IRC: ANTIBIOTICI,MA SOPRATTUTTO CON PRUDENZA? Dott. Maurizio Gherzi S.C. Nefrologia e Dialisi Ospedale di Ceva

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Uberto Tosi
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1 IRC: QUALI ANTIBIOTICI O TUTTI GLI ANTIBIOTICI,MA SOPRATTUTTO CON PRUDENZA? I Dott. Maurizio Gherzi S.C. Nefrologia e Dialisi Ospedale di Ceva

7 PERCHE SI SVILUPPA NEFROTOSSICITA? (1) Il flusso di sangue a livello renale è pari a circa il 25% della gittata cardiaca e questo giustifica l elevata esposizione del rene al farmaco. Molte cellule renali lavorano in un ambiente relativamente ipossico a causa dell elevato metabolismo richiesto per trasportare i vari soluti. In aggiunta, la biotrasformazione di alcuni antibiotici a livello renale e la produzione di radicali dell ossigeno determinano stress ossidativo che, a sua volta, porta a danno renale. Inoltre la midollare è esposta a concentrazioni molto elevate di farmaci a causa del potere di concentrazione che possiede il rene; elevate concentrazioni di antibiotici portano a danno per tossicità diretta.

8 PERCHE SI SVILUPPA NEFROTOSSICITA? (2) L esposizione ad alte dosi o a prolungate terapie potenzia gli effetti tossici renali di un antibiotico potenzialmente nefrotossico. Antibiotici insolubili a determinati ph tendono a cristallizzare nei tubuli renali e possono determinare insufficienza renale acuta. La carica positiva di un determinato farmaco può aumentare il rischio di tossicità verosimilmente perché si lega alle cariche negative dei fosfolipidi di membrana; si comportano in questo modo gli aminoglicosidi che risultano più tossici più sono caricati positivamente (la neomicina risulta più tossica dell amikacina proprio per questo motivo). Infine, l impiego combinato di più farmaci aumenta la nefrotossicità.

9 QUALI TEMERE DI PIU? AMINOGLICOSIDI: tossicità diretta sulle cellule tubulari (20% dei casi), si risolve dopo sospensione GLICOPEPTIDI: meccanismo non chiaro, forse dipende da attivazione del complemento + produzione radicali liberi (2-5% dei casi), si risolve dopo sospensione in piu del 70% dei casi

10 Come si manifesta la tossicità renale? Poiché il danno è tubulointerstiziale, il sintomo più frequente è la POLIURIA OLIGURIA e ANURIA si manifestano solo quando il danno è grave e non reversibile in tempi brevi In caso di poliuria (diuresi >2 litri /die senza altro motivo), fare esami di laboratorio urgenti per valutare l entità del problema e adeguare la dose dell antibiotico e degli altri farmaci

11 Antibiotici (filtrati dal glomerulo) che nell IRC sono poco efficaci nel trattare le infezioni urinarie, perché se il rene funziona poco non raggiungono concentrazioni sufficienti nell urina.. Nitrofurantoina Controindicazioni: Anuria, oliguria e altri gravi disturbi della funzionalità renale. È controindicata nella gravidanza a termine Il prodotto non raggiunge concentrazioni urinarie efficaci nei soggetti con clearance della creatinina inferiori a 40 ml/minuto. Con FG < 60: EVITARE perché può causare anemia emolitica, neuropatie periferiche, fibrosi polmonare Fosfomicina spesso non funziona ma non è tossico

12 Antibiotici da ridurre, tossici Chinolonici: possono dare diversi effetti tossici fra cui epato e nefrotossicità; cristalluria. Ciprofloxacina: con FG < 30 max 500 mg al dì Levofloxacina: con FG < 30: dose di carico di 500 mg, poi 250 mg al dì

13 ARITMIE Alcuni Antibiotici possono scatenare aritmie anche fatali a seconda dell effetto che hanno sul flusso in uscita di K dalla cellule miocardiche durante la fase 3 della ripolarizzazione cardiaca. Il rischio aumenta quando sono associati a farmaci che bloccano gli enzimi del citocromo P450 (come il CYP3A) come il fluconazolo o la ciclosporina, riducendone quindi il metabolismo

14 ARITMIE (2) Un interessante studio è stato condotto da Corrao et al. riguardo l associazione tra antibiotici e aritmie, mediante l analisi dei dati di prescrizione di antibiotici e antiaritmici, tra il luglio del 1997 e dicembre del 1999, nella provincia di Varese. E risultata evidente una correlazione tra l uso di particolari antibiotici macrolidi e chinolonici (eritromicina, ciprofloxacina, claritromicina e levofloxacina) e l insorgenza di aritmie che hanno richiesto la prescrizione di un antiaritmico

15 ARITMIE (3) In un recente lavoro di Falagas (2007), che prende in esame i dati di 5 trial randomizzati sull effetto dei fluorochinoloni sul prolungamento dell intervallo QT, è stato evidenziato che moxifloxacina, levofloxacina e ciprofloxacina se somministrate al dosaggio raccomandato (moxifloxacina 400 mg/die, levofloxacina 500 mg/die, ciprofloxcina 500 mg BID) non hanno effetti sul QTc e non danno luogo ad episodi di torsione di punta.

16 ARITMIE (4) La comparsa del prolungamento del QTc sembrerebbe quindi essere dose correlata. Le condizioni predisponenti sono le seguenti: ipopotassiemia ipomagnesiemia QT lungo di base malattia aritmogena concomitante assunzione di farmaci antiaritmici quali: amiodarone, disopiramide, procainamide, sotalolo (per quanto riguarda soprattutto l impiego di moxifloxacina).

17 PER CUI ATTENZIONE quando si prescrivono antibiotici chinolonici e macrolidi soprattutto se associati a : Inibitori del CYP3A Farmaci antiaritmici Condizioni cliniche predisponenti

18 COTRIMOXAZOLO = sulfametoxazolo 800 mg trimetoprim 160 mg Dose MASSIMA con FGR normale: 1 cpr ogni 8 ore FG fra 100 e 50 1 cpr ogni 12 ore FG fra 50 e 10 1 cpr ogni 18 ore FG < 10 1 cpr ogni 24 ore Effetti indesiderati Molto comuni: Iperkaliemia, anche alle dosi raccomandate, se somministrato a pazienti con insufficienza renale o che sono in trattamento con farmaci che determinano iperkaliemia. Sono stati segnalati casi di ridotta funzionalità renale, nefrite interstiziale, livelli ematici elevati di azotemia (BUN), albuminuria, ematuria, livelli elevati di creatinina e cristalluria. Sono stati descritti livelli elevati di transaminasi e bilirubina, epatite, colestasi, necrosi epatica

19 Iperkaliemia da Bactrim (1) Trimethoprim è strutturalmente simile al diuretico risparmiatore di potassio amiloride: inibisce i canali del sodio nel tubulo distale, riducendo l escrezione renale di potassio. Gia questo puo indurre iperkaliemia, ma bisogna considerare anche l associazione di altri farmaci che possono indurre iperkaliemia, come ACEinibitori.

20 Iperkaliemia da Bactrim (2) Gia al dosaggio standard di 1 cp x 2 al dì si possono verificare casi di iperkaliemia (> 5,5 meq/l), la frequenza aumenta nei pazienti affetti da IRC avanzata. E stata trovata una correlazione con l assunzione di Bactrim e casi di morte improvvisa in pazienti di età > 66 anni che assumevano anche Ace inib o ARB.

21 IR da Bactrim aumento dei livelli di creatinina e di azoto ureico nel sangue per inibizione della secrezione tubulare. Gli effetti del trimetoprim sulla clearance della creatinina sono osservabili sia quando il farmaco è somministrato a dosaggio elevato (20 mg/kg/die) sia a dosaggio moderato (10 mg/kg/die). In uno studio clinico di piccole dimensioni (20 pazienti) che ha confrontato i due diversi dosaggi di trimetoprim in pazienti con funzione renale nella norma, l aumento medio dei livelli di creatinina nei 10 giorni di terapia è stato pari al 22,2% (p<0,005) e al 31,3% (p<0,0005) rispettivamente con la dose più bassa e più alta di trimetoprim rispetto al basale. La clearance della creatinina è risultata diminuire, mediamente, del 21,3% (p=0,01) e del 16% (p=0,08) con la dose più bassa e più alta di trimetoprim. Dopo la sospensione del farmaco i valori di creatininemia si sono normalizzati in circa 5 giorni. L'incidenza degli effetti collaterali è stata del 75% nel gruppo trattato con il dosaggio più alto e 11% nell'altro (Naderer et al., 1997).

22 PERCHE?? Il trimethoprim riduce la secrezione di creatinina a livello del tubulo renale, aumentandone quindi la concentrazione plasmatica.

23 Messaggi da portare a casa Avere presenti le funzioni escretorie del paziente ad ogni prescrizione di farmaci Rivalutare periodicamente i dosaggi dei farmaci in uso cronico Conoscere bene la farmacocinetica dei farmaci che si prescrivono di più Le informazioni delle schede tecniche sono in genere sufficienti ad evitare errrori

24 GRAZIE PER L ATTENZIONE!!!

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