Il numero di riproduzione R 0 in alcuni modelli di trasmissione dell HIV in presenza di vaccinazione e sottotipi

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1 Università degli Studi di Trento Facoltà di Scienze Matematiche Fisiche e Naturali in alcuni modelli di trasmissione dell HIV in presenza di vaccinazione e sottotipi Relatore: Prof. Andrea Pugliese 24 ottobre 2007

2 1 2 Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio 3 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale 4 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione 5

3 1 2 Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio 3 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale 4 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione 5

4 L AIDS è causato dall HIV Sono stati identificati più di 15 sottotipi di HIV-1 L HIV si trasmette per contatto sessuale con un infetto Un vaccino contro l HIV non esiste ancora, ma ci sono dei candidati in che si stanno testando clinicamente

5 Possiamo modellizzare matematicamente le dinamiche di trasmissione dell infezione di due sottotipi di HIV in una popolazione in cui è introdotta una campagna di vaccinazione? È possibile che la vaccinazione cambi la dinamica di trasmissione dei due sottotipi di HIV e gli stati d equilibrio ammissibili?

6 Possiamo modellizzare matematicamente le dinamiche di trasmissione dell infezione di due sottotipi di HIV in una popolazione in cui è introdotta una campagna di vaccinazione? È possibile che la vaccinazione cambi la dinamica di trasmissione dei due sottotipi di HIV e gli stati d equilibrio ammissibili?

7 Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio 1 2 Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio 3 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale 4 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione 5

8 Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio Consideriamo una popolazione in cui gli individui possono essere ripartiti in n compartimenti omogenei, la cui dinamica è descritta dal sistema di ODE dx = f (x) (1) dt ove x R n, x 0, x 1,..., x m rappresentano i compartimenti di infetti e f C 1. Diremo che x 0 è un punto di equilibrio del sistema (1) se f (x 0 ) = 0 Un DFE (Disease Free Equilibrium) è un punto di equilibrio in cui x i = 0, i = 1,..., m.

9 Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio Consideriamo una popolazione in cui gli individui possono essere ripartiti in n compartimenti omogenei, la cui dinamica è descritta dal sistema di ODE dx = f (x) (1) dt ove x R n, x 0, x 1,..., x m rappresentano i compartimenti di infetti e f C 1. Diremo che x 0 è un punto di equilibrio del sistema (1) se f (x 0 ) = 0 Un DFE (Disease Free Equilibrium) è un punto di equilibrio in cui x i = 0, i = 1,..., m.

10 Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio Consideriamo una popolazione in cui gli individui possono essere ripartiti in n compartimenti omogenei, la cui dinamica è descritta dal sistema di ODE dx = f (x) (1) dt ove x R n, x 0, x 1,..., x m rappresentano i compartimenti di infetti e f C 1. Diremo che x 0 è un punto di equilibrio del sistema (1) se f (x 0 ) = 0 Un DFE (Disease Free Equilibrium) è un punto di equilibrio in cui x i = 0, i = 1,..., m.

11 Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio Il comportamento del sistema vicino ad un punto di equilibrio x 0 è dato dal sistema linearizzato dx dt = Df (x 0)(x x 0 ) (2) ove Df (x 0 ) è la matrice Jacobiana nel punto x 0. Se restringiamo l attenzione alle prime m componenti di x e x 0 e indichiamo con x = ((x x 0 ) 1,..., (x x 0 ) m )

12 Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio Allora la dinamica di trasmissione dell HIV nei modelli (linearizzati) che abbiamo considerato, è descritta da d x dt ove T, Σ e D sono matrici quadrate m m e = (T + Σ D) x (3) T = matrice di riproduzione (nonnegativa) Σ = matrice di transizione (nonnegativa fuori dalla diagonale) D= matrice di morte (diagonale e positiva)

13 Osservazioni Indice Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio Fissata una distribuzione iniziale di infetti x(0), la distribuzione degli stessi infetti al tempo t x(t) si trova risolvendo il sistema dx dt = (Σ D)x ovvero x(t) è dato dall esponenziale di matrice x(t) = e (Σ D)t x(0)

14 Osservazioni Indice Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio Fissata una distribuzione iniziale di infetti x(0), la distribuzione degli stessi infetti al tempo t x(t) si trova risolvendo il sistema dx dt = (Σ D)x ovvero x(t) è dato dall esponenziale di matrice x(t) = e (Σ D)t x(0)

15 Osservazioni Indice Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio La distribuzione degli infetti di nuova generazione x new è data da x new = + 0 Tx(τ)dτ = T (Σ D) 1 x(0) ove K = T (Σ D) 1 0 è la next-generation matrix. Definiamo il numero di riproduzione R 0 R 0 = ρ(k) := lim n K n 1 n

16 Osservazioni Indice Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio La distribuzione degli infetti di nuova generazione x new è data da x new = + 0 Tx(τ)dτ = T (Σ D) 1 x(0) ove K = T (Σ D) 1 0 è la next-generation matrix. Definiamo il numero di riproduzione R 0 R 0 = ρ(k) := lim n K n 1 n

17 Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio Il Criterio di Liapunov afferma che x 0 è asintoticamente stabile se, posto r := s(t + Σ D), ove per definizione r < 0 s(a) := sup{re λ t.c. λ è autovalore di A}

18 Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio Il Criterio di Liapunov afferma che x 0 è asintoticamente stabile se, posto r := s(t + Σ D), ove per definizione r < 0 s(a) := sup{re λ t.c. λ è autovalore di A}

19 Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio La condizione di stabilità di x 0 può essere equivalentemente espressa in termini del numero R 0. Teorema Sia T una matrice nonnegativa, Σ una matrice nonnegativa fuori dalla diagonale e D una matrice diagonale e positiva. Siano s(σ D) < 0, r = s(t + Σ D) e sia R 0 l autovalore dominante della matrice di prossima generazione K = T (Σ D) 1. Allora r < 0 R 0 < 1

20 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale 1 2 Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio 3 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale 4 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione 5

21 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Nella tesi sono stati analizzati Modello di trasmissione dell infezione senza vaccino Modello con vaccino con copertura differenziale Modello con vaccino in grado di ridurre l infettività Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Prima estensione: Modello con vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Seconda estensione: Modello con diversa politica di vaccinazione

22 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Le variabili di stato del modello sono X = numero di suscettibili V = numero di vaccinati Y 1 = numero di infetti dal sottotipo 1 di HIV-1 Y 2 = numero di infetti dal sottotipo 2 di HIV-1 A 1 = numero di malati di AIDS dal sottotipo 1 A 2 = numero di malati di AIDS dal sottotipo 2 e supponiamo siano funzioni di classe C 1 nel tempo t.

23 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Assumiamo per ipotesi che il tempo speso in ogni classe ha una distribuzione esponenziale, ovvero descriviamo la dinamica della popolazione con un sistema di ODE; la popolazione è omogenea (i parametri epidemiologici vitali non dipendono da fattori quali lo stato della malattia, l età...); non è possibile coinfezione nè superinfezione; i malati di AIDS non acquisiscono partners, ovvero la comunità dei potenziali partners sessuali è data da N sa = X + V + Y 1 + Y 2 ; vacciniamo gli individui all entrata nella comunità.

24 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Un individuo vaccinato ha meno probabilità (di un suscettibile) di essere infettato, e indichiamo con ξ i = grado di protezione contro l infezione dal sottotipo i. Il grado di protezione di un vaccino assume un valore e in particolare 0 ξ i 1 i = 1, 2 ξ i = 0 no protezione contro il sottotipo i ξ i = 1 protezione totale contro il sottotipo i

25 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Il diagramma di flusso che descrive il modello è

26 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Se con R (i) 0 indichiamo il numero di riproduzione del sottotipo i in assenza di vaccinazione R (i) 0 = β ic µ + γ i la matrice di prossima generazione per il sottotipo i è, in questo caso, unidimensionale TD 1 = R (i) 0 (x + (1 ξ i)v) ove x e v sono le frazioni di suscettibili e vaccinati all equilibrio considerato.

27 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Al DFE, x = (1 pe) e v = pe. La stabilità asintotica del DFE in termini degli autovalori della matrice Jacobiana nel punto è garantita se, per i = 1, 2 λ i = β i cx + (1 ξ i )β i cv (µ + γ i ) < 0 In termini del numero di riproduzione, che denotiamo con R p (i), il DFE è asintoticamente stabile se R (i) p = R (i) 0 (x + (1 ξ i )v ) < 1 ed è immediato vedere che le due condizioni coincidono.

28 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Consideriamo il punto di equilibrio in cui il sottotipo i è endemico nella popolazione x + v + ȳ i = 1 (ȳ j = 0) Con entrambe i criteri introdotti precedentemente, troviamo che l equilibrio è asintoticamente stabile se il numero di invasione riproduttiva R (j:i) p = R (j) 0 ( x + (1 ξ j) v) < 1

29 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Ci siamo inoltre chiesti: cosa succede se, in una popolazione in cui il sottotipo i è endemico, si introduce un programma di vaccinazione tale che R (i) p < 1?

30 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Utilizzando alcune disuguaglianze differenziali abbiamo dimostrato che esiste un tempo T tale che, per ogni t T X + (1 ξ i )V β i c (µ + γ i ) < 0 X + V + Y 1 + Y 2 e poiché ( ) X + (1 ξ i )V Ẏ i = β i c (µ + γ i ) X + V + Y 1 + Y 2 Y i ne consegue che cioè il vaccino eradica l infezione. lim Y i(t) = 0 t +

31 Esiste un equilibrio di coesistenza? I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale All equilibrio di coesistenza tutte le classi di individui convivono ˆx > 0 ˆv > 0 ŷ 1 > 0 ŷ 2 > 0 Nello specifico il numero di suscettibili e vaccinati è dato da ˆx = R(2) 0 (1 ξ 2) R (1) 0 (1 ξ 1) R (1) 0 R(2) 0 (ξ 1 ξ 2 ) ˆv = R (1) 0 R (2) 0 (ξ 1 ξ 2 )R (1) 0 R(2) 0

32 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Se per ipotesi R (1) 0 > R (2) 0, allora ˆv > 0 ξ 1 > ξ 2 Assumendo quindi R (1) 0 > R (2) 0 e ξ 1 > ξ 2, ˆx > 0 R (2) 0 (1 ξ 2) > R (1) 0 (1 ξ 1) (4) Una condizione necessaria per la coesistenza dei sottotipi in uno stato di equilibrio è che i parametri soddisfino quanto scritto in (4).

33 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Abbiamo inoltre dimostrato che, se per ipotesi R (1) 0 > R (2) 0 e il vaccino agisce in modo che R p (2) > R p (1), allora la condizione necessaria di coesistenza (4) è soddisfatta. Ovvero, un equilibrio di coesistenza può sussistere se il vaccino rende epidemiologicamente più prolifico il sottotipo più debole nelle dinamiche di una popolazione in assenza di vaccinazione.

34 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Problema aperto: Riusciamo a trovare solo condizioni necessarie alla coesistenza. Non riusciamo a trovare una condizione sufficiente (in termini dei soli parametri) che la implichi. Da qui nasce la nostra congettura: i sottotipi coesistono quando R 1:2 p > 1 e R 2:1 p > 1

35 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Esistono dei range di valori per i parametri per i quali Fissati i parametri R 1:2 p > 1 e R 2:1 p > 1? β 1 = 0.8, β 2 = 0.6, c = 5, ξ 1 = γ 1 = γ 2 = 0.1, µ = 0.03 abbiamo studiato le funzioni nel piano ξ 2 -pe. R (1) p = 1, R (2) p = 1, R (1:2) p = 1, R (2:1) p = 1

36 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Esistono dei range di valori per i parametri per i quali Fissati i parametri R 1:2 p > 1 e R 2:1 p > 1? β 1 = 0.8, β 2 = 0.6, c = 5, ξ 1 = γ 1 = γ 2 = 0.1, µ = 0.03 abbiamo studiato le funzioni nel piano ξ 2 -pe. R (1) p = 1, R (2) p = 1, R (1:2) p = 1, R (2:1) p = 1

37 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale e abbiamo ottenuto il grafico seguente

38 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale da cui leggiamo che: esiste un range per i parametri in cui R (1:2) p > 1 e R (2:1) p > 1; coesistenza è possibile per frazioni da basse a moderate di individui effettivamente vaccinati pe; coesistenza è possibile per valori da bassi a moderati di immunità incrociata ξ 2 indotta dal vaccino.

39 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale Inoltre, degli studi numerici svolti dalla prof.ssa Blower sembrano confermare la nostra congettura: un equilibrio di coesistenza esiste solo nella regione in cui R p (1:2) > 1 e R p (2:1) > 1.

40 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione 1 2 Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio 3 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale 4 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione 5

41 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione Assumiamo che l effetto del vaccino svanisca nel tempo e sia 1 ω = tempo medio di durata del vaccino La dinamica del sistema è descritta in modo visivo dal diagramma

42 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione Coerentemente con la nostra intuizione, troviamo che al DFE x < x ω e v ω < v e un vaccino perenne minimizza il numero di riproduzione degli infetti R p (i) < R p (i) ω Qual è l effetto del decadimento dell immunità sull eradicazione dell infezione?

43 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione Coerentemente con la nostra intuizione, troviamo che al DFE x < x ω e v ω < v e un vaccino perenne minimizza il numero di riproduzione degli infetti R p (i) < R p (i) ω Qual è l effetto del decadimento dell immunità sull eradicazione dell infezione?

44 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione Coerentemente con la nostra intuizione, troviamo che al DFE x < x ω e v ω < v e un vaccino perenne minimizza il numero di riproduzione degli infetti R p (i) < R p (i) ω Qual è l effetto del decadimento dell immunità sull eradicazione dell infezione?

45 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione Dal grafico della funzione R (i) p = 1 nel piano ξ i -ω

46 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione...si legge che per eradicare il sottotipo i, il vaccino deve fornire un grado di protezione minimo ξ imin = R(i) pe ; R (i) 0 per eradicare il sottotipo i, il vaccino deve durare almeno per 1 un tempo, ove ω min = µperi 0 ω min R o (i) 1 µ; la durata nel tempo del vaccino e il grado di protezione hanno un andamento inversamente proporzionale.

47 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione...si legge che per eradicare il sottotipo i, il vaccino deve fornire un grado di protezione minimo ξ imin = R(i) pe ; R (i) 0 per eradicare il sottotipo i, il vaccino deve durare almeno per 1 un tempo, ove ω min = µperi 0 ω min R o (i) 1 µ; la durata nel tempo del vaccino e il grado di protezione hanno un andamento inversamente proporzionale.

48 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione...si legge che per eradicare il sottotipo i, il vaccino deve fornire un grado di protezione minimo ξ imin = R(i) pe ; R (i) 0 per eradicare il sottotipo i, il vaccino deve durare almeno per 1 un tempo, ove ω min = µperi 0 ω min R o (i) 1 µ; la durata nel tempo del vaccino e il grado di protezione hanno un andamento inversamente proporzionale.

49 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione Analogamente, l analisi della funzione R (i) p = 1 nel piano ξ i -pe

50 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione...ci dice che esiste un parametro di soglia per la frazione degli individui effettivamente vaccinati pe min, sotto la quale non si può eradicare l infezione (nemmeno nell ipotesi che il vaccino garantisca l immunità); anche nell ipotesi di vaccinare l intera popolazione suscettibile, il vaccino deve conferire un grado di protezione minimo ξ imin per eradicare il sottotipo i dalla popolazione.

51 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione...ci dice che esiste un parametro di soglia per la frazione degli individui effettivamente vaccinati pe min, sotto la quale non si può eradicare l infezione (nemmeno nell ipotesi che il vaccino garantisca l immunità); anche nell ipotesi di vaccinare l intera popolazione suscettibile, il vaccino deve conferire un grado di protezione minimo ξ imin per eradicare il sottotipo i dalla popolazione.

52 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione Abbiamo infine ipotizzato di adottare una diversa politica di vaccinazione: i nuovi individui entrano nella classe dei suscettibili. Il diagramma di flusso del modello è

53 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione Vaccinare gli individui all entrata nella comunità, minimizza la proliferazione dell infezione nella popolazione? Dall analisi degli equilibri, il numero riproduttivo per il tipo i risulta R (i) p e assumendo pe > ω, troviamo che = R (i) 0 (1 ξ pe i pe + ω + µ ) R (i) p ω < R (i) p ovvero, vaccinare gli individui all entrata della classe minimizza la proliferazione dell infezione.

54 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione Vaccinare gli individui all entrata nella comunità, minimizza la proliferazione dell infezione nella popolazione? Dall analisi degli equilibri, il numero riproduttivo per il tipo i risulta R (i) p e assumendo pe > ω, troviamo che = R (i) 0 (1 ξ pe i pe + ω + µ ) R (i) p ω < R (i) p ovvero, vaccinare gli individui all entrata della classe minimizza la proliferazione dell infezione.

55 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione Vaccinare gli individui all entrata nella comunità, minimizza la proliferazione dell infezione nella popolazione? Dall analisi degli equilibri, il numero riproduttivo per il tipo i risulta R (i) p e assumendo pe > ω, troviamo che = R (i) 0 (1 ξ pe i pe + ω + µ ) R (i) p ω < R (i) p ovvero, vaccinare gli individui all entrata della classe minimizza la proliferazione dell infezione.

56 1 2 Il modello epidemiologico generale Condizioni di stabilità di un equilibrio 3 I modelli analizzati Modello con vaccino con grado di protezione differenziale 4 Vaccino il cui effetto svanisce nel tempo Un diversa politica di vaccinazione 5

57 Dalla nostra analisi possiamo concludere che: esistono delle relazioni tra i parametri epidemiologici, in termini di numero di riproduzione R 0, che assicurano la stabilità di un punto equilibrio; il modo d azione di un vaccino determina la possibilità della coesistenza di due sottotipi di HIV in uno stato di equilibrio. Nello specifico, in assenza di vaccinazione e utilizzando un vaccino che riduce l infettività, non esistono le condizioni per la coesistenza. Tutti gli altri tipi di vaccini analizzati, possono portare ad un equilibrio di coesistenza. vaccinare gli individui all entrata nella popolazione è una strategia migliore dal punto di vista del controllo di un epidemia.

58 Dalla nostra analisi possiamo concludere che: esistono delle relazioni tra i parametri epidemiologici, in termini di numero di riproduzione R 0, che assicurano la stabilità di un punto equilibrio; il modo d azione di un vaccino determina la possibilità della coesistenza di due sottotipi di HIV in uno stato di equilibrio. Nello specifico, in assenza di vaccinazione e utilizzando un vaccino che riduce l infettività, non esistono le condizioni per la coesistenza. Tutti gli altri tipi di vaccini analizzati, possono portare ad un equilibrio di coesistenza. vaccinare gli individui all entrata nella popolazione è una strategia migliore dal punto di vista del controllo di un epidemia.

59 Dalla nostra analisi possiamo concludere che: esistono delle relazioni tra i parametri epidemiologici, in termini di numero di riproduzione R 0, che assicurano la stabilità di un punto equilibrio; il modo d azione di un vaccino determina la possibilità della coesistenza di due sottotipi di HIV in uno stato di equilibrio. Nello specifico, in assenza di vaccinazione e utilizzando un vaccino che riduce l infettività, non esistono le condizioni per la coesistenza. Tutti gli altri tipi di vaccini analizzati, possono portare ad un equilibrio di coesistenza. vaccinare gli individui all entrata nella popolazione è una strategia migliore dal punto di vista del controllo di un epidemia.