APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA TRA VECCHI E NUOVI FARMACI Dr Luigi Santoiemmma

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1 APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA TRA VECCHI E NUOVI FARMACI Dr Luigi Santoiemmma

2 Candesartan/ idroclorotiazide 16+12,5 mg Bisoprololo 1,25 mg P.A.: 120/70 mmhg OT: non rantoli Non edemi declivi Lieve dispnea dopo 3 piani di scale a piedi ( ha paura degli ascensori ) ROBA VECCHIA! Savina, 79 anni Enalapril 20 mg Clortalidone 12,5 mg

3 Candesartan Enalapril 435 CITAZIONI SU PUBMED CITAZIONI SU PUBMED PER HEART FAILURE [MESH] 726

4 Nuovi farmaci vengono continuamente registrati, ma... E, soprattutto.....quanti, sono veramente innovativi?

5 E sempre giusto abbandonare il vecchio per buttarsi sul nuovo?

6 UN PO DI NUMERI... Ogni cittadino ha ricevuto nel 2006, in media, 29 confezioni di farmaci Rapporto OsMed 2006 Il numero dei pazienti che ricevono più farmaci al giorno è in continuo aumento Il rischio di interazioni tra farmaci supera il 20% per 10 farmaci assunti.

7 ADR (Adverse Drug Reaction) Quarta causa di morte in USA in pazienti ricoverati, dopo TRA IMA, VECCHI TUMORI, E ICTUS. NUOVI PRENDIAMO TROPPI FARMACI 2 milioni di ADR gravi/anno morti/anno Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998

8 FARMACI INNOVATIVI O NUOVI? Secondo Public Citizen, un organizzazione statunitense senza scopo di lucro che si occupa della difesa dei consumatori, soltanto il 22% dei nuovi farmaci immessi sul mercato negli ultimi vent anni erano prodotti innovativi che rappresentavano un importante progresso terapeutico.

9 FARMACI INNOVATIVI O NUOVI? Secondo Public Citizen, un organizzazione statunitense senza scopo di lucro che si occupa della difesa dei consumatori, soltanto il 22% dei nuovi farmaci immessi sul mercato negli ultimi vent anni erano prodotti innovativi che rappresentavano un importante progresso terapeutico.

10 COSA CHIEDIAMO AD UN NUOVO FARMACO?

11 COSA CHIEDIAMO AD UN NUOVO FARMACO? ATTIVITA TERAPEUTICA INNOVATIVA CON UN PROFILO DI SICUREZZA SOSTENIBILE

12 COSA CHIEDIAMO AD UN NUOVO FARMACO? EFFICACIA TOLLERABILITA /SICUREZZA

13 FARMACI VECCHI E NUOVI ANTIBIOTICI: POTENZA E SPETTRI DI AZIONE

14 Penicillina G 1941 Ampicillina 1961 Amoxicillina 1971 Amoxiclav cocchi e bacilli Gram + cocchi Gram - / anaerobi spirochete cocchi e bacilli Gram + cocchi Gram - / anaerobi spirochete / molti Gram - stesso spettro migliore biodisponibilità spettro allargato per +Gram negativi produttori di beta-lattamasi LE PENICILLINE

15 Penicillina G 1941 Streptococco b-emolitico Pneumococco Treponema pallidum Ampicillina 1961 Amoxicillina 1971 Amoxiclav. 1985

16 Pneumococco Dal 1970 resistenze in aumento per penicillina Resistenza non beta-lattamasi ( PBP ) In Italia = 4 % ( Dati Protekt 2004 )

17 I gen: II gen: cefazolina cefuroxime cocchi e bacilli Gram + e cocchi Gram - / Stafilococco non Met-resist + resistente beta-lattamasi maggiore attività (MIC + basse) III gen: ceftriaxone + resistente beta-lattamasi maggiore attività (MIC + basse) LE CEFALOSPORINE

18 I gen: cefazolina Stafilococco non Met-resist II gen: cefuroxime III gen: ceftriaxone

19 ABBIAMO NUOVI (?) ANTIBIOTICI

20 ABBIAMO NUOVI (?) ANTIBIOTICI QUINUPRISTIN / DALFOPRISTIN ( SYNERCID ) LINEZOLID ( ZYVOXID ) TIGECICLINA ( TYGACIL )

21 ABBIAMO NUOVI (?) ANTIBIOTICI DOPO L INTRODUZIONE IN CLINICA DEI FLUOROCHINOLONI DI III GENERAZIONE, NON CI SONO STATI NUOVI ANTIBIOTICI VERAMENTE INNOVATIVI. E SONO PASSATI 25 ANNI.

22 FARMACI VECCHI E NUOVI SICUREZZA DEGLI ANTIDIABETICI ORALI

23 Antidiabetici orali : oggi SULFANILUREE MEGLINIDI secretagoghi insulina insulino sensibilizzanti BIGUANIDI GLITAZONI INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI

24 Antidiabetici : domani FUTURO PROSSIMO exenatide (BYETTA) Peptide simil-incretina rimonabant (ZIMULTI) Bloccante del recettore CB1 per cannabinoidi

25 SULFANILUREE Recettore SUR1 (cellule b) Chiusura canale K-ATP Liberazione insulina Fase 1 pronta Fase 2 prolungata

26 SULFANILUREE Aumento di eventi cardiovascolari? University Group Program Diabetes Non differenze di rischio di infarto tra sulfaniluree e insulina UK Prospective Diabetes Study 1998 Riduzione del precondizionamento ischemico. Precauzione diabetici con coronaropatia conclamata. Possibile non interferenza di glimepiride.

27 SULFANILUREE Molecola durata Dose die Sommin. tolbutamide glibenclamide , glipizide , gliclazide 6-12 (24) (1) gliquidone glimepiride

28 MEGLINIDI Recettore cellule b Chiusura canale K-ATP Liberazione insulina Fase 1 pronta Inizio Fase 2

29 MEGLINIDI farmaco T/2 Leg.pro dose met. Epat. met. Ren. repaglinide 1 h 99 % 4 mg nateglinide 1 h 99 % 120 mg

30 SUBSTRATI PER ALCUNI CITOCROMI CYP2C9 CYP2C8 CYP2D6 CYP3A4 NATEGLINIDE REPAGLINIDE AMITRIPTILINA NATEGLINIDE WARFARIN ROSIGLITAZONE ALOPERIDOLO REPAGLINIDE LOSARTAN ZOPICLONE PAROXETINA STEROIDI FLUVASTATINA PACLITAXEL MEXILETINA MACROLIDI* GLIMEPIRIDE PROPAFENONE CHEMIOTERAP. FANS PROPRANOLOLO ANTI-ISTAM. CODEINA ALPRAZOLAM TRAMADOLO OPPIOIDI STATINE CA-ANTAGON. CICLOSPORINA * ERITROMICINA, CLARITROMICINA, ROXITROMICINA, TELITROMICINA

31 INDUTTORI REPAGLINIDE Barbiturici -AUMENTO DELLA Rifampicina AUC DI 8 VOLTE Isoniazide Carbamazepina -AUMENTO DI Desametasone CONCENTRAZIONE FINO A 28 VOLTE (ALLA 7 ORA) INIBITORI Itraconazolo Fluconazolo Fluoxetina Gemfibrozil Eritromicina Verapamil Pompelmo + METABOLIZZAZIONE = DOSI PIU ALTE -METABOLIZZAZIONE = + EVENTI AVVERSI!

32 GLITAZONI Recettore PPAR-g (Perossisome Proliferator-Activated Receptor gamma) tessuto adiposo, muscolo, fegato Aumenta sensibilità all insulina

33 GLITAZONI farmaco T/2 Leg.pro dose met. epat. met. ren. troglitazone 1 h 99 % 4 mg pioglitazone 3-7 h RITIRATO 2000 PER EPATOTOSSICITA 99 % rosiglitazone 1 h 99 % 4-8 g

34 GLITAZONI RITENZIONE IDRICA, AUMENTO DI PESO EDEMA MACULARE CON ROSIGLITAZONE (?) CONTROLLO BIMESTRALE ALT CONTROINDICAZIONI EPATOPATIE, ALT > x 2,5 POLIPOSI FAMILIARE COLON* * Stimolo PPARg cellule colon

35 GLITAZONI GENNAIO 2008: EMEA-CHMP RACCOMANDA PRUDENZA NELL USO DI ROSIGLITAZONE IN SOGGETTI CON CARDIOPATIA ISCHEMICA E ARTERIOPATIE PERIFERICHE

36 FARMACI VECCHI E NUOVI EFFICACIA E SICUREZZA DEI NUOVI FANS

37 INIBITORI SELETTIVI COX2 - LE DOMANDE - -SONO EFFICACI QUANTO I FANS NON SELETTIVI? - SONO PIU TOLLERATI DEI FANS N.S.? - PRESENTANO ALTRI PROBLEMI?

38 EFFICACIA DEI COXIB

39 INIBITORI SELETTIVI COX2: CELECOXIB Ai dosaggi terapeutici non inibisce la COX1 Efficacia simile a ibuprofen e naproxene in artrite; Inferiore in dolore post-estrattivo e chirurgico.

40 INIBITORI SELETTIVI COX2: ETORICOXIB ETORICOXIB 60 mg HA EFFICACIA SOVRAPPONIBILE A DICLOFENAC 150 MG E NAPROSSENE 1000 mg NEL DOLORE ARTROSICO ( Zacher, Curr Med Res Opin, 2003 Leung, Curr Med Res Opin, 2002 ) ETORICOXIB 120 mg HA EFFICACIA SOVRAPPONIBILE A NAPROXENE 550 X 2 NEL DOLORE DA ESTRAZIONE DENTALE ( Malmstrom, Clin J Pain, 2004 )

41 SICUREZZA DEI COXIB

42 INIBITORI SELETTIVI COX2: CELECOXIB STUDI CONTROLLATI ENDOSCOPICI: ULCERA =/> 3 mm A 12 settimane: celecoxib 200 mg x 2: 7 % diclofenac 75 mg x 2: 10 % ibuprofene 800 mg x 3: 23 % naproxene 500 mg x 2: 35 % A 24 settimane: celecoxib 200 mg x 2: 4 % diclofenac 75 mg x 2: 15 %

43 INIBITORI SELETTIVI COX2: ETORICOXIB PERDITE DI SANGUE FECALE: SIMILE AL PLACEBO E SIGNIFICATIVAMENTE PIU BASSO( P< 0,001) DI IBUPROFEN 2400 MG PRESENZA DI ULCERA DOPO 12 SETTIMANE: PLACEBO 1,4 % ETORICOXIB 7,4 % NAPROXENE 25,3 % ( Hunt, Aliment Pharmacol Ther, 2003 )

44 IPOTESI DI RISCHIO PRO-TROMBOTICO DEI COXIB

45 IPOTESI DI RISCHIO PRO-TROMBOTICO DEI COXIB Inibizione di prostaciclina ma non di trombossano Studio CLASS (celecoxib 400 mg x 2 /die VS Diclofenac 150 mg / ibuprofen 1800 mg) Non aumento di eventi cardiovascolari Riduzione 50 % eventi gastrointestinali

46 EVENTI CV MAGGIORI 33 MESI STUDIO APC ( Adenoma Prevention with Celecoxib commiss. NCI ) PLACEBO 0,9 % CELECOXIB ( mg ) 2,2 % ( 3 % ) STUDIO PRESAP (Prevention of spontaneus Adenomatous Polyps Pfizer ) PLACEBO 1,8 % CELECOXIB ( 400 mg ) 1,7 %

47 Studio MEDAL: etoricoxib (60-90 mg) diclofenac (150 mg) Etoricoxib Diclofenac RR Eventi cardiovascolari 1,24% 1,30% N.S. Interruzione x edema N.S. Interruzione x iperten N.S. Eventi G.I. superiore 0,67% 0,97% 0,69 Eventi G.I. complicati* 0,30% 0,32% N.S. *: PERFORAZIONE, OSTRUZIONE, ULCERA, SANGUINAMENTO SIGNIFICATIVO Cannon CP, Curtis SP, Lancet 11/2006

48 CHMP - EMEA 24 Ottobre 2006 Rapporto complessivo rischio-beneficio dei FANS ns rimane favorevole Usare le più basse dosi efficaci per il minor tempo possibile Scegliere il FANS in base al profilo di sicurezza del farmaco e ai fattori di rischio del paziente

49 FARMACI VECCHI E NUOVI INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

50 PIRENZEPINA FIBRE COLINERGICHE M3 GASTRINA ANTI-H2 ISTAMINA MISOPROSTOL PROSTAGLANDINE Da Goodman & Gilman mod. cck2 H2 EP3 K+ CELLULA PARIETALE GASTRICA POMPA INIBITORI PP PROTONICA H+

51 Interazioni degli IPP ome lanso panto rabe eso carbamazepina si? no?? diazepam si no no no si digossina si? no si? nifedipina si? no?? fenitoina si no no no si warfarin si no no no si Blume H, Donath F, Drug Safety,2006

52 EFFICACIA DEGLI IPP

53 EFFICACIA DEGLI IPP NOTA 1: GASTROPROTEZIONE NOTA 48: ULCERA HP + NOTA 48: MRGE

54 EFFICACIA DEGLI IPP NOTA 1: GASTROPROTEZIONE NON ESISTE LETTERATURA CHE RIPORTI DIFFERENZE SIGNIFICATIVE NELLA PREVENZIONE DI EVENTI GRAVI G.I. TRA GLI I.P.P.

55 EFFICACIA DEGLI IPP NOTA 48: ULCERA HP + ESOMEPRAZOLO PRESENTA SIGNIFICATIVE DIFFERENZE NELLE PERCENTUALI DI CICATRIZZAZIONE A BREVE TERMINE ( REGISTRATO A 20 mg X 2 PER 7 GIORNI)

56 EFFICACIA DEGLI IPP NOTA 48: MRGE AMPIA LETTERATURA DI CONFRONTO TRA DIVERSE MOLECOLE E DOSAGGI NON ESISTE UN SOLO RCT CHE CONFRONTI TUTTI GLI IPP IN DOSAGGI EQUIVALENTI

57 EFFICACIA DEGLI IPP NOTA 48: MRGE Metanalisi di Klok: 19 RCT; guarigione endoscopica; 9000 pz; 1 studio riporta differenza significativa a vantaggio di eso 40 vs ome 20 Klok RM, Aliment Pharmacol Ther, 2003

58 EFFICACIA DEGLI IPP NOTA 48: MRGE Revue di Vakil: 32 RCT; ulcera peptica e MRGE; guarigione endoscopica e sollievo dai sintomi Differenze Malgrado significative queste differenze eso> i dati lanso> sono ome insufficienti nella rapidità per del stabilire sollievo la superiorità dai sintomi di un e IPP nella rispetto guarigione agli altri della nelle varie esofagite. patologie. Vakil N, Fennerty MB, Aliment Pharmacol Ther 2003

59 EFFICACIA DEGLI IPP NOTA 48: MRGE Metanalisi di Wang: H2Ras vs IPP e IPP tra loro nella guarigione di esofagite in MRGE H2RAs sono meno efficaci di IPP nella cicatrizzazione di esofagite da MRGE (RR 1,59), non differenze tra i vari IPP. Wang Wh, Huang JQ, World J Gastroenterol 2005

60 FARMACI VECCHI E NUOVI TOLLERABILITA E SICUREZZA DEGLI ANTIDEPRESSIVI

61 Inibitori delle monoamino-ossidasi IMAO 1955 Triciclici 1958 antidepressivi Atipici Mirtazapina Trazodone Mianserina Nomifensina Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina- SSRI

62 antidepressivi La maggior parte degli antidepressivi ha attività sul mebolismo delle monoamine ( noradrenalina e/o serotonina ) Ipotesi: i disturbi dell umore trovano le loro basi biologiche su alterazioni della neurotrasmissione monoaminergica

63 antidepressivi La maggior parte degli antidepressivi ha attività sul mebolismo delle monoamine ( noradrenalina e/o serotonina ) IMAO: blocco del metabolismo TRICICLICI: antagonismo del trasporto SSRI: inibizione della ricaptazione a livello sinaptico (serotonina) SNRI: inibizione della ricaptazione a livello sinaptico( serotonina/noradrenalina)

64 antidepressivi ATTIVITA DI BLOCCO DI ALTRI RECETTORI: colinergico muscarinico: stipsi istaminergico H1: sedazione adrenergico alfa-1: ipotensione ortostatica

65 Ki- costanti di inibizione (nm) RECETTORI COLINER. ISTAMIN. ALFA 1 ADREN. Amitriptilina Clomipramina Imipramina Fluoxetina Paroxetina Sertralina Venlafaxina Duloxetina

66 Ovvero... GLI ANTIDEPRESSIVI DI ULTIMA GENERAZIONE ( SSRI/SNRI ) HANNO PROFILI DI SICUREZZA E TOLLERABILITA NETTAMENTE SUPERIORI A QUELLI DELLE GENERAZIONI PRECEDENTI.

67 TRICICLICI: EFFETTI COLLATERALI agitazione convulsioni sedazione ipotensione Amitriptilina Clomipramina Imipramina 0/ Maprotilina 0/ Nortriptilina

68 SSRI: EFFETTI COLLATERALI agitazione convulsioni sedazione ipotensione Citalopram 0/+ 0 0/+ 0 Fluoxetina + 0/+ 0/+ 0 Fluvoxamina 0 0 0/+ 0 Paroxetina + 0 0/+ 0 Sertralina + 0 0/+ 0 Venlafaxina 0/ Duloxetina 0/+ 0 0/+ 0

69 TRICICLICI: EFFETTI COLLATERALI Gastroint. Peso + Sfera sex. Cuore Amitriptilina 0/ Clomipramina Imipramina 0/ Maprotilina 0/ Nortriptilina 0/

70 SSRI: EFFETTI COLLATERALI Gastroint. Peso + Sfera sex. Cuore Citalopram Fluoxetina 3+ 0/+ 3+ 0/+ Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Venlafaxina /+ Duloxetina /+ 0

71 METABOLISMO E INTERAZIONI GLI ANTIDEPRESSIVI SONO METABOLIZZATI ATTRAVERSO DIVERSI SISTEMI CITOCROMIALI

72 SUBSTRATI PER ALCUNI CITOCROMI CYP1A2 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 TEOFILLINA OMEPRAZOLO MEXILETINA CA-ANTAGON. AMITRIPTILINA DIAZEPAM ALOPERIDOLO CICLOSPORINA IMIPRAMINA FENITOINA PROPAFENONE STEROIDI PROPRANOLOLO FENOBARBITAL PROPRANOLOLO MACROLIDI* PARACETAMOLO IMIPRAMINA TRAMADOLO CHEMIOTERAP. FLUVOXAMINA CITALOPRAM CODEINA ANTI-ISTAM. DULOXETINA AMITRIPTILINA ALPRAZOLAM PAROXETINA OPPIOIDI FLUOXETINA STATINE VENLAFAXINA CISAPRIDE DULOXETINA FLUOXETINA * ERITROMICINA, CLARITROMICINA, ROXITROMICINA, TELITROMICINA

73 METABOLISMO Prima considerazione: la concentrazione di alcuni antidepressivi può aumentare per la contemporanea somministrazione di farmaci metabolizzati dallo stesso enzima.

74 METABOLISMO Seconda considerazione: Gli SSRI possono aumentare le concentrazioni di altri farmaci bloccandone le vie metaboliche.

75 IL SISTEMA P450 SUBSTRATO Amiodarone Ciclosporina Lovastatina Simvastatina Terfenadina Nifedipina Tamoxifene Astemizolo INDUTTORI Carbamazepina Rifampicina Desametazone INIBITORI Eritromicina Claritromicina Telitromicina Verapamil Diltiazem Itraconazolo Ketoconazolo Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina..

76 INTERAZIONI fluoxetina IMAO Triciclici Triptofano Triptani Tramadolo serotonina Antiaritmici Neurolettici Betabloccanti Triciclici Inib. CYP2D6 Warfarin ASA Hypericum p. varie

77 INTERAZIONI paroxetina IMAO Triciclici Triptofano Triptani Tramadolo Antiaritmici Neurolettici Betabloccanti Triciclici Warfarin ASA Hypericum p. serotonina Inib. CYP2D6 varie

78 INTERAZIONI fluvoxamina IMAO Triciclici Triptofano Triptani Tramadolo serotonina Inib. CYP2C19 Inib. CYP3A4 Inib. CYP2D6 Warfarin ASA Hypericum p. varie

79 IMAO Triciclici Triptofano Triptani Tramadolo serotonina INTERAZIONI fluvoxamina Triciclici Teofillina Mexiletina Caffeina Fenitoina Fenitoina Carbamazepina Ciclosporina Alprazolam Warfarin ASA Hypericum p. varie

80 INTERAZIONI venlafaxina IMAO Triciclici Triptofano Triptani Tramadolo serotonina Antiaritmici Metoprololo Aloperidolo Debole inibitore CYP2D6 Warfarin ASA Hypericum p. varie

81 INTERAZIONI duloxetina IMAO Triciclici Triptofano Triptani Tramadolo serotonina Antiaritmici Metoprololo Aloperidolo Debole inibitore CYP2D6 Warfarin ASA Hypericum p. varie

82 INTERAZIONI citalopram IMAO Triciclici Triptofano Triptani Tramadolo serotonina Antiaritmici Metoprololo Aloperidolo Debole inibitore CYP2D6 Warfarin ASA Hypericum p. varie

83 INTERAZIONI sertralina IMAO Triciclici Triptofano Triptani Tramadolo serotonina Warfarin ASA Hypericum p. Alcool Pimozide varie

84 EFFETTO DI CLASSE UNA -NON ATTIVITA E SEMPRE FARMACOLOGICA PRESENTE DESIDERATA O INDESIDERATA CONDIVISA DA TUTTI I FARMACI APPARTENENTI -VA DIMOSTRATO ALLA STESSA CLASSE

85 di notte tutti i gatti son grigi. L effetto di classe può essere un alibi comodo per nascondere la mancanza di fondate evidenze nate da letteratura controllata. Non esistono due farmaci uguali.

86 PER FINIRE... ANTIDEPRESSIVI NATURALI I VECCHI E I NUOVI CON UN OCCHIO ALLA PAR CONDICIO...

87 VECCHI O NUOVI?

88 EBBE... scegliete voi... ( Grazie per l attenzione )