IL FEGATO: SEDE DI INTERAZIONI FARMACOLOGICHE A. SOLINAS U.O.C. MEDICINA OSPEDALE SAN FRANCESCO

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1 IL FEGATO: SEDE DI INTERAZIONI FARMACOLOGICHE A. SOLINAS U.O.C. MEDICINA OSPEDALE SAN FRANCESCO ORISTANO 17/05/2008

2 POLITERAPIA IN MEDICINA GENERALE N DI DIVERSE SPECIALITA /DIE Dr.ssa Silvana Tocco

3 INTERAZIONI TRA FARMACI POTENZIAMENTO DELL EFFETTO ANTAGONISMO COMPARSA DI EFFETTI INDESIDERATI

4 PROCESSI DI BIOTRASFORMAZIONE PROFARMACI IN PRINCIPI ATTIVI FARMACI IN METABOLITI INATTIVI FARMACI IN METABOLITI TOSSICI XENOBIOTICI IN MUTAGENI/CARCINOGENI

5 IL FEGATO COME SEDE DI INTERAZIONE

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7 BIOTRASFORMAZIONE EPATICA.GLI ATTORI E LO SCENARIO

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10 PROTEINE DI TRASPORTO DEI FARMACI NEGLI EPATOCITI ORGANIC ANION TRANPORTING POLYPEPTIDES OATP ORGANIC CATION TRANSPORTER OCT MULTIDRUG RESISTANCE 1P GLYCOPROTEIN MDR1 MULTIDRUG RESISTANCE ASSOCIATED PROTEIN MRP2 BYLE SALT EXPORT PUMP BSEP

11 PROTEINE DI TRASPORTO DEI FARMACI NEGLI EPATOCITI ORGANIC ANION TRANPORTING POLYPEPTIDES OATP ORGANIC CATION TRANSPORTER OCT MULTIDRUG RESISTANCE 1P GLYCOPROTEIN MDR1 MULTIDRUG RESISTANCE ASSOCIATED PROTEIN MRP2 BYLE SALT EXPORT PUMP BSEP

12 PROTEINE DI TRASPORTO DEI FARMACI NEGLI EPATOCITI ATB BINDING CASSETTE TRANSPORTERS 43 DISTINTE PROTEINE 7 SOTTOCLASSI (A-G) Abcb MDR1 MDR3 BSEP

13 PROTEINE DI TRASPORTO DEI FARMACI NEGLI EPATOCITI OATP SALI BILIARI, INDOMETACINA, STATINE, DIGOSSINA, ENALAPRIL, SALICILATI, ANALOGHI NUCLEOSIDICI OCT CORTICOSTEROIDI, MIDAZOLAM, VERAPAMILE, DOPAMINA, NORADRENALINA MDR1 /abcb 1 ACTINOMICINA, CLOROCHINA, CLORPROMAZINA, COLCHICINA, CICLOSPORINA, DOXORUBICINA, ERITROMICINA, CHINIDINA, RESERPINA, TACROLIMUS, TAMOXIFENE, TAXOLO, VERAPAMILE, VINBLASTINA MRP2 AMPICILLINA, CEFTRIAXONE, CISPLATINO, DICLOFENAC, METOTREXATE, PRAVASTATIN

14 MARCHETTI 2007

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18 REAZIONI DI OSSIDO-RIDUZIONE NEL SISTEMA MICROSOMIALE

19 REAZIONI CATALIZZATE DAL CYP 450 IDROSSILAZIONE AROMATICI EPOSSIDAZIONE AROMATICI IDROSSILAZIONE ALIFATICI EPOSSIDAZIONE ALCHENI N-DEALCHILAZIONE N-OSSIDAZIONE N-IDROSSILAZIONE S- OSSIDAZIONE OSSIDAZIONE ALDEIDI AROMATIZZAZIONE ANDROG OSSIDAZIONE ALOTANO RIDUZIONE ALOTANO OSSIDAZIONE ARGININA TAGLIO CAT LATER COLEST DEIDROGENAZIONE DEALOGENAZIONE AZORIDUZIONE DEAMINAZIONE DESOLFORAZIONE IDROLISI AMMIDI IDROLISI ESTERI PEROSSIDAZIONE DENITRAZIONE SARTOR 2007

20 ISOFORME DEL CYP FAMIGLIE GENICHE CYP1, CYP2, CYP3, CYP4, CYP5, CYP7, CYP11, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26, CYP27, CYP39, CYP46, CYP51 42 SOTTOFAMIGLIE

21 SPECIFICITA CATALITICA DEGLI ISOENZIMI P 450

22 CARATTERISTICHE DEL SISTEMA CITROCOMO P450 P450 SUBSTRATO CYP1A2 CYP2D CYP2E1 CYP3A4 CAFFEINA ACETAMINOFENE B BLOCCANTI NEUROLETTICI ACETAMINOFENE ETANOLO CICLOSPORINA LOVASTATINA

23 CARATTERISTICHE DEL SISTEMA CITROCOMO P450 P450 SUBSTRATO INDUTTORE CYP1A2 CYP2E1 CYP3A4 CAFFEINA ACETAMINOFENE ACETAMINOFENE ETANOLO CICLOSPORINA LOVASTATINA OMEPRAZOLO ETANOLO ISONIAZIDE RIFAMPICINA GLUCOCORTICOIDI

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25 REAZIONI DI FASE 2 REAZIONE ENZIMA GLUCURONAZIONE UDPGT ACETILAZIONE N ACETILTRANSFERASI SOLFATAZIONE METILAZIONE GLUTATIONE S TRANSFERASI METILTRANSFERASI

26 BIOTRASFORMAZIONE EPATICA.IL REGISTA

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28 GENI TARGET ATTIVATI (VIA PXR E CAR) RIFAMPICINA PXR CAR CONTROLLO DI TRASCRIZIONE FASE 1 CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4 FASE 2 UGTs, GSTs FASE 3 p- glicoproteina

29 DANNO EPATICO DA FARMACI

30 Sedi del danno epatico da farmaci

31 MECCANISMI DI DANNO EPATOCELLULARE FARMACO EPATOTOSSINA DIRETTA EPATOTOSSINA IDIOSINCRATICA DANNO DIRETTO (NECROSI) DANNO INDIRETTO (METABOLICO) IDIOSINCRASIA METABOLICA IDIOSINCRASIA IMMUNOLOGICA

32 FORMAZIONE DEI RADICALI POTENZIALMENTE TOSSICI

33 MECCANISMO DEL DANNO EPATOCELLULARE DIRETTO METABOLITA RIDUZIONE GLUTATIONE PEROSSIDAZIONE LIPIDI STRESS OSSIDATIVO DANNO MITOCONDRIALE MORTE CELLULARE

34 POLIMORFISMI E DIFETTI GENETICI CHE DETERMINANO IDIOSINCRASIA ACETILATORI LENTI CICLO DELL UREA DANNO MITOCONDRIALE UPD GLUCURONILTRANSFERASI APLOTIPI HLA ISONIAZIDE ACIDO VALPROICO ACIDO VALPROICO ACETAMINOFENE REAZIONE IMMUNO-MEDIATA

35 TOSSICITA EPATOCELLULARE

36 TOSSICITA INDIRETTA PER INTERFERENZA METABOLICA

37 COLESTASI

38 LESIONE VASCOLARE DA CONTRACCETTIVI

39 LESIONE GRANULOMATOSA DA FENILBUTAZONE

40 CIRROSI DA METHOTREXATE

41 ADENOMA EPATICO DA CONTRACCETTIVI

42 DIFFICOLTA NELLA DIAGNOSI DI EPATOPATIA DA FARMACI CARATTERISTICHE NON SPECIFICHE CONCOMITANZA DI EPATOPATIA POLITERAPIA MOLECOLE CONSIDERATE SICURE AUTOTERAPIA FARMACI ILLECITI PROBLEMI DI MEMORIA

43 CRITERI RUCAM TEMPI DI INSORGENZA FATTORI DI RISCHIO TERAPIA CONCOMITANTE CAUSE DIVERSE DI EPATOPATIA INFORMAZIONE PRECEDENTE SUL FARMACO RISPOSTA ALLA RI-SOMMINISTRAZIONE

44 DANNO EPATICO DA FARMACI RUOLO DELLA INTERAZIONE NELLA PATOGENESI DEL DANNO EPATICO DA FARMACI

45 RUOLO DELLA POLITERAPIA NELLA EPATITE FULMINANTE DA PARACETAMOLO FARMACI ASSOCIATI AL PARACETAMOLO N DEI PAZIENTI (n = 671) BENZODIAZEPINE ANALGESICI OPPIOIDI ACIDO ACETILSALICILICO NEUROLETTICI ANTIDEPRESSIVI ANTIBIOTICI ANTIEPILETTICI ANTISTAMINICI 99 (14.8%) 38 (5.7 % ) 33 (4.9 % ) 18 (2.7 % ) 15 (2.2 % ) 7 (1.0 % ) 6 (0.9 % ) 4 (0.6 %)

46 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE TOSSICITA DELLA RIFAMPICINA ASSOCIAZIONI FARMACI EPATOPATIA RIFAMPICINA 1,1% RIFAMPICINA PIRAZINAMIDE RIFAMPICINA ISONIAZIDE 2,6% 5,8%

47 GINSBERG 2005 FREQUENZA DEGLI EVENTI AVVERSI IN RAPPORTO AL CONSUMO DI FARMACI

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