MEDICINALI PER TERAPIE AVANZATE: ASPETTI REGOLATORI

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1 MEDICINALI PER TERAPIE AVANZATE: ASPETTI REGOLATORI Maria Cristina Galli, Ph.D. Dipartimento di Biologia Cellulare e Neuroscienze Istituto Superiore di Sanità Roma 53 Simposio AFI, Rimini giugno 2013

2 DISCLAIMER Partecipo a questo evento a titolo personale di esperto Questa presentazione riflette il mio punto di vista

3 TERAPIE AVANZATE Medicinali per Terapia Genica Medicinali per Terapia Cellulare Medicinali per Ingegneria dei Tessuti

4 INQUADRAMENTO REGOLATORIO Legislazione generale dei farmaci: sperimentazione clinica (autorizzazione scritta) (Dir.2001/20/EC) autorizzazione europea al commercio (EMA) (EU Reg.1394/2007) GLP, GMP, GCP farmacovigilanza (EU Reg.1394/2007) Farmacopea Europea Regole specifiche per terapia genica: quelle relative ai MOGM (Dir.1998/81/EC) e OGM (Dir.2001/18/EC)

5 REGOLAMENTO EUROPEO PER LE TERAPIE AVANZATE ATMP sono medicinali biologici (nuovo Annex 1, Dir. 2009/120/EC) con gli stessi principi regolatori Definizione di prodotti di Ingegneria Tessutale ATMP combinati con Dispositivi Medici sono medicinali Requisito di farmacovigilanza post-marketing specifica Requisito di tracciabilità Prodotti già sul mercato: periodo transitorio CBP TEP 2012 Prodotti per solo uso ospedaliero (art 28): su base nazionale Nuovo Comitato: CAT Nuove procedure: classificazione, certificazione Risk-based approach (Dir. 2001/83/EC, Annex I, Part IV)

6 INCENTIVI E TARIFFE Scientific Advice: 90% riduzione per SME, 65% per gli altri ATMP pediatrico: gratis per PIP/Waiver Classificazione:gratis Certificazione: 90% riduzione per SME MAA: 50% riduzione per SME o ospedale e se di interesse speciale per la salute pubblica nella EU

7 REQUISITI DI FARMACOVIGILANZA PER GLI ATMP Alla richiesta di MA si deve presentare (Reg.1394/2007, art. 14): valutazione dei rischi (sicurezza e perdita dell efficacia) misure per assicurare il follow-up di efficacia e delle reazioni avverse Piano di farmacovigilanza Piano di follow-up dell efficacia Piano di gestione del rischio Guideline on Safety and Efficacy Follow-up Risk Management of ATMP (EMEA/149995/2008)

8 REQUISITI DI TRACCIABILITÀ PER GLI ATMP I produttori e coloro che usano un ATMP (es. negli ospedali) devono stabilire e mantenere attivo un sistema di tracciabilità (Reg.1394/2007, art. 15) che assicuri di tracciare per 30 anni dopo la scadenza: il prodotto e il suo processo produttivo, inclusi reagenti a contatto con le cellule/tessuti il paziente e l ATMP ricevuto Dal prodotto al paziente e viceversa

9 SPERIMENTAZIONE CLINICA DEGLI ATMP Stesso quadro regolatorio degli altri farmaci: Direttiva 2001/20 In Italia: D. lvo. 211/2003 Autorità Competenti quella nazionale dove si svolge la sperimentazione serve una autorizzazione per ogni MS anche nel caso di studi multinazionali In Italia autorizzata da : Fase I AIFA (ISS) Fasi II e III AIFA

10 DIRETTIVA 2009/120/EC nuovo annex I Per tutti gli ATMP: approccio basato sulla valutazione del rischio per determinare, durante tutto lo sviluppo, quali e quanti studi sono necessari per soddisfare i requisiti efficace sistema di tracciabilità, che deve essere compatibile e interconnesso con quello richiesto dalla direttiva 2004/23 su cellule e tessuti

11 DIRETTIVA 2009/120/EC nuovo annex I Alcuni fattori da considerare nella valutazione del rischio: origine delle cellule (autologa, eterologa, xenogenica) capacità proliferativa/differenziazione/immunogenicità livello di manipolazione delle cellule natura del vettore genico capacità replicativa del vettore genico integrazione del vettore genico nel genoma ricevente

12 VALUTAZIONE DEL RISCHIO Richiesta in tutti i documenti regolatori: Reg.1394/2007 Direttiva 2009/120 annex 1 GMP annex 20 e nuovo annex 2 Direttive su OGM e MOGM CPWP/GTWP guideline on risk-based approach according to annex 1 Dir 2009/120 on ATMP Deve tenere conto di tutti gli aspetti, non solo quelli connessi alla contaminazione virale, e coprire l intero processo sia dello sviluppo sia della produzione (overall strategy to minimise risk) Varie metodologie disponibili

13 PROCEDURA DI CLASSIFICAZIONE Incentivo, aperta a tutti Richiesta al CAT se il prodotto ricade entro la definizione di ATMP o no Prodotti classificati secondo le definizioni legali in base alle caratteristiche dichiarate dal richiedente Classificazione in 60 giorni, riassunto pubblicato sul sito EMA

14 ESEMPI DI CLASSIFICAZIONE Autologous bone marrow-derived progenitor cells Intended for treatment of patients with failed left ventricular recovery despite successful reperfusion therapy post acute myocardial infarction, chronic ischemic heart disease, peripheral vascular diseases and Buerger disease TISSUE ENGINEERED PRODUCT (uso non omologo, dichiarazione di rigenerazione tissutale)

15 ESEMPI DI CLASSIFICAZIONE Adult autologous regenerative cells of stromal vascular fraction of subcutaneous adipose tissue Viable, unexpanded, uncultured Intended for regeneration, repair or replacement of weakened or injured subcutaneous tissue via subcutaneous administration NOT AN ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCT (nessuna manipolazione sostanziale; meccanismo azione omologo al tessuto adiposo di origine)

16 ESEMPI DI CLASSIFICAZIONE Naturally occurring antigen-specific CD8+ donor lymphocytes isolated with Streptamers Intended for the treatment of infectious diseases NOT AN ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCT (separazione con MAB: manipolazione non sostanziale)

17 ESEMPI DI CLASSIFICAZIONE Fresh and freeze - dried thrombocytes isolated from autologous or allogeneic blood Intended for wound healing in orthopedic and dental surgery NOT AN ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCT (uso omologo + manipolazione non sostanziale)

18 ESEMPI DI CLASSIFICAZIONE Allogeneic natural killer cells activated with a lysate from a cell line which was established from a patient with acute monoblastic leukaemia. Intended for the treatment of acute myeloid leukaemia SOMATIC CELL THERAPY (cellule trattate con estratti cellulari: manipolazione sostanziale)

19 PROCEDURA DI CERTIFICAZIONE Solo per PMI (non per sponsors accademici) Richiesta al CAT di certificare se i dati qualità e/o preclinica sono conformi a quanto richiesto per i moduli 3 e 4 secondo la dir.2001/83/ec (i.e. MAA) i dati saranno considerati come per una MAA CAT opinione positiva EMA emette il certificato (90 giorni totali) Il certificato non è legalmente vincolante

20 LINEE GUIDA EMA PER ATMP Gene Therapy Design modifications during development Scopo: aumentare profilo sicurezza / efficacia Minimizzare durante lo sviluppo i cambiamenti nella struttura (design; e.g. promotori, tissue enhancers, vettori SIN) Valutare l impatto delle modifiche sul profilo S/E: se il prodotto modificato ha caratteristiche diverse (e.g. espressione, tropismo tissutale) ulteriori studi non-clinici o anche clinici a seconda dello specifico cambiamento (e.g. tossicità per l aumentata espressione, diversa bio-distribuzione)

21 LINEE GUIDA EMA PER ATMP Gene Therapy Reflection paper on clinical risks deriving from insertional mutagenesis (Adopted April 2013) Scopo: discutere i rischi derivanti dall uso di vettori capaci di integrazione nel genoma fattori che contribuiscono alla genotossicità strategie per ridurre i rischi associati alla mutagenesi inserzionale saggi per valutare l oncogenicità del vettore a livello sia preclinico sia clinico