Farmacocinetica Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione (ADME)

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2 Circolo Sistemico Interfaccia circolotessuti Tessuto bersaglio Fegato Vena porta Farmacocinetica Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione (ADME) Rene Enterociti Intestino tenue

3 Metabolismo - Biotrasformazione Le sostanze lipofile sono escrete più lentamente di quelle idrofile perché: sono più facilmente riassorbite nel tubulo renale (o nell intestino in caso di eliminazione biliare) si accumulano nel tessuto adiposo E stato calcolato che il tempo di dimezzamento (emivita) dell esobarbitale, che è pari a 5-6 ore, sarebbe di 2-5 mesi se non venisse biotrasformato

4 Distribuzione tissutale degli enzimi metabolizzanti L organo più ricco di enzimi metabolizzanti è il fegato Altri organi o tessuti con significativa capacità metabolica sono polmoni, reni e intestino Alcuni tessuti hanno un elevata concentrazione di enzimi metabolizzanti (mucosa nasale, cristallino), che servono a difendere il tessuto, ma il cui contributo al metabolismo sistemico è pressoché nullo dato il volume del tessuto

5 BIOTRASFORMAZIONI Farmaco attivo in metabolita inattivo Amfetamina Fenobarbital Deaminazione Idrossilazione Fenilacetone Idrossifenobarbital Farmaco attivo in metabolita attivo Codeina Procainamide Fenilbutazone Demetilazione Acetilazione Idrossilazione Morfina N-acetilprocainamide Ossifenbutazone Farmaco inattivo in metabolita attivo (profarmaco) Etacillina Sulfosalazina Idrolisi Azoriduzione Ampicillina Sulfapiridina + acido 5- aminosalicilico Farmaco attivo in intermedio reattivo (tossico) Acetaminofene Benzopirene Idrossilazione aromatica Idrossilazione aromatica Metabolita reattivo (necrosi epatica) Metabolita reattivo (carcinogenesi)

6 La localizzazione degli enzimi è importante nel determinare l organo colpito nel caso di formazione di metaboliti tossici Molti metaboliti tossici sono infatti altamente reattivi e colpiscono quindi solo le cellule dell organo in cui si formano. Ad esempio, molti composti sono epatotossici perché i metaboliti reattivi si formano nel fegato. Inoltre, la tossicità è spesso limitata, all interno dell organo, alle cellule che esprimono l enzima che porta alla formazione del metabolita tossico. Ad esempio, il paracetamolo e CCl 4 causano necrosi centrolobulare perché le cellule della regione centrolobulare sono ricche di citocromo P450

7 Gli enzini metabolizzanti hanno scarsa selettività per i substrati Un numero relativamente esiguo di enzimi puo metabolizzare un enorme numero di sostanze Lo stesso enzima può catalizzare reazioni diverse sullo stesso substrato Una sostanza può essere metabolizzata da enzimi diversi In genere uno xenobiotico viene metabolizzato secondo più vie metaboliche

8 Metabolismo del flunitrazepam

9 Uno stesso enzima può metabolizzare più substrati presenti contemporaneamente nell organismo Sono quindi possibili interazioni (inibizione competitiva, induzione) tra xenobiotici, o tra xenobiotici e composti endogeni

10 Esempio di interazione: inibizione del metabolismo della terfenadina aritmie Terfenadine (Teldane, profarmaco) CYP3A4 Inibitori: succo di pompelmo, ketoconazolo Fexofenadine (Telfast)

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12 Classificazione delle reazioni di biotrasformazione: Fase I: reazioni di 1. ossidazione 2. riduzione 3. idrolisi La capacità delle reazioni di fase I è limitata dalla quantità di enzima Fase II: reazioni di coniugazione La capacità delle reazioni di fase II è limitata principalmente dalla disponibilità del cofattore La maggior parte dei metaboliti tossici si forma nelle reazioni di fase I, in particolare nelle reazioni di ossidazione

13 ENZIMI DELLA FASE I 1. IDROLISI procainamide Anti-aritmico procaina Anestetico locale

14 ENZIMI DELLA FASE I 1. IDROLISI

15 ENZIMI DELLA FASE I EPOSSIDO-IDROLASI

16 ENZIMI DELLA FASE I EPOSSIDO-IDROLASI

17 RIDUZIONI:

18 RIDUZIONI:

19 RIDUZIONI: A B Ciclo redox dei chinoni Anione superossido Radicale perossidrossilico Perossido di idrogeno Radicale idrossilico Danno a proteine e DNA Perossidazione dei lipidi

20 Citocromo P450 (CYP 450) E l enzima più importante di fase I perché metabolizza un gran numero di composti esogeni principale responsabile dell inattivazione di molti farmaci e composti tossici Responsabile della biosintesi o degradazione di molti composti endogeni (ormoni steroidei, TXA 2, PGI 2, vitamine liposolubili, acidi grassi ecc.) Presente in tutti i tessuti. I livelli più alti sono nel fegato, a livello del reticolo endoplasmatico (frazione microsomiale)

21 OSSIDAZIONI: RH + O 2 + NADPH + H+ = ROH + H 2 O + NADP+ Ciclo catalitico del citocromo P450

22 Nell uomo, esistono 60 o più enzimi CYP450, che differiscono, anche se parzialmente, per specificità di substrato e sensibilità a induttori e inibitori Membri della stessa sotto-famiglia possono avere omologia di sequenza fino al 97%

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24 Solo alcune sottofamiglie di citocromi hanno un ruolo significativo nel metabolismo dei farmaci:

25 La risposta allo stesso farmaco varia all'interno di una popolazione Campione di pazienti Trattamento efficace MA tossico Trattamento NON efficace e tossico Trattamento NON efficace e NON tossico Stessa diagnosi Stessa prescrizione Trattamento efficace e NON tossico

26 La variabilità individuale della risposta ai farmaci può avere basi GENETICHE ACQUISITE

27 Farmaci e Geni Farmacogenomica

28 POLIMORFISMO DEL CITOCROMO P450 Delezione del gene Singolo gene Duplicazione dei geni Enzima assente Enzima instabile Enzima normale Alterata specificità di substrato Alti livelli di enzima Metabolismo assente Metabolismo ridotto Metabolismo normale Metaboliti diversi Metabolismo aumentato

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30 POLIMORFISMO DEL CITOCROMO P450 Genotipo Fenotipo Atteso Metabolizzatori ultrarapidi risposta Assente Buoni Metabolizzatori risposta Attesa Metabolizzatori intermedi risposta maggiore Metabolizzatori lenti risposta Eccessiva Frequenza nella popolazione Esempio Di dose Nel caso Di Profarmaco

31 Ultraveloci Buoni Intermedi Lenti Aggiustamento della dose sulla base del genotipo e dei relativi parametri farmacocinetici

32 EFFETTI DEL POLIMORFISMO DEL CITOCROMO P450 ENZIMA RIDOTTA CLEARANCE EFFETTI AVVERSI RIDOTTA ATTIVAZIONE DEL PROFARMACO CYP2C3 warfarin fenitoina losartan tolbutamide FANS sanguinamento atassia ipoglicemia sanguinamento gastrico losartan CYP2C19 omeprazolo diazepam sedazione CYP2D6 antidepressivi triciclici aloperidolo farmaci anti-aritmici SSRI cardiotossicità parkinsonismo aritmie nausea tramadol codeina etilmorfina FANS, farmaci anti-infiammatori non steroidei; SSRI, inibitori selettivi delre-uptake della serotonina

33 La variabilità individuale della risposta ai farmaci può avere basi GENETICHE ACQUISITE

34 INTERAZIONI TRA FARMACI ED ENZIMI CYP450: DUE MECCANISMI 1. INIBIZIONE 2. INDUZIONE

35 INIBIZIONE dell'attività dell'enzima A seconda del farmaco, l'inibizione può determinare riduzione dell'effetto terapeutico (pro farmaci) o comparsa di effetti avversi (ADR, Adverse Drug Reaction) per accumulo del farmaco non metabolizzato

36 INIBIZIONE a) competitiva b) non-competitiva allosterica c) non-competitiva ortosterica d) mista

37 2. INDUZIONE L'attività degli enzimi biotrasformanti aumenta in seguito all'esposizione a sostanze esogene Ciò è dovuto ad un aumento della sintesi exnovo degli enzimi biotrasformanti (INDUZIONE) L'aumento dell'attività si manifesta nei confronti sia del composto induttore, sia di altri composti substrati del medesimo enzima

38 MECCANISMO DELL INDUZIONE MEDIATA DAI RECETTORI Ah Sostanza Esogena Metaboliti AhR: Aromatic hydrocarbon Receptor HSP90: Heat Shock protein Arnt: Ah receptor nuclear translocator

39 CYP SUBSTRATO INIBITORE INDUTTORE 1A2 2C9 2C19 2D6 ESEMPI DI INTERAZIONE TRA FARMACI ED ENZIMI CYP: caffeina, clomipramina, teofillina diclofenac, ibuprofene, piroxicam, losartan, tolbutamide, warfarin omeprazolo, diazepam, nelfinavir Farmaci del SNC: amitriptilina, desipramina, imipramina, paroxetina, aloperidolo Anti-aritmici: propafenone Beta bloccanti: propranololo, timololo Narcotici: codeina, dexytrometorfano cimetidina fluvoxamina ticlopidina fluorochinoloni fluconazolo fluvastatina zafirlukast cimetidina fluvoxamina cimetidina fluexetina paroxetina omeprazolo tabacco rifampina rifampina 3A4 Calcio antagonisti: diltiazem, nifedipina, verapamil Immunosoppressori: ciclosporina A, tacrolimo Steroidi: cortisolo, progesterone, 17-β-estradiolo, testosterone Macrolidi: eritromicina, claritromicina Chemioterapici: ciclofosfamide, tamoxifene, vincristina, vinblastina, fosfamide Benzodiazepine: alprazolam, midazolam, triazolam Oppiodi: fentanil, alfentanil Inibitori delle proteasi HIV: indinavir, ritonavir Vari: cisapride, chinidina, sildenafil amiodarone claritromicina eritromicina fluconazolo chetoconazolo indinavir trolendomicina barbiturici carbamazepina fenitoina rifampina

40 REAZIONI DELLA FASE II o di coniugazione Richedono un enzima, un cofattore e un gruppo funzionale Reazione di coniugazione Gruppo funzionale con acido glicuronico -OH; -COOH; -NH 2 ; -SH; -CH -OH aromatico; -NH 2 aromatico con solfato con aminoacidi con acetato con metile con glutatione -NH 2 aromatico; -COOH -NH 2 aromatico; -NH 2 alifatico; idrazine; -SO 2 NH 2 -OH aromatico; -NH 2 ; -SH epossidi; alidi organiche

41 COFATTORI Glucuronazione: uridin difosfato D-glucuronato (UDP-GA) Solfatazione: 3-fosfoadenosin 5'-fosfofosfato (PAPS) Acetilazione: acetil coenzima A Metilazione: S-adenosil metionina Coniugazione con Glutatione: Glutatione (glutammato-cisteina-glicina)

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43 GLUCURONAZIONE enzima: UDP-glucuronil transferasi (UGT) cofattore: UDP glucuronato (UDPGA) Bilirubina Steroidi Acidi biliari Ormoni tiroidei

44 ACETILAZIONE: N-acetil transferasi (NAT)

45 CONIUGAZIONE CON GLUTATIONE

48 GLI INDIMENTICABILI Il Vd mette in relazione la quantità di farmaco presente nell organismo con la concentrazione del farmaco nel plasma. L'unità di misura è il litro La risposta allo stesso farmaco varia all'interno di una popolazione con una distribuzione di tipo gaussiano La variabilità della risposta ha basi sia genetiche, sia acquisite Il meccanismo dell'induzione dei Cyt P 450