VARIABILITA' FARMACOCINETICA COME CAUSA DI REAZIONI AVVERSE

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1 VARIABILITA' FARMACOCINETICA COME CAUSA DI REAZIONI AVVERSE

2 L'azione di un farmaco dipende dal raggiungimento e dal mantenimento di adeguate concentrazioni nella sua sede d'azione. Tali concentrazioni dipendono non solo dalla quantità di farmaco somministrata, ma anche dall'entità e velocità dei processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione, cioè dei processi farmacocinetici

3 La Farmacocinetica descrive l'andamento temporale della concentrazione del farmaco (e dei suoi metaboliti) nell'organismo. Vi sono importanti differenze nei processi farmacocinetici tra un soggetto e l'altro e questo comporta una marcata variabilità interindividuale nelle concentrazioni del farmaco e nell'intensità e durata dell'effetto farmacologico.

4 Alterazioni cinetiche associate ad una diminuzione dei livelli di un farmaco nel sangue potranno essere causa di insuccessi terapeutici Modificazioni che comportino un aumento delle concentrazioni del farmaco potranno determinare reazioni avverse dose-dipendenti. La conoscenza delle cause e dei meccanismi della variabilità farmacocinetica può aiutare il clinico a prevedere alterate risposte e ad evitarle con gli opportuni aggiustamenti posologici

5 Queste considerazioni assumono particolare rilevanza clinica nel caso di farmaci con un basso indice terapeutico e per i quali gli effetti clinici sono correlati ai livelli ematici. I fattori che influenzando la cinetica di un farmaco possono facilitare la comparsa di effetti indesiderati vengono di solito distinti in: 1. genetici, 2. fisiologici, 3. patologici 4. ambientali

6 ASSORBIMENTO L'assorbimento consiste nel passaggio di un farmaco dalla sede di somministrazione alla circolazione sistemica. L'entità e la velocità dell'assorbimento dipendono dalle proprietà chimico-fisiche dei farmaci e dalla via di somministrazione.

7 ASSORBIMENTO Nel caso della somministrazione per via orale, numerosi fattori possono influenzare l'assorbimento dei farmaci. Ad esempio il cibo, la contemporanea somministrazione di altri farmaci o malattie dell'apparato digerente possono influenzare sia il grado che la velocità dell'assorbimento di un farmaco. In genere questi fattori riducono o rallentano l'assorbimento per cui si potrà avere un diminuito effetto terapeutico e ovviamente nessun effetto indesiderato

8 DISTRIBUZIONE La distribuzione è il passaggio di un farmaco dal sangue ai diversi compartimenti tessutali dell'organismo e dipende in gran parte dalla liposolubilità, dal flusso ematico locale e dal legame alle proteine plasmatiche. Nel sangue un farmaco può essere infatti libero o legato a proteine plasmatiche. L'albumina lega i farmaci acidi, l'a1-glicoproteina acida e le lipoproteine legano preferenzialmente i farmaci basici

9 Distribuzione Solo la quota libera di un farmaco è in grado di uscire dal letto capillare e di raggiungere gli organi bersaglio e quelli deputati al suo metabolismo ed escrezione. Il legame tra farmaco e proteine è facilmente dissociabile e vi è pertanto un equilibrio dinamico tra la quota libera e la quota legata. La distribuzione dei farmaci ed il legame farmacoproteico possono essere modificate in condizioni fisiologiche e patologiche o in presenza di altri farmaci, con possibile insorgenza di effetti indesiderati.

10 Fattori fisiologici che condizionano la distribuzione La distribuzione dei farmaci può modificarsi con l'età in relazione a variazioni della composizione biochimica dell'organismo. Nel neonato c è un'elevata percentuale di acqua corporea (75-80%) ed una bassa percentuale di tessuto adiposo. Questi fattori possono influenzare la distribuzione di certi farmaci. Inoltre, la quantità e la capacità legante dell'albumina neonatale sono minori rispetto all'adulto e la quota libera di alcuni farmaci, quali penicilline, fenitoina, fenobarbitale, può aumentare predisponendo ad effetti indesiderati.

11 Anche nell'anziano la distribuzione dei farmaci è soggetta a modificazioni. L'acqua corporea totale diminuisce, mentre la percentuale di tessuto adiposo aumenta. Aumenta il volume di distribuzione dei farmaci liposolubili e si riduce quello dei farmaci idrosolubili. Nell'anziano c è una riduzione dei livelli di albumina (cui si legano per lo più i farmaci acidi) ed un aumento dell'a1- glicoproteina acida (che lega prevalentemente i farmaci basici). Un aumento significativo della frazione libera nell'anziano è stato documentato per pochi farmaci tra cui acido valproico, acetazolamide, FANS

12 Fattori patologici che influenzano la distribuzione Il legame dei farmaci con le proteine plasmatiche può modificarsi in diverse condizioni patologiche. Negli stadi avanzati di malattie epatiche croniche, come la cirrosi, si può determinare una condizione di ipoalbuminemia con diminuzione del legame proteico dei farmaci acidi che si legano preferenzialmente a questa proteina. L'aumento della quota libera di alcuni farmaci, tra cui fenitoina e salicilati, può comportare un aumentato rischio di effetti indesiderati in pazienti ipoalbuminemici.

13 Un'analoga situazione si può presentare nell'insufficienza renale. La diminuzione della concentrazione di albumina, l'alterata struttura dei siti di legame e l'accumulo di sostanze endogene che competono con i siti di legame proteico, può dare una significativa riduzione del legame di molti farmaci acidi, tra cui i salicilati, i sulfamidici, la fenitoina e la furosemide. Es., è stata descritta un'aumentata incidenza di effetti tossici in pazienti ipoalbuminemici trattati con fenitoina

14 Interazioni farmacologiche Poiché il legame dei farmaci con le proteine plasmatiche è in genere debole e non selettivo, molti farmaci con proprietà fisico-chimiche simili possono competere tra loro e con sostanze endogene per gli stessi siti di legame. Farmaci con elevata affinità per i siti di legame possono spiazzare farmaci con minore affinità aumentando la quota di farmaco attivo a livello dei siti d'azione.

15 L'aumento della quota libera può aumentare l'effetto farmacologico Tale potenziamento è solo transitorio, dal momento che aumenta anche la quota di farmaco disponibile per il metabolismo e l'escrezione. Si avrà quindi un nuovo equilibrio con una quantità di farmaco totale minore, ma con una concentrazione di farmaco libero sovrapponibile a quella precedente l'aggiunta del farmaco spiazzante. Nella maggior parte dei casi il fenomeno è quindi transitorio e di modesta entità

16 Conseguenze cliniche possono invece manifestarsi quando il farmaco spiazzato sia legato per più del 90%, abbia un piccolo volume di distribuzione ed un basso indice terapeutico, soprattutto se lo spiazzamento è associato ad un fenomeno di inibizione metabolica. In queste condizioni l'aumento della quota libera può portare alla comparsa di effetti tossici. Esempio tipico è l'anticoagulante orale warfarin, spesso usato nella terapia infartuale o dopo intervento cardiochirurgico. Questi pazienti possono presentare gravi episodi emorragici se trattati con farmaci acidi come fenilbutazone, sulfinpirazone, salicilati e sulfamidici che presentano elevata affinità per i siti di legame con l'albumina.

17 Competizione con sostanze endogene Il fenomeno dello spiazzamento può interessare anche sostanze endogene Es., interazione bilirubina-sulfamidici, causa nel passato di pericolose complicazioni iatrogene dell'ittero postnatale. Nel neonato, che ha già una ridotta capacità di coniugare la bilirubina con acido glucuronico, i livelli di bilirubina non coniugata e circolante legata all'albumina si innalzano nei primi giorni di vita (ittero postnatale). A causa dello spiazzamento dalla proteina circolante da parte del sulfamidico, l'aumento della quota libera di bilirubina può portare a importanti depositi nei nuclei della base, dando luogo all'encefalopatia tossica chiamata kernittero o ittero nucleare.

18 METABOLISMO Il metabolismo consiste nella trasformazione di un farmaco in composti, i metaboliti, più idrosolubili e quindi più facilmente eliminabili. Le reazioni metaboliche sono catalizzate da enzimi presenti soprattutto a livello epatico e sono essenzialmente di due tipi: reazioni di fase 1 o di funzionalizzazione, che comprendono l'ossidazione, la riduzione e l'idrolisi, reazioni di fase 2 o di coniugazione, che includono la glucuronoconiugazione, l'acetilazione, la solfatazione, la metilazione, ecc.

19 Poiché la biotrasformazione comporta una modificazione dell'attività del farmaco, è evidente che variazioni nella capacità metabolica possono comportare implicazioni cliniche. L'attività degli enzimi coinvolti nei processi di biotrasformazione dei farmaci è controllata da fattori genetici, fisiologici, patologici ed ambientali

20 Fattori genetici Come tutte le proteine, gli enzimi che intervengono nel metabolismo dei farmaci sono controllati geneticamente. Alcuni individui presentano alterazioni genetiche che modificano l'attività di alcuni di questi sistemi enzimatici. Tali soggetti, presentando una ridotta capacità di inattivazione di alcuni farmaci, sono esposti ad un aumentato rischio di reazioni tossiche, se trattati con dosi standard di composti normalmente eliminati mediante la via metabolica deficitaria

21 Le variazioni farmacometaboliche su base genetica più frequenti sono: Polimorfismo genetico nell'acetilazione, gene per l enzima N-acetiltransferasi 2 (NAT2) Il primo e più conosciuto esempio di metabolismo geneticamente controllato di un farmaco è dato dalla differente capacità di acetilazione di alcuni composti di impiego clinico da parte dell'enzima N-acetiltransferasi 2 (NAT2).

22 salicilato isoniazide Distribution of individual plasma concentrations for two drugs in humans. Plasma salicylate concentration 3 hours after oral dosage with sodium salicylate at 0.19 mmol/kg. Plasma isoniazid concentration 6 hours after oral dosage. Note the normally distributed values for salicylate, compared with the bimodal distribution of isoniazid.

23 Acetilatori rapidi e lenti In base alla capacità di acetilazione gli individui possono essere distinti in acetilatori rapidi e lenti. L'attività dell'enzima è controllata monogenicamente e l'acetilazione lenta viene ereditata come carattere autosomico recessivo. La frequenza di acetilatori rapidi e lenti varia in relazione al gruppo etnico: nelle popolazioni europee i due fenotipi sono ugualmente distribuiti, mentre tra i giapponesi e gli esquimesi gli acetilatori lenti non superano il 10%.

24 Le implicazioni cliniche e tossicologiche del polimorfismo nell'acetilazione sono ben documentate. Gli acetilatori lenti sono più suscettibili a neuropatia periferica da isoniazide e a certe interazioni tra farmaci come quella tra isoniazide e fenitoina. Gli acetilatori rapidi sono a rischio di epatotossicità, dovuta al metabolita acetil-idrazina E' stato inoltre dimostrato che il lupus eritematoso sistemico indotto da idralazina e procainamide ed isoniazide tende a svilupparsi in un tempo più breve ed ad una dose complessiva inferiore negli acetilatori lenti rispetto ai rapidi.

25 La comparsa di emolisi in seguito a somministrazione di dosi elevate di sulfasalazina è stata descritta quasi esclusivamente in acetilatori lenti. L'epatotossicità da isoniazide è invece più frequente nagli acetilatori rapidi, presumibilmente come conseguenza di una maggiore formazione di un metabolita acetilato tossico.

26 Polimorfismo genetico nell'ossidazione Il sistema enzimatico del citocromo P450 svolge un ruolo centrale nel metabolismo ossidativo dei farmaci. Tale sistema è costituito da una serie di isoenzimi (CYP) di cui 5 sono principalmente coinvolti nel metabolismo dei farmaci e precisamente CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. L'attività di alcuni di questi isoenzimi, es., il CYP2C19 ed il CYP2D6, è soggetta a polimorfismo genetico.

27 ll polimorfismo del CYP2D6 è quello con le più importanti implicazioni cliniche. Tra i substrati del CYP2D6 vi sono numerosi farmaci cardiovascolari, fra cui antiaritmici (propafenone, encainide, flecainide) e betabloccanti (timololo, metoprololo, propranololo), numerosi psicofarmaci, fra cui antidepressivi (nortriptilina, desipramina) ed antipsicotici (perfenazina, tioridazina, aloperidolo, risperidone).

28 L'attività di questo isoenzima è distribuita bimodalmente nella popolazioni in cui è possibile distinguere 2 fenotipi: metabolizzatori rapidi e lenti I lenti metabolizzatori, che costituiscono il 3-10% della popolazione, sono omozigoti per un carattere autosomico recessivo, non posseggono l'enzima a livello epatico ed hanno una ridotta capacità metabolica per numerosi composti

29 I lenti metabolizzatori sono più frequentemente esposti ad effetti indesiderati se trattati con dosi standard di questi composti. Tipici esempi comprendono la neuropatia da perexilina, gli effetti a carico del SNC da propafenone, l'acidosi lattica da fenformina e gli effetti dosedipendenti da antidepressivi triciclici e neurolettici.

30 La determinazione dello stato metabolico di un soggetto può essere effettuata mediante procedure di fenotipizzazione, basate sulla somministrazione di un marker dell'enzima e successiva misurazione del farmaco e del metabolita nelle urine o con metodiche di genotipizzazione con tecniche di biologia molecolare.

31 Polimorfismo genetico nell idrolisi Es., enzima colinesterasi Un deficit su base genetica della capacità di idrolisi della succinilcolina può essere responsabile di paralisi respiratoria. La succinilcolina è un bloccante neuromuscolare periferico di tipo depolarizzante, la cui azione dura in genere pochi minuti perché rapidamente inattivato ad opera di una colinesterasi (pseudocolinesterasi) presente nel plasma e nel fegato. In circa un individuo su 2500 il blocco neuromuscolare può durare fino a tre ore per la presenza nel plasma di una psuedocolinesterasi atipica, con minore affinità per la succinilcolina. Il prolungato blocco può risultare in una paralisi respiratoria chiamata "apnea da succinilcolina".

32 Popolazione normale Soggetti con basso n di dibucaina The abnormal enzyme has, in addition to low enzymic activity, a low dibucaine number. Distribution of plasma cholinesterase phenotypes in humans. Dibucaine number is a measure of the percentage inhibition of plasma cholinesterase by 10-5mol/l dibucaine. Normal population. Families of subjects with low or intermediate dibucaine numbers. Downloaded from: StudentConsult (on 24 November :30 PM) 2005 Elsevier

33 Fattori fisiologici che influenzano il metabolismo La capacità metabolica di un soggetto varia in modo sensibile con l'età e questo può determinare fenomeni di accumulo e la comparsa di effetti indesiderati. Nel neonato, particolarmente se prematuro, la capacità metabolica epatica è ridotta. Molti enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci sono carenti o inattivi ed il raggiungimento di una normale capacità metabolica avviene in tempi diversi dipendenti sia dal farmaco che dalla specifica via metabolica. In particolare, sono maggiormente deficitarie le reazioni di ossidazione e la coniugazione con acido glucuronico, mentre l'acetilazione, la solfoconiugazione e l'attività idrolasica sono già attive.

34 Un tipico esempio di tossicità neonatale da farmaci dovuta ad una deficitaria metabolizzazione è rappresentato dal cloramfenicolo. Questo antibiotico può produrre nel neonato la "sindrome del bambino grigio", caratterizzata da distensione addominale, vomito, diarrea, cianosi periferica, ipotermia, insufficienza circolatoria, depressione respiratoria. E dovuta ad un'insufficiente coniugazione del farmaco con acido glucuronico e ridotta escrezione renale del farmaco non coniugato. Altro esempio è la somministrazione di morfina che nei neonati può determinare depressione respiratoria e crisi convulsive come conseguenza del difettoso metabolismo associato all'immaturità del sistema nervoso centrale (motivo per cui non si utilizza la morfina come analgesico durante il travaglio del parto)

35 Anche l'anziano presenta una ridotta capacità di biotrasformazione epatica dei farmaci, riconducibile alla riduzione della massa epatica e del flusso ematico epatico, mentre meno evidenti sono le modificazioni dell'attività degli enzimi metabolizzanti. In particolare, sembra che le reazioni di ossidazione siano più compromesse con l'età rispetto a quelle di coniugazione. L'anziano, a parità di dose somministrata, presenta concentrazioni plasmatiche più elevate di numerosi farmaci rispetto al giovane adulto. Maggiore frequenza di reazioni indesiderate dose-dipendenti riscontrate con l'aumentare dell'età, in particolare con farmaci cardiovascolari e attivi sul sistema nervoso centrale

36 Increasing plasma half-life for diazepam with age in 33 normal subjects. Note the increased variability as well as increased half-life with ageing

37 Fattori Altri fattori possono concorrere ed accentuare le differenze metaboliche tra giovani ed anziani, quali ad esempio le patologie intercorrenti e la polifarmacoterapia.

38 Fattori patologici Dal momento che il fegato svolge un ruolo centrale nel metabolismo della maggior parte dei farmaci è evidente che malattie epatiche possano influenzare la cinetica di quei farmaci che vengono eliminati prevalentemente attraverso una biotrasformazione epatica, determinando elevati livelli plasmatici e aumentando il rischio di effetti tossici. Tuttavia la riserva di parenchima epatico è tale che in pratica reazioni avverse dovute a ridotto metabolismo sono frequenti solo nei pazienti con epatopatie molto severe. Opportune precauzioni devono essere prese in questi pazienti, specialmente con farmaci aventi un basso indice terapeutico.

39 Le affezioni epatiche che possono influenzare i processi di biotrasformazione includono la cirrosi, l'epatopatia alcolica, l'epatite virale, le diverse patologie neoplastiche. Differenti sono i meccanismi con cui queste malattie possono ridurre la capacità farmacometabolica. Un'alterazione della funzionalità epatocellulare, come nel caso della fase acuta di un'epatite virale o di una cirrosi in fase avanzata, può ridurre l'eliminazione di farmaci a bassa clearance, quali la difenilidantoina, la teofillina e la warfarina, per i quali l'attività degli enzimi metabolizzanti epatici è il fattore limitante.

40 Nella cirrosi non vi è solo un difetto della funzionalità epatocellulare, ma anche della circolazione epatica che comporterà un ridotta eliminazione dei farmaci ad alta clearance Infatti, l'ipertensione portale, determinando uno shunt porto-sistemico, può ridurre l'eliminazione di quei farmaci con elevato metabolismo di primo passaggio, quali ad es. lidocaina, propranololo e morfina, dopo somministrazione orale. L'eliminazione di questi farmaci, dopo somministrazione endovenosa, sarà ridotta se vi è una concomitante diminuzione del flusso ematico epatico.

41 Altri farmaci Il metabolismo di un farmaco può essere influenzato dalla concomitante somministrazione di altri farmaci o dall'esposizione a fattori ambientali voluttuari (fumo, alcool), o accidentali (contaminanti dell'aria, acqua, cibo). Le più importanti interazioni a livello metabolico avvengono attraverso un meccanismo di induzione o di inibizione delle reazioni ossidative mediate dal sistema epatico del citocromo P450. Negli ultimi anni sono stati identificati per i principali isoenzimi di tale sistema i diversi substrati, inibitori ed induttori.

42 Queste acquisizioni possono aiutare il clinico a prevedere ed, eventualmente, ad evitare associazioni farmacologiche potenzialmente dannose. Ovviamente non tutte le interazioni teoricamente possibili hanno rilevanza clinica. Questo si può verificare se l'inibitore o l'induttore hanno una potente attività, se il substrato (cioè il composto la cui cinetica viene modificata) è in gran parte metabolizzato dall'enzima indotto o inibito, e se il substrato ha un ristretto indice terapeutico. Numerosi sono gli esempi di interazioni metaboliche tra farmaci e altre sostanze che possono determinare effetti tossici

43 Nel caso dell'induzione metabolica, l'attività enzimatica aumenta in seguito alla somministrazione cronica di alcuni farmaci quali gli anticonvulsivanti fenobarbitale, fenitoina e carbamazepina, e l'antitubercolare rifampicina. Questo fenomeno causa una riduzione dell'efficacia di alcuni farmaci contemporaneamente somministrati e ciò rende necessario un aumento del loro dosaggio. Se si sospende l'assunzione del farmaco induttore, l'attività biotrasformativa della via indotta torna lentamente alla norma ed in tal caso possono comparire segni di tossicità se non si provvede ad una correzione del dosaggio.

44 Tipico esempio è rappresentato dalla stimolazione del metabolismo degli anticoagulanti orali da parte di classici agenti inducenti quali fenobarbitale e rifampicina. Questi composti accelerano l'eliminazione della warfarina con riduzione del tempo di protrombina per cui è necessario un aumento della dose per ottenere l'effetto terapeutico. Alla sospensione della terapia, con la scomparsa dell'effetto inducente, si potrà determinare un aumento del tempo di protrombina con rischio di gravi episodi emorragici se non viene ridotta la dose di anticoagulante

45 Effect of rifampicin on the metabolism and anticoagulant action of warfarin.after the subject was given rifampicin (600 mg daily for a few days), the plasma half-life of warfarin decreased from 47 hours (red curve) to 18 hours (green curve). The effect of a single dose of warfarin on prothrombin time under normal conditions (red curve) and after rifampicin administration (green curve).

46 Nel caso invece dell'inibizione metabolica, si ha un vero e proprio blocco dell'attività di un enzima da parte di farmaco, per cui composti metabolizzati dalla stessa via enzimatica saranno eliminati più lentamente, con persistenza dell'effetto farmacologico fino alla possibile comparsa di reazioni tossiche. Tra gli esempi di maggiore rilievo clinico riguardanti interazioni di tipo inibitorio si può citare quella tra ketoconazolo o eritromicina e terfenadina.

47 La terfenadina è un antistaminico ben tollerato in condizioni normali. La contemporanea somministrazione di eritromicina o ketoconazolo, potenti inibitori del CYP3A4, l'enzima principalmente coinvolto nell'inattivazione della terfenadina, può provocare un aumento di circa volte dei tassi circolanti di terfenadina che potrà determinare disturbi della ripolarizzazione cardiaca con aumento dell'intervallo Q-T e rischio di "torsades des pointes", una grave aritmia cardiaca spesso fatale.

48 Una interazione clinicamente importante identificata negli ultimi anni è quella tra il succo di pompelmo ed i farmaci metabolizzati da CYP3A4. Il succo di pompelmo contiene sostanze che inbiscono questo enzima, presente non solo a livello epatico ma anche nell'intestino tenue, la contemporanea somministrazione di succo di pompelmo con una serie di farmaci ne riduce il metabolismo presistemico a livello intestinale e ne aumenta la biodisponibilità.

49 ESCREZIONE L'escrezione dei farmaci avviene, nella maggior parte dei casi, a livello renale attraverso tre meccanismi: filtrazione glomerulare, riassorbimento tubulare e secrezione tubulare attiva. I farmaci idrosolubili vengono escreti per lo più in forma immodificata, mentre i farmaci liposolubili vengono trasformati in metaboliti più idrosolubili che sono poi facilmente escreti dai reni. L'escrezione renale dei farmaci viene influenzata da diversi fattori.

50 Fattori fisiologici che influenzano l escrezione L'escrezione renale dei farmaci è significativamente influenzata dall'età. La funzione renale non è completamente matura alla nascita e sono ridotte sia la velocità di filtrazione glomerulare (GFR), che l'attività tubulare. La funzionalità renale è circa il 30-40% inferiore a quella dell'adulto e valori normali vengono raggiunti dopo 2-3 mesi. Es., gli antibiotici aminoglicosidici e la digossina sono eliminati più lentamente dal rene nel neonato rispetto all'adulto, e possono indurre rispettivamente ototossicità ed aritmie, se non si riduce il dosaggio.

51 La funzione renale subisce un graduale decremento con l'avanzare degli anni (vecchiaia). Farmaci e metaboliti ad escrezione prevalentemente renale possono dimostrare una tendenza all'accumulo nell'organismo anziano con possibile insorgenza di effetti tossici (ridurre i dosaggi)

52 Relationship between renal function (measured as creatinine clearance) and digoxin clearance in young and old subjects.

53 Fattori patologici che influenzano l escrezione L'escrezione dei farmaci può essere notevolmente influenzata da affezioni renali. L'insufficienza renale, sia acuta che cronica, è accompagnata da una riduzione della filtrazione glomerulare e della secrezione tubulare, per cui l'eliminazione di farmaci idrosolubili, escreti prevalentemente in forma non metabolizzata, è rallentata con accumulo e possibile comparsa di reazioni avverse. La posologia di questi farmaci deve essere pertanto modificata, in funzione dell'entità del danno renale, o riducendo la dose o allungando gli intervalli tra le somministrazioni. La clearance della creatinina è il parametro biochimico più indicativo della capacità escretiva renale di un farmaco e può quindi essere utilizzata per individualizzare lo schema di dosaggio.

54 Tra i farmaci per i quali sono opportuni aggiustamenti posologici nei pazienti nefropatici sono da ricordare la digitale, gli ACE-inibitori, gli antibiotici e gli ipoglicemizzanti orali. Farmaci nefrotossici, quali antibiotici aminoglicosidici e antiinfiammatori non steroidei, vanno utilizzati con estrema prudenza in tali pazienti perché possono aggravare l'insufficienza renale.

55 E' importante sottolineare che una ridotta funzionalità renale può influenzare anche la risposta a farmaci liposolubili, eliminati prevalentemente in forma metabolizzata, nel caso diano origine a metaboliti attivi. In pazienti nefropatici, le reazioni tossiche associate a procainamide (aritmie cardiache), nitrofurantoina (neurite periferica), clofibrato (debolezza muscolare) ed allopurinolo (esantemi cutanei) sono in parte causate dalle elevate concentrazioni dei metaboliti nel plasma dei pazienti con ridotta funzionalità renale.

56 Interazione con altri farmaci L'escrezione renale di un farmaco può essere modificata dalla contemporanea somministrazione di un altro farmaco, capace di competere per la secrezione tubulare attiva o di modificare il ph urinario. Molti farmaci acidi vengono secreti attivamente nel tubulo renale e possono competere tra loro per la secrezione. Sulfamidici, diuretici tiazidici, chinidina, amiodarone, probenecid, penicillina, dicumarolo, fenilbutazone, sono alcuni dei farmaci che possono interagire con questo meccanismo.

57 La chinidina (anti-aritmico), inibendo la secrezione tubulare di digossina, ne può aumentare la concentrazione plasmatica con aumentato rischio di tossicità. Variazioni di ph urinario quali quelle ottenibili con bicarbonato di sodio, cloruro di ammonio, acetazolamide, acido ascorbico possono modificare in modo sostanziale l'escrezione di acidi e basi deboli e questo può favorire la comparsa di effetti indesiderati. Un caso a parte è l'escrezione del litio che può essere ridotta dalla contemporanea somministrazione di diuretici tiazidici. Tali composti inibiscono il riassorbimento tubulare di sodio, con conseguente ritenzione di litio, dal momento che i due ioni competono per il riassorbimento