CRITERI DI STUDIO IN FARMACOGENETICA:

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Assunta Sartori
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1 CRITERI DI STUDIO IN FARMACOGENETICA: STUDIO DI GRUPPI FAMILIARI E COPPIE GEMELLARI MONOZIGOTI E DIZIGOTI. GLI STUDI SUI GEMELLI, DI SOLITO MEDIANTE IL PARAMETRO DELL'EMIVITA PLASMATICA, PERMETTONO DI STABILIRE SU BASE STATISTICA IL COEFFICIENTE DI EREDITA' h, CHE VARIA DA ZERO (CONTRIBUTO GENETICO NULLO) A UNO (INFLUENZA GENETICA DETERMINANTE).

3 GENI PER LA RISPOSTA AI FARMACI 1 GENI CODIFICANTI PER IL BERSAGLIO TERAPEUTICO PRIMARIO (RECETTORI CANALI IONICI ENZIMI) 2 GENI CODIFICANTI PER PROTEINE PER ASSORBIMENTO METABOLISMO ESCREZIONE polimorfismi a questi livelli possono determinare modificazioni nell azione di un farmaco di natura farmacocinetica di natura farmacodinamica PRODUCENDO LA COMPARSA DI EFFETTI AVVERSI O ASSENZA DI RISPOSTA CLINICA

4 FARMACOGENETICA LA DISCIPLINA CHE STUDIA LE BASI GENTICHE DELLA VARIABILITÀ INTER-INDIVIDUALE INDIVIDUALE NELLA RISPOSTA AI FARMACI O, COME È STATA RECENTEMENTE DEFINITA DALL ORGANO EUROPEO DI VALUTAZIONE DEI FARMACI: LO STUDIO DELLE VARIAZIONI INTER-INDIVIDUALI INDIVIDUALI NELLA SEQUENZA DEL DNA IN RELAZIONE ALLA RISPOSTA AI FARMACI. ESSA STUDIA COME L ASSETTO GENETICO DEGLI INDIVIDUI INFLUENZI L AZIONE DEI FARMACI SOMMINISTRATI L OBIETTIVO ULTIMO DI PREDIRE E, QUINDI, DI PREVENIRE REAZIONI AVVERSE E FALLIMENTI TERAPEUTICI MA ANCHE DI FAVORIRE L IDENTIFICAZIONE DEL FARMACO GIUSTO E DEL SUO CORRETTO DOSAGGIO PER OGNI SINGOLO INDIVIDUO.

5 LE BASI GENETICHE DELLA RISPOSTA INDIVIDUALE AI FARMACI SI RITIENE CHE CIRCA L 80% L DEI GENI DELL UOMO CONTENGA VARIAZIONI DI SEQUENZA FRA INDIVIDUI E CIOÈ CHE I GENI SONO PRESENTI SOTTO FORMA DI VARIANTI ALLELICHE DIVERSE QUANDO VARIAZIONE DI SEQUENZA DEL DNA INTERESSA ALMENO L 1% L DELLA POPOLAZIONE SOTTO DELLO 0,1% POLIMORFISMO MUTAZIONE

6 I POLIMORFISMI PIÚ FREQUENTI A SINGOLO NUCLEOTIDE SNPs DIFFERENZIANO DUE INDIVIDUI PER QUEL SINGOLO NUCLEOTIDE DIVERSO IN UNA IDENTICA POSIZIONE DELLA SEQUENZA DEL DNA. csnp delle regioni codificanti sono localizzati negli esoni e possono modificare l sequenza aminoacidica di una proteina VENGONO CLASSIFICATI IN BASE ALLA POSIZIONE CHE ESSI HANNO RISPETTO AI GENI psnp delle regioni regolatorie,, localizzate negli introni, possono interferire con i livelli di espressione di una proteina rsnp random che si trovano nelle regioni intergeniche che come si sa non contengono geni ma costituiscono il 98,5% del genoma umano

7 csnps e psnps determinano l esistenza l di varianti alleliche dei geni responsabili della risposta ai farmaci. DUNQUE sono responsabili dell esistenza esistenza di forme diverse di un medesimo gene in genere si parla di variante allelica se la particolare forma del gene è presente almeno nello 1% della popolazione, se nello 0,1% di allele mutato

8 POLIMORFISMO DEL P450 ATTUALMENTE SI CONOSCONO PIU' DI 50 GENI P450 DELL'UOMO CLASSIFICATI IN DIVERSE FAMIGLIE E SOTTOFAMIGLIE SECONDO L'OMOLOGIA DI SEQUENZA SOTTOFAMIGLIA PIU' FREQUENTE CYP3A CON LE ISOFORME CY3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 QUESTE ISOFORME COSTITUISCONO IL 30% DEL CONTENUTO EPATICO DI P450 E SVOLGONO IL LORO RUOLO NEL METABOLISMO OSSIDATIVO, PEROSSIDATIVO, E RIDUTTIVO DEGLI STEROIDI ENDOGENI, DI MOLTI PROCANCEROGENI E DI ALMENO IL 50% DEI FARMACI L ISOFORMA PIU ABBONDANTE NEL FEGATO E NELL INTESTINO E E CYP3A4 NEI DIVERSI INDIVIDUI L'ESPRESSIONE DI QUESTA ISOFORMA PUO' VARIARE DI UN FATTORE 50 E IN VIVO LA FUNZIONE ENZIMATICA, CHE SI MISURA COME CLEARANCE DI FARMACI, VARIA DI ALMENO UN FATTORE 20. E' STATO CALCOLATO CHE IL % DI QUESTA VARIABILITA' SIA DOVUTO A FATTORI GENETICI

9 POLIMORFISMI GENETICI METABOLISMO ED ESCREZIONE DEI FARMACI. POLIMORFISMI NEI GENI CODIFICANTI PER GLI ENZIMI DI FASE I. es: : CYP2D6 (1,5% dei citocromi epatici)

10 DEBRISOCHINA risposte pressorie abnormi in alcuni pazienti trattati con questo antiipertensivo da allora ad oggi si conoscono piú di 50 varianti alleliche del CYP2D6 con polimorfismi a singolo nucleotide che possono determinare completa inattivazione allelica = assenza dell enzima enzima produzione di un enzima inattivo o a limitata attività,, con una modificata specificità di substrato o anche con una aumentata attività catalitica insieme ad altri polimorfismi questo citocromo mostra nella popolazione differenze di attività di 1000 volte se si considerano poi i profarmaci che vengono attivati da questo citocromo come gli oppioidi orali, in testa la codeina..

11 POLIMORFISMI GENETICI GENI CODIFICANTI PER GLI ENZIMI DI FASE II L ISONIAZIDE VIENE INATTIVATA DALL ENZIMA N-ACETILTRASFERASI (NAT2) POLIMORFISMI GENETICI RESPONSABILI DELL ESISTENZA ESISTENZA DI INDIVIDUI CON CAPACITÀ DI ACETILAZIONE DIFFERENTI EVIDENZIATI DA TOSSICITÀ CARATTERISTICHE

12 POLIMORFISMI GENETICI GENI CODIFICANTI PER I BERSAGLI TERAPEUTICI PRIMARI DELL AZIONE DEI FARMACI LA PRESENZA DI POLIMORFISMI NEI GENI CODIFICANTI PER I BERSAGLI MOLECOLARI DELL AZIONE DEI FARMACI (RECETTORI, CANALI IONICI ENZIMI, POMPE, TRASPORTATORI) HA FORTE IMPATTO SULLA RISPOSTA INDIVIDUALE AL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO, INFLUENZANDO L EFFICACIA DEL TRATTAMENTO per es: : SNP non silenti delle regioni codificanti di un recettore a 7 domini transmembrana possono determinare, a seconda della localizzazione della sostituzione tuzione aminoacidica nel contesto della proteina, modificazioni nell attivit attività di agonisti e antagonisti, ridotto accoppiamento con le proteine G (ridotta attivit tività di transdurre il segnale) o anche aumentata internalizzazione da agonisti e quindi ridotta espressione sulla superficie delle cellule

13 POLIMORFISMI GENETICI GENI CODIFICANTI PER I BERSAGLI TERAPEUTICI PRIMARI DELL AZIONE DEI FARMACI polimorfismo nei recettori B1, predittivo della risposta ai b-bloccanti bloccanti nello scompenso cardiaco la terapia dello scompenso cardiaco cronico utilizza i b-bloccanti b bloccanti che tuttavia mostrano una marcata variabilità individuale negli esiti del trattamento terapeutico i recettori B1 infatti possono essere presenti nella popolazione in diverse varianti alleliche due delle quali sono determinate da un polimorfismo della regione codificante che causa la presenza di una glicina (Gly)) o di una arginina (Arg)) in posizione 389. questa variazione della struttura primaria della proteina interessa una regione essenziale per l interazione l del recettore con la proteina Gs infatti studi funzionali in vitro dimostrano che la variante Arg389 è piú efficiente della Gly389 nella produzione di AMP ciclico

14 POLIMORFISMI GENETICI GENI CODIFICANTI PER I BERSAGLI TERAPEUTICI PRIMARI DELL AZIONE DEI FARMACI I POLIMORFISMI DEL RECETTORE B2 ADRENEGICO E LA RISPOSTA AI TRATTAMENTI ANTI-ASMA ASMA

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