FARMACOLOGIA. Farmacologia generale

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3 Studi a livello: FARMACOLOGIA Farmacologia generale molecolare cellulare di organo di sistema di individuo di popolazione d ambiente Farmacologia cellulare e molecolare Farmacognosia Farmacologia clinica Farmacoeconomia Farmacogenetica Farmacogenomica Farmacovigilanza Chemioterapia Tossicologia

4 FARMACOLOGIA GENERALE Lezioni teoriche (7 CFU; 56 ore) Basi della farmacologia: FarmacocineDca, farmacodinamica, metabolismo dei farmaci Principi di farmacologia del sistema nervoso autonomo periferico: Sistema nervoso parasimpadco AgonisD e antagonisd del recehore muscarinico Farmaci andcolinesterasici Farmaci aivi sulla placca neuromuscolare e sui gangli autonomi Sistema nervoso simpadco AgonisD e antagonisd adrenergici Sistema nervoso enterico Farmaci aivi sul sistema cardiovascolare: Inibitori del sistema renina- angiotensina Calcio- antagonisd Farmacologia del nitrossido

5 Farmacologia degli eicosanoidi: Metabolismo dell acido arachidonico Farmaci andnfiammatori non steroidei (FANS) Farmacologia dell istamina AgenD per il controllo dell acidità gastrica: bloccand della pompa protonica Analgesici oppiacei e loro antagonisd AnesteDci locali Farmacologia del sistema degli endocannabinoidi Principi di farmacologia endocrina Farmacologia della corteccia surrenale Estrogeni e progesdnici Tossicodipendenza EffeI dell esposizione ripetuta alle sostanze Sostanze d Abuso Etanolo, Cannabis, Cocaina, Eroina, Anfetamine, Psichedelici Dopamina e Parkinson Laboratorio (1 CFU; 12 ore)

6 Forma farmaceutica Dissoluzione Farmaco in soluzione Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione Farmaco in circolo Effetto farmacologico Complesso Farmaco-Recettore Con il termine biodisponibilità si fa riferimento alla quantità percentuale della dose di farmaco somministrata che raggiunge in forma attiva il circolo ed è quindi disponibile per le azioni sistemiche. 6

7 FASI DELL AZIONE DI UN FARMACO Fase farmaceutica: caratterizzata dalla disponibilità farmaceutica, cioè dalla capacità della forma farmaceutica (capsule, compresse, supposte, soluzioni, aerosoli ) a cedere il principio attivo affinché venga assorbito ed assoggettato ai processi farmacocinetici. Fase farmacocinetica: dipende dalle caratteristiche chimiche e chimicofisiche del farmaco e comprende una serie di processi che determinano la quota di farmaco disponibile al sito di azione. Fase farmacodinamica: è costituita dall interazione del farmaco o di un suo metabolita attivo con il sito di azione (macromolecola recettoriale), che a sua volta attiva la risposta biologica. 7

8 Per indurre un effetto farmacologico un agente deve: ü interagire con siti specifici ad appropriata concentrazione per tempo sufficientemente lungo

9 FARMACODINAMICA FARMACOCINETICA

10 FARMACOCINETICA Studia l evoluzione temporale delle concentrazioni di un XENOBIOTICO e dei suoi metaboliti

11 1. Invasione è penetrazione (assorbimento) dello xenobiotico nel circolo sanguigno e la distribuzione agli organi bersaglio biotrasformazione 2. Eliminazione è allontanamento della sostanza dall organismo: escrezione dei metaboliti BIODISPONIBILITA

12 ASSORBIMENTO L endtà e la velocità di assorbimento di un farmaco dipendono essenzialmente da: ² Via di somministrazione ² Forma farmaceudca ² Liposolubilità ² Per via orale dal ph dell ambiente e dalla costante di dissociazione (pka)

13 Principali vie di somministrazione dei farmaci PER OS Orale Farmaco inghioito Sublinguale Farmaco soho la lingua Buccale Farmaco all interno della guancia INIEZIONE EV Endovenosa IM Intramuscolare SC SoHocutanea IA Intraarteriosa Intratecale Nello spazio subaracnoideo POLMONARE RETTALE TOPICA TRANSDERMICA IA Intratecale Buccale (Polmonare)

14 La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata La concentrazione plasmatica di un farmaco nell unità di tempo dipende dalla differenza tra la quantità assorbita e la quantità eliminata Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento è l assorbimento, più basso è il picco plasmatico 14

15 VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI ENDOVENA 100% assorbimento effetti immediati utilizzata in emergenza possono essere iniettati grossi volumi si possono somministrare sostanze irritanti diluite (KCl) aumentato rischio di effetti collaterali l infusione deve essere lenta non utilizzabile per sostanze oleose o insolubili INTRAMUSCOLO Assorbimento: rapido per le soluzioni acquose lento e prolungato per le preparazioni a lento rilascio si possono utilizzare volumi moderati si utilizza per somministrare sostanze oleose non utilizzabile se il pz. è in terapia con anticoagulanti dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti SOTTOCUTANEA assorbimento: rapido per le soluzioni acquose lento e prolungato per le preparazioni a lento rilascio è utilizzata per soluzioni insolubili e per l impianto di pellet solidi non utilizzabile per grossi volumi dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti 15

16 VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI PER OS assorbimento variabile, che dipende da molti fattori gli effetti compaiono dopo almeno minuti è la via più economica e più sicura possibilità di utilizzo di PREPARAZIONI RETARD il pz deve essere sveglio e collaborante l assorbimento incompleto può non permettere il raggiungimento della concentrazione minima efficace effetto di primo passaggio RETTALE assorbimento variabile e incompleto ha una latenza d azione minore rispetto alla via per os parziale effetto di primo passaggio SUBLINGUALE assorbimento rapido l effetto compare dopo pochi minuti utilizzata in emergenza evita l effetto di primo passaggio corretta assunzione del farmaco aumentato rischio di effetti collaterali 16

17 Altre vie di somministrazione abbastanza utilizzate sono: VIA TRANSCUTANEA: VIA TRANSMUCOSA: soprattutto attraverso la mucosa vaginale 17

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20 MEMBRANA CELLULARE Le teste polari dei fosfolipidi sono idrofile (cercano l acqua) e sono quindi rivolte verso l interno e l esterno della cellula a contaho con le soluzioni acquose Le code apolari sono idrofobiche (sfuggono l acqua) e sono rivolte verso l interno della membrana

21 DIFFUSIONE FACILITATA

22 TRASPORTO ATTIVO

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24 Effetto del ph sull assorbimento dei farmaci

25 Altri fattori che regolano l assorbimento Flusso sanguigno nel sito di assorbimento Superficie totale disponibile per l assorbimento Tempo di contatto con la superficie di assorbimento

26 Passaggio dell aria nel tratto respiratorio naso e bocca trachea bronchi bronchioli alveoli

27 ASSORBIMENTO ATTRAVERSO LA PELLE DIFFUSIONE PASSIVA

28 DISTRIBUZIONE VERSO IL BERSAGLIO Passaggio dal sangue alle cellule Diffusione passiva Trasportatori di membrana

29 Meccanismi che facilitano la distribuzione al bersaglio passivo attivo

30 La velocità e l entità di distribuzione dipendono da vari fattori: " il flusso ematico " liposolubilità " affinità per i diversi compartimenti " legame alle proteine plasmatiche Le concentrazioni nel sangue e nei tessuti possono essere diverse tra loro

31 Meccanismi che facilitano la distribuzione al bersaglio

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33 Meccanismi che ostacolano il raggiungimento del bersaglio distribuzione a siti di deposito legame con proteine intracellulari escrezione dalla cellula barriere specializzate

34 Legame alle proteine plasmatiche

35 Meccanismi che ostacolano il raggiungimento del bersaglio escrezione dalla cellula GLICOPROTEINA-P Pompa di efflusso multifarmaci energia-dipendente Fosfoglicoproteina di surperfice Trovata nell intestino, rene, fegato, cervello, testicoli, placenta, surrenali Ambudkar SV et al., Ann Rev Pharmacol Toxicol 1999; 39:361-98

36 Meccanismi che ostacolano il raggiungimento del bersaglio barriere specializzate Barriera ematoencefalica Barriera placentare

37 Il cervello è densamente vascolarizzato Corteccia visiva primaria Corteccia prefrontale

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39 Struttura molecolare delle tight junctions

40 luminal abluminal

41 Tanto maggiore è il coefficiente di ripartizione olio-acqua tanto più facilmente il composto passa la barriera

42 La barriera emato-encefalica è debole in diverse aree del cervello ORGANI CIRCUMVENTRICOLARI Sono isolati dal cervello da cellule chiamate taniciti

43 Capillari coroidei Costituisce la barriera emato-liquorale

44 Barriera placentare Il termine barriera potrebbe far pensare che i farmaci attraversano difficilmente la placenta, in realtà, a parte poche eccezioni, tutti i farmaci passano la placenta e cosi embrione prima e feto poi sono esposti ai farmaci e ai loro effetti

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46 ESCREZIONE DEI FARMACI: MECCANISMI DI RICICLO I farmaci mediante il circolo sanguigno arrivano al fegato, quindi con la bile raggiungono l intestino, da dove, come tali o sotto forma di metaboliti, possono essere eliminati con le feci. La maggior parte di essi però viene riassorbita e dall intestino, mediante la vena porta, torna di nuovo nel torrente circolatorio e con questo al fegato, chiudendo così il circolo enteroepatico. 46

47 Metabolismo dei farmaci

48 FUNZIONALIZZAZIONE Nella fase I vengono introdotti o smascherati gruppi polari R R OH R R COOH R R SH R R NH

49 Principali enzimi di fase I CYP = citocromo P450 Epossido idrolasi Alcol deidrogenesi (ADH) Aldeide deidrogenasi (ALDH) Esterasi Peptidasi Monoossigenasi contenente flavina (FMO)

50 Il prefisso CYP è seguito da: numero (famiglia) lettera (sottofamiglia) numero (isoenzima)

51 Le forme di CYP 450 che nei microsomi epatici presiedono alla trasformazione degli xenobiotici appartengono a tre principali tipi di geni: CYP1 CYP2 CYP3 C Y P 2 C 1 8 C Y P 2 C 1 9 C Y P 2 D 6 C Y P 2 E 1 CYP2C9 other CYPs CYP2C8 CYP2B6 CYP3A CYP1A2

52 L attività enzimatica (CYP) può risultare RIDOTTA a causa di: Riduzione della sintesi dell enzima per mutazioni o per fattori ambientali (infezioni, xenobiotici)

53 L attività del CYP può risultare RIDOTTA a causa di: ü Competizione tra substrati per lo stesso CYP ( CYP2C19: diazepam e omeprazolo) ü Inibizione del CYP (destromorfano, chinidina) ü Inattivazione suicida (macrolidi, CCl4)

54 L attività del CYP può risultare AUMENTATA a causa di: ü Sovraespressione della proteina enzima per duplicazione del gene ü Esposizione a xenobiotici che inducono la sintesi dell enzima

55 CONIUGAZIONE Nella fase II la molecola endogena (ENDOX) dona una sua porzione allo xenobiotico (D) D+ENDOX DX+ENDO

56 Reazione Enzima Gruppo funzionale coinvolto Glucuronazione UDP-glucuroniltransferasi -OH; -COOH, NH 2, SH Solfatazione Solfotranferasi -OH; NH 2, SO 2 NH 2 Metilazione Metiltransferasi -OH; NH 2 Acetilazione Acetiiltransferasi -OH; NH2, SO2NH2 Coniugazione con amminoacidi CCOH Coniugazione con Glutatione-S-Transfer -OH Glutatione

57 BIOTRASFORMAZIONE processo attraverso il quale il composto amministrato è modificato dall organismo attraverso reazioni enzimatiche 1 o obiettivo rendere lo xenobiotico più idrosolubile per facilitarne l escrezione RIDURRE LA TOSSICITA

58 LE QUATTRO POSSIBILITÀ DI BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI Farmaco attivo Metabolita inattivo Farmaco attivo Metabolita attivo Farmaco inattivo (profarmaco) Farmaco attivo Metabolita attivo Metabolita tossico

59 INTERAZIONI: cause Inibizione del metabolismo Induzione del metabolismo Alterazione nell assorbimento Alterazione dell escrezione Interazioni farmacodinamiche

60 Il metabolismo influenza la Biodisponibilità n Fegato sede principale del metabolismo n Sedi Extraepatiche: Ø Parete intestinale Ø Flora intestinale Ø Polmoni Ø Reni

61 Con il termine biodisponibilità si fa riferimento alla quantità percentuale della dose di farmaco somministrata che raggiunge in forma attiva il circolo ed è quindi disponibile per le azioni sistemiche

62 Locations of Variability in Drug Response Oral dosage form Intestinal metabolism Systemic circulation Tissue distribution Target site Drug action Intestinal absorption Liver metabolism Cellular delivery Presystemic bioavailability questions ( traditional bioavailability) Site-specific bioavailability questions (drug targeting) Targeted Bioavailability

63 Locations of Variability in Drug Response Oral dosage form Intestinal metabolism Systemic circulation Tissue distribution Target site Drug action Intestinal absorption Liver metabolism Cellular delivery Presystemic bioavailability questions ( traditional bioavailability) Site-specific bioavailability questions (drug targeting) Targeted Bioavailability

64 Locations Mechanisms of Variability influencing Drug absorption: Response Oral dosage form - solubility, ph, ionizzation Intestinal - permeability Tissue Target site metabolism distribution - transit time - carrier-mediated influx and efflux Systemic - stability circulation - dosage form performance (disintegration, dissolution) Drug action Gastro-Intestl absorption Liver metabolism Cellular delivery Presystemic bioavailability questions ( traditional bioavailability) Site-specific bioavailability questions (drug targeting) Targeted Bioavailability

65 Locations of Variability in Drug Response Oral dosage form Intestinal metabolism Systemic circulation Tissue distribution Target site Drug action Intestinal absorption Liver metabolism Cellular delivery Presystemic bioavailability questions ( traditional bioavailability) Site-specific bioavailability questions (drug targeting) Targeted Bioavailability

66 Oral dosage form Locations of Variability in Drug Response Intestinal metabolism Mechanisms influencing the intestinal liverfirst-pass metabolism : - carrier-mediated transport influx and efflux Tissue transporters - phase I (e.g., distribution CYP3A4) - phase II (e.g., UGTs) - Systemic enzyme induction - circulation enzyme inhibition - blood flow - protein binding - genetic expression patterns Target site Drug action Intestinal absorption Liver metabolism Cellular delivery Presystemic bioavailability questions ( traditional bioavailability) Site-specific bioavailability questions (drug targeting) Targeted Bioavailability

67 Locations of Variability in Drug Response Oral dosage form Intestinal metabolism Systemic circulation Tissue distribution Target site Drug action Intestinal absorption Liver metabolism Systemic clearance Cellular delivery Presystemic bioavailability questions ( traditional bioavailability) Site-specific bioavailability questions (drug targeting) Targeted Bioavailability

68 Locations of Variability in Drug Response Oral dosage form Intestinal metabolism Systemic circulation Tissue distribution Target site Drug action Intestinal absorption Liver metabolism Cellular delivery Presystemic bioavailability questions ( traditional bioavailability) Site-specific bioavailability questions (drug targeting) Targeted Bioavailability

69 Locations of Variability in Drug Response Oral dosage form Intestinal metabolism Tissue distribution Systemic circulation Mechanisms influencing the drug action at the target site Target site Drug action Intestinal absorption - intracellular signaling - intracellular transport - expression Liver of target receptors - receptor metabolism affinity - availability of cofactors Cellular delivery Presystemic bioavailability questions ( traditional bioavailability) Site-specific bioavailability questions (drug targeting) Targeted Bioavailability

70 Relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica Forma farmaceutica Dissoluzione Farmaco in soluzione Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione Farmaco in circolo Effetto farmacologico Trasduzione del segnale Complesso Farmaco- ReceHore

71 Variabilità individuale nelle risposte alla terapia farmacologica Soggetti diversi rispondono in modo diverso allo stesso farmaco somministrato alla stessa dose. Questa variabilità si riscontra non solo negli effetti benefici (desiderati) ai farmaci,ma anche negli effetti collaterali non desiderati. Efficacia Effetti collaterali /reazioni avverse

72 PRINCIPALI FATTORI RESPONSABILI DELLA VARIABILITÀ NEL METABOLISMO DEI FARMACI Ø Polimorfismi genetici (variazioni a livello dei geni presenti in >1% popolazione) Ø Stati fisiologici (età, sesso) Ø Stati patologici Ø Induzione o inibizione da farmaci concomitanti o fattori ambientali (vedi lezione interazioni)

73 Cambiamento nella concentrazione ed emivita del farmaco nel sangue Drug concentration" 100" 0" à metabolism Dme 100" 0" normal metabolism 100" 0" Dme à metabolism Dme à à drug concentradon adverse effects à à drug concentradon therapeudc efficacy

74 Basi molecolari della variabilità umana (Sachinanandan, Nature 2001) 1.4 milioni di polimorfismi a singolo nucleotide in zone codificanti

75 Esempio di polimorfismo a livello di citocromo P450 Gasche Y et al., NEJM, 2004, 351: Case report: Perdita di coscienza (score 6 nella scala del coma di Glasgow) da CODEINA - CYP3A4: responsabile dell 80 % del metabolismo della codeina (inibito da voriconazolo e claritromicina) - CYP2D6: ultrarapid metabolism responsabile del 10% del metabolismo di codeina - Insufficienza renale acuta per accumulo glucuronidi 75% della codeina totale veniva trasformato in morfina e rispettivi metaboliti rispetto al 10% dell individuo normale

76 Esempi di polimorfismi enzimatici non legati al citocromo P450 Deficit della pseudocolinesterasi o pseudocolinesterai atipiche Apnea da succinilcolina Deficit della Glucosio-6-Fosfato Deidrogenasi (G6PD) Anemia emolitica da antimalarici o da altri farmaci ossidanti Carenza di metaemoglobina reduttasi Metaemoglobinemia da clorochina Carenza di glutatione Epatotossicità da paracetamolo Acetil-tranferasi (acetilatori lenti) Neuropatie da isoniazide

77 RELAZIONE DOSE-RISPOSTA Esistenza di una relazione causa-effetto Risposta osservata in funzione alla dose: esistenza di un sito su cui agisce la sostanza entità di risposta in relazione alla concentrazione che raggiunge il sito d azione concentrazione è in relazione alla dose somministrata

78 Curve Dose-Effetto e Log Dose-Effetto effetto effetto Dose Log Dose

79 Relazione Dose-Risposta All aumentare della dose aumenta la risposta RISPOSTA DOSE

80 Relazione Dose-Risposta All aumentare della dose aumenta la risposta RISPOSTA a DOSE

81 Quando la dose viene diminuita ci si avvicina allo 0 percento della risposta ma non viene mai raggiunta Questa dose prende il nome di DOSE SOGLIA e non può essere determinata sperimentalmente

82 Range DT 100 e f f e t t o 50 0 DE 50 DL log dose mg

83 DE 50 dose in grado di indurre un effetto farmacologico nel 50% dei casi posti in osservazione DL 50 dose in grado di indurre letalità nel 50% dei casi posti in osservazione

84 FENOBARBITALE DE 50 = 10 DL 50 = 50 DL 50 /DE 50 % ri s p o st a ED50 sonno Dose LD50 morte

85 DL 50 /DE 50 Rapporto tra la dose necessaria per produrre l effetto tossico e quella necessaria per produrre la risposta terapeutica desiderata ò INDICE TERAPEUTICO IT 50/10 = 5

86 FENOBARBITALE DE 50 = 10 DL 50 = 50 50/10 = 5 Tanto maggiore è l indice terapeutico tanto minore è la possibilità di ottenere un effetto tossico ad una dose terapeutica

87 DL 1 /DE 99 Rapporto tra la dose necessaria per produrre l effetto tossico nell 1% dei casi trattati e quella necessaria per produrre la risposta terapeutica desiderata nel 99% dei casi trattati MARGINE DI SICUREZZA