul manuale NbN viene classificato come TF: multifunzionale e dopamina; MA: antagonista dei recettori per la dopamina e serotonina e di altri recettori. Per quanto riguarda l azione sui neurotrasmettitori, a livello preclinico è classificato come antagonista dei recettori D1, D2, D3 e 5-HT2, NE alpha1, H1, ACh M1-4; mentre a livello umano blocca i recet-

16 176 Capitolo 7 tori centrali D2. Per quanto concerne i circuiti cerebrali non sono ancora disponibili dati indicativi. Tale profilo recettoriale porta a una ridotta insorgenza di effetti extrapiramidali e a un livello di sedazione inferiore a clozapina ma superiore rispetto ad altre molecole. È la molecola più fortemente associata ad aumento del rischio cardiovascolare ed è frequentemente causa di notevole aumento ponderale, quindi il suo utilizzo non è da considerarsi di prima linea in soggetti a rischio, o particolarmente sensibili a tali effetti collaterali (Leucht et al., 2012). Si lega in gran parte alle proteine sieriche e viene metabolizzata prevalentemente a livello epatico. I livelli plasmatici variano in particolare a seconda del sesso e in concomitanza con fumo di sigaretta (i soggetti maschi e fumatori hanno una clearance della molecola maggiore) (Callaghan et al., 1999). Olanzapina si è rilevata particolarmente efficace nel controllo dei sintomi positivi, in particolare durante la fase acuta, ed è molto utile nel trattamento dei sintomi maniacali. È disponibile in formulazione depot. Quetiapina Un altro composto con struttura chimica simile a clozapina, ma con proprietà farmacologiche abbastanza differenti, è quetiapina. Sul manuale NbN viene classificato come TF: multifunzionale e dopamina; MA: antagonista dei recettori per la dopamina e serotonina e inibitore della ricaptazione della norepinefrina (NE) (metabolita attivo). Per quanto riguarda l azione sui neurotrasmettitori, a livello preclinico è classificato come antagonista dei recettori D1, D2, D3 e 5-HT 2, NE alpha1 e alpha2, H1; incrementa la 5-HT e la NE nella corteccia frontale, l istamina nella corteccia prefrontale mediale e la 5-HT nel nucleus accumbens. A livello umano blocca i recettori centrali D2. Per quanto concerne i circuiti cerebrali non sono ancora disponibili dati indicativi. Un tratto distintivo di questa molecola è la sua bassa affinità per i recettori dopaminergici e la veloce dissociazione da essi, che potrebbe quindi spiegarne l efficacia clinica nel trattamento dei sintomi psicotici e la bassissima insorgenza di effetti collaterali extrapiramidali. L affinità verso i recettori istaminergici e colinergici può causare moderata sedazione e indurre un moderato aumento di peso. Interessante a livello farmacologico è il blocco dei recettori 5-HT2C, che sembra conferire alla molecola un effetto antidepressivo. A tale effetto contribuisce probabilmente la presenza di un metabolita attivo, norquetiapina, con caratteristiche farmacodinamiche non del tutto sovrapponibili a quelle del farmaco di origine: infatti ha un azione preponderante a livello dei recettori serotoninergici 5-HT1A, 5-HT7, 5-HT2C e α2 (López-Muñoz e Alamo, 2013). Quetiapina viene metabolizzata a livello epatico dal citocromo CYP3A4, ma interazioni clinicamente rilevanti possono verificarsi solo in caso di somministrazione con forti induttori o inibitori come per esempio ketoconazolo. Il fumo non influisce sui livelli plasmatici della molecola, e non sono necessari particolari variazioni di dosaggio in soggetti anziani (DeVane e Nemeroff, 2001). Rispetto agli altri farmaci antipsicotici, in particolare quelli di prima generazione, quetiapina sembra essere lievemente meno efficace nel trattamento della dimensione

17 Il trattamento farmacologico della schizofrenia, delle comorbidità e delle forme resistenti 177 positiva della schizofrenia e trova indicazione in particolare in quei casi in cui un blocco massivo dei recettori dopaminergici è controindicato, come per esempio nei pazienti affetti da morbo di Parkinson oppure in quelli con elevata sensibilità agli effetti collaterali extrapiramidali. Il moderato effetto antidepressivo la rende utile nel trattamento della dimensione affettiva sia nella schizofrenia, sia in caso di depressione in disturbo bipolare, nei casi in cui sia controindicato l utilizzo di un farmaco antidepressivo o come terapia aggiuntiva. A basso dosaggio, ha un prevalente effetto sedativo, che può essere sfruttato per trattare agitazione o insonnia. Recentemente, inoltre, è stato dimostrato che quetiapina è l antipsicotico associato al più basso tasso di mortalità nel trattamento dell agitazione in pazienti con demenza (Kales et al., 2012). Risperidone Risperidone è una molecola con profilo farmacologico alquanto diverso da clozapina, con alta affinità per i recettori serotoninergici e moderata affinità per D2, H1, NE alpha1 e alpha2 e un meccanismo d azione che a dosaggi più alti si avvicina a quello degli antipsicotici di prima generazione, con elevati tassi di effetti collaterali extrapiramidali e aumento dei livelli di prolattina nel plasma. Sul manuale NbN viene classificato come TF: multifunzionale e dopamina; MA: antagonista dei recettori per la dopamina e serotonina. Per quanto riguarda l azione sui neurotrasmettitori, a livello preclinico è classificato come antagonista dei recettori D2 e D3, NE alpha1 e alpha2, 5-HT2A e H1; a livello umano, invece, blocca i recettori centrali D2. Per quanto concerne i circuiti cerebrali non sono ancora disponibili dati indicativi. Come quetiapina, viene metabolizzato a livello epatico in un metabolita attivo che contribuisce anch esso all effetto terapeutico (López-Muñoz e Alamo, 2013). I livelli plasmatici di risperidone possono essere influenzati da induttori o inibitori del sistema del citocromo CYP 2D6, come paroxetina o fluoxetina. Modifiche del dosaggio sono necessarie in caso di insufficienza renale o epatica (Huang et al., 1993). Clinicamente è utile nella gestione dei sintomi positivi della schizofrenia e dei sintomi maniacali, associati o meno ad aggressività e agitazione, mentre non sembra avere un effetto significativo sulla dimensione cognitiva e negativa. In una recente metanalisi di comparazione diretta con gli altri antipsicotici di seconda generazione, si è rivelato lievemente meno efficace di clozapina e olanzapina e più efficace di quetiapina e risperidone. Tuttavia, come già menzionato sopra, gli elevati tassi di incidenza di effetti collaterali quali iperprolattinemia e disordini motori di tipo extrapiramidali, superiori rispetto ad altri farmaci, ne limitano l utilizzo in molti pazienti (Komossa et al., 2011). È disponibile in formulazione depot. Ziprasidone Il profilo recettoriale di ziprasidone è caratterizzato da buona affinità per i recettori serotoninergici (5-HT2A, 5-HT2C) e da un meccanismo di agonismo parziale a livello di 5-HT1A. Il rapporto relativamente alto di affinità 5-HT2A/D2 garantisce un rischio

18 178 Capitolo 7 modesto di insorgenza di effetti collaterali extrapiramidali. Sul manuale NbN viene classificato TF: multifunzionale e dopamina; MA: antagonista dei recettori per la dopamina e serotonina. Per quanto riguarda l azione sui neurotrasmettitori, a livello preclinico è classificato come antagonista dei recettori D1, D2 e D3, NE alpha1, 5-HT2A, 5-HT2C, H-HT1B e 5-HT7, come parziale agonista dei recettori 5-HT1A e 5-HT1D e come debole inibitore di NET e SERT. A livello umano blocca i recettori centrali D2. Per quanto concerne i circuiti cerebrali non sono ancora disponibili dati indicativi. Un altra caratteristica propria di ziprasidone è una moderata affinità per i trasportatori della serotonina e della noradrenalina e un azione minima a livello dei recettori istaminergici, con conseguente mancanza di effetti sedativi e di aumento ponderale. Allo stesso modo, a differenza di altri antipsicotici, ha poca affinità anche a livello dei recettori colinergici. Ziprasidone viene metabolizzato a livello epatico e possiede uno dei migliori profili di interazioni fra farmaci diversi. La biodisponibilità del farmaco è massima se somministrato durante i pasti. A dosaggi relativamente bassi (<120 mg/die) ha un affinità maggiore per i recettori 5-HT2C rispetto ai D2, il che in alcuni casi risulta in effetti attivanti che possono portare fino a disforia e panico, compromettendo il quadro clinico del paziente; per tale motivo, potrebbe essere indicato utilizzare una dose d attacco lievemente maggiore (Stahl e Shayegan, 2003). Infatti, un periodo di titolazione troppo lungo ha generalmente come risultato una scarsa efficacia del farmaco, dovuta a un insufficiente bloccaggio dei recettori dopaminergici. In una metanalisi di qualche anno fa, tuttavia, ziprasidone è risultato inferiore in termini di efficacia rispetto ad altri antipsicotici come olanzapina e risperidone, mentre il tasso di drop-out durante gli studi è risultato invece maggiore. Ha mostrato invece un profilo di effetti collaterali vantaggioso, con scarsa insorgenza di effetti collaterali di tipo metabolico (Komossa et al., 2009). Clozapina: una visione dettagliata Il neglect della clozapina La clozapina è un farmaco unico tra gli antipsicotici in quanto è sostanzialmente privo di effetti extrapiramidali, è dotato di una maggiore efficacia sulla dimensione dei sintomi negativi ed è spesso associato a una migliore compliance. Questi e altri fattori, come mostrano le più recenti metanalisi, ne fanno l antipsicotico oggi più efficace nella cura della schizofrenia. Tuttavia, oggi, il suo utilizzo rimane estremamente limitato e tutta la sua storia è stata caratterizzata da una sorta di continuo neglect. Sin dalla sua sintesi a fine anni Cinquanta, la clozapina era avvolta da un notevole scetticismo, dal momento che questa molecola non rispettava il dogma sull efficacia antipsicotica che prediceva l efficacia di trattare i sintomi psicotici sulla capacità del farmaco di indurre sintomi extrapiramidali. Successivamente, dopo il report di 13 casi di pazienti con agranulocitosi acuta, la clozapina è sostanzialmente scomparsa dal mercato per riapparire soltanto dopo la revisione a opera di Krupp e Barnes e l assunzione della responsabilità, da parte della