Modena, 22 Marzo 2016

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1 Modena, 22 Marzo 2016

2 Newsletter AIFA 04 Dicembre 2011

3 Normativa di riferimento: Fase I DPR 439, 21 settembre 2001 Procedure di accertamento della composizione e dell innocuità dei prodotti medicinali di nuova istituzione per l autorizzazione alla sperimentazione clinica di fase I DL vo 211, 24 giugno 2003 Applicazione della buona pratica della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso clinico Art.2 - Autorità competente per l autorizzazione della sperimentazione di farmaci di nuova istituzione è l Istituto Superiore di Sanità articolo abrogato dalla legge n 189 D.L.vo 200, 06 novembre 2007 [ISS farmaci FIM e nfim in fase I] Attuazione della direttiva 2005/28/CEper la buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso umano Art 33 Modifiche all articolo 2 del D.Lvo 2011/2003 L Istituto Superiore di Sanità è autorità competente per tutte le sperimentazioni di fase I (FIM e NFIM) legge n 189 D.M, 21 dicembre 2007 articolo abrogato dalla Modalità di inoltro alle AC/CE delle richieste di autorizzazione delle sperimentazioni cliniche Determina AIFA 07 Gennaio 2013 Nuove disposizioni in materia di sperimentazioni e modalità di gestione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali

4 Selezione dei pazienti Background: razionale biologico forte Contenimento dei SAEs/AEs (Serious Adverse Events/Adverse Events) Aderenza al protocollo/ agli studi ancillari Screening period Risorse umane dedicate (disponibilità 24 su 24) Rispetto tempistiche e modalità di prelievo per PK/PD (Farmacocinetica/Farmacodinamica) (accessibilità dei laboratori etc..) Studi sui metaboliti principali Tempestivo flusso informativo Completezza dati SAEs/Aes (tempestivo flusso informativo, nuovi farmaci=nuove tossicità=più specialisti, investigator meeting e teleconferences) Sostenibilità della ricerca clinica nell era della crisi economica Strategie di contenimento dei costi già nelle fasi iniziali di sviluppo Selezione dei centri Fase I : una ricerca difficile Consapevoli, collaborativi, motivati e ben organizzati Criteri di inclusione ed esclusione

5 Determina AIFA del 19 giugno 2015 Determina inerente i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni di fase I di cui all articolo 11 del decreto del Presidente della Repubblica 21 settembre 2001, n. 439 e di cui all articolo 31, comma 3, del decreto legislativo 6 novembre 2007, n Aspetti generali ELENCO DEI CONTENUTI - Appendice 1: Requisiti delle Unità cliniche per le sperimentazioni di Fase I - Appendice 2: Requisiti dei laboratori per le sperimentazioni di fase I - Appendice 3: Lista delle procedure operative standard - Normativa e linee guida

6 Determina AIFA n. 809/2015 articolo 1 - definizioni Sperimentazione clinica di fase I o studio di fase I v. «farmaco di nuova istituzione» DPR 439/2001 art 2 La sperimentazione clinica di Fase I comprende un insieme di studi sul volontario sano o ammalato, che riguarda la determinazione del profilo di tollerabilità e quello farmacocinetico-metabolico di un farmaco. Nei soggetti ammalati, questi studi possono includere la valutazione di indici di efficacia Unità, centro o struttura di Fase I: struttura, incluso il laboratorio di analisi, che conduce sperimentazioni di Fase I in maniera esclusiva o parziale, permanente o temporanea Deviazioni critiche dalle Good Clinical Practice (GCP)

7 Diverse disposizioni per le diverse tipologie : su pazienti in centri: Pubblici, Privati e Misti; su volontari sani in centri: Pubblici, Privati e Misti; per Clinical Trials (CTs) non profit;

8 Disposizioni dell Articolato della Determina In sintesi gli articoli della Determina prevedono quanto segue : Per le sperimentazioni su pazienti in strutture pubbliche 1) Tutte le strutture sanitarie pubbliche che compiono CTs di Fase 1, compresi i relativi Laboratori di analisi a tal fine utilizzati, debbono essere conformi ai requisiti riportati nell allegato alla Determina e relative Appendici (art. 2, comma 1 della Determina); 2) Inoltre, come già previsto dal DM 19 marzo 1998, tali CTs debbono essere condotti nell ambito di unità/reparti clinici di strutture ospedaliere pubbliche o ad esse equiparate con specifico atto normativo e di IRCCS (art. 2, comma 2, lettera a) della Determina) 3) I suddetti reparti clinici pubblici, possono essere stabilmente dedicati a CTs di Fase 1 su pazienti, o temporaneamente dedicati, purche in possesso dei suddetti requisiti per il periodo del CT (art. 2, comma 2, lettera a) e b) della Determina).

9 Modalità di certificazione Modalità per il riconoscimento dei requisiti Le certificazioni necessarie da parte della ASL Le notifiche all AIFA delle Deviazioni Critiche La sospensione del Centro dalla lista AIFA

10 Art. 3 (riconoscimento dei requisiti) Il rappresentante legale della struttura che intende compiere sperimentazioni di Fase I deve AUTOCERTIFICARE il possesso dei requisiti richiesti dalla Determina AIFA 809/2015 Come e a chi? Con comunicazione all Osservatorio nazionale sulla sperimentazione clinica dei medicinali dell AIFA (OsSC) Entro quanto tempo prima dell avvio della sperimentazione? Almeno 90 giorni prima Come viene fatta la comunicazione all OsSC? Con successiva determinazione del Direttore generale dell AIFA saranno definite le modalità per la autocertificazione circa il possesso e il mantenimento dei requisiti richiesti dalla Determina AIFA 809/2015

11 Date di obbligo dei requisiti e delle scadenze per il riconoscimento di Centro di Fase 1 La Determina (art.3, comma 1) prevede le seguenti scadenze: a) dal prossimo 9 luglio 2016 solo le strutture in possesso dei requisiti in oggetto potranno condurre CT di Fase 1; b) almeno 90 giorni prima dell avvio dell attività del Centro il rappresentante legale deve autocertificare all AIFA il possesso dei requisiti; c) le strutture private, in tempo utile per ottemperare a quanto sopra, dovranno ricevere una verifica da parte della ASL competente per territorio, per ottenere le certificazioni previste dalla Determina. d) il responsabile del Centro, entro 7 giorni dal momento in cui ne viene a conoscenza, deve notificare per iscritto all AIFA ogni deviazione che riguardi il venir meno dei requisiti precedentemente autocertificati e/o deviazioni critiche dalle GCP, includendo le azioni correttive programmate e/o attuate. L AIFA deciderà le misure da adottare (ispezione, sospensione dell attività del Centro o altro).

12 La Notifica delle deviazioni alle GCP, è in linea con quanto previsto dal Regolamento UE 536/2014 Articolo 52 Comunicazione di gravi violazioni 1. Il promotore notifica agli Stati membri interessati una grave violazione del presente regolamento o della versione del protocollo applicabile al momento della violazione mediante il portale UE senza indebito ritardo e comunque non oltre sette giorni da quando viene a conoscenza della violazione. 2. Ai fini del presente articolo, per «grave violazione» si intende una violazione suscettibile di ripercuotersi in misura significativa sulla sicurezza e sui diritti di un soggetto o sull'affidabilità e sulla robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica.

13 Per le sperimentazioni di Fase I a fini non industriali I CT di Fase I a fini non industriali (come definite dal DM 17 dicembre 2004), sono tenuti ad adottare 3 misure: a) ottemperare ai requisiti previsti dalla Determina; b) seguire nella loro totalità le GCP (art. 2, comma 4 della Determina); c) dotarsi del Clinical Trial Quality Team - CTQT (allegato1 della D, Aspetti Generali: par. 3; 4 periodo), come previsto da specifico Progetto AIFA per la qualità nelle sperimentazioni nonprofit.

14 Appendice 1 Requisiti delle Unità cliniche Requisiti di carattere generale DPR 14/01/97 (Approvazione dell atto di indirizzo e coordinamento alle regioni e alle province autonome di Trento e di Bolzano, in materia di requisiti strutturali, tecnologici ed organizzativi minimi per l esercizio delle attività sanitarie da parte delle strutture pubbliche e private ) organizzazione della Struttura attrezzature mediche emergenze personale in servizio studi sui volontari sani requisiti per interventi di emergenza avanzati requisiti di qualità

15 Requisiti di carattere generale Conformità (nelle parti applicabili) al DPR 14 Gennaio 1997 Requisiti minimi generali Requisiti strutturali e tecnologici generali Requisiti minimi per l'assistenza specialistica ambulatoriale Requisiti minimi per i servizi di medicina del laboratorio Requisiti minimi per l'attività diagnostica per immagini Requisiti minimi per l'attività di emergenza (Pronto Soccorso ospedaliero, rianimazione e terapia intensiva) Requisiti minimi per l'area di degenza Requisiti minimi per la medicina nucleare Requisiti minimi per l'attività in regime di day-hospital Requisiti minimi per la gestione farmaci e materiale sanitario (per il Servizio di Farmacia se presente) Requisiti minimi per il servizio di sterilizzazione Requisiti minimi per il servizio di disinfezione

16 Organizzazione della Struttura (a) non dedicata in esclusiva alle sperimentazioni secondo norme di igiene ospedaliera e di sicurezza vigenti area per il ricovero dei soggetti: spaziosa per il passaggio delle attrezzature mediche letti inclinabili e adattabili per il peso testate dei letti fornite di presa elettrica e campanello testate con Unità terminali per la somministrazione di gas medicinali (O2, vuoto e Aria Medicale) servizi igienici per numero e possibilità di accesso accesso limitato a uffici, cucina, laboratori etc (locali laici ) monitoraggio adeguato dei soggetti (anche nelle ore notturne) equivalenza con una farmacia ospedaliera Centro privato art. 7 DM 21/12/2007 produzione (anche la sola etichettatura) nei Centri privati rispetto della Buona Pratica di Preparazione in Farmacia

17 Organizzazione della Struttura (b) zona per il trattamento e conservazione dei campioni biologici archivio, con un responsabile: documenti capitolo 8 della GCP (All.1 DM 15 luglio 1997) documentazione della formazione del personale POS (Procedure Operative Standard)/SOP (Standard Operating Procedures) altri requisiti normativi misure antincendio antiallagamento e protezione contro: insetti parassiti roditori disponibilità di un gruppo elettrogeno in caso di black out sistema di allarme collegato alla portineria h24 presenza reperibilità disponibilità di accordi/contratti tra Sponsor e Sperimentatore aggiornamento dati sicurezza/tossicologici IMP

18 Attrezzature mediche apparecchiature per la rianimazione strumenti per la visita medica elettrocardiografo e defibrillatore (monitoraggio ECG) strumenti per il trattamento dei campioni sistema di monitoraggio centralizzato in continuo temperatura frequenza cardiaca pressione arteriosa ECG ossimetria frigoriferi e congelatori allarmati con registrazione in continuo della temperatura collegati alla portineria della struttura (presenza/reperibilita' sulle 24h)

19 Emergenze (a) informazione al personale dell Ospedale di riferimento Pronto Soccorso Rianimazione Terapie intensive idonea logistica dell Ospedale di riferimento raggiungibile max in 15 minuti esercitazioni periodiche, a cadenza prefissata accessi facilitati all interno dell Unità di Fase I per la barella sistema validato di gestione delle emergenze sistema validato di gestione del trasferimento del soggetto idoneo addestramento del personale idoneo addestramento del personale medico Immediate Life Support (ILS) con periodicità annuale valutazione Documentazione Archiviazione

20 Emergenze (b) presenza di un carrello trasportabile con materiale per: assistenza ventilatoria bombola di ossigeno laringoscopio tubi tracheali aspiratore pallone di Ambu strumenti per l'intubazione e la tracheotomia di emergenza mascherine di varie misure assistenza circolatoria strumenti per l'incannulamento aghi cannula deflussori siringhe liquidi per infusione IV farmaci per le emergenze defibrillatore con funzione di monitoraggio ecg batteria rete normale misuratore pressione del sangue

21 Personale in servizio presso l Unità (a) Personale descritto in un organigramma e formato GCP emergenze mediche Direttore Medico laurea da almeno 8 anni specializzazione in area medica ed esperienza in area internistica buona conoscenza della metodologia sperimentale Medico farmacologo o documentata esperienza nel settore Uno o più medici laureati da almeno 5 anni almeno 1 con conoscenza delle procedure di rianimazione almeno 1 specializzato in discipline farmacologiche/esperienza (VS) Farmacista o CTF per la gestione dei farmaci conservazione dispensazione contabilità gestione dei medicinali sperimentali e dei farmaci per l'emergenza

22 Personale in servizio presso l Unità (b) Infermiere di Ricerca almeno 1 con titolo riconosciuto conoscenza/formazione documentate nelle procedure di rianimazione conoscenza della GCP Laureato per la gestione dei materiali biologici almeno 1 con laurea idonea trattamento/conservazione/trasmissione al laboratorio Sperimentatore principale esperto e attinente alla tematica esperienza clinica specializzazione attinente idonea documentazione QA in possesso dei requisiti del D.M. 15/11/2011 Monitor in possesso dei requisiti del D.M. 15/11/2011 interno fornito dallo Sponsor Auditor in possesso dei requisiti del D.M. 15/11/2011 audit annuale sul Sistema di Qualità audit su almeno 1 sperimentazione

23 Personale in servizio presso l Unità (c) Figura di raccordo data manager/study coordinator/clinical research coordinator tra Unità/CRO/Autorità regolatorie/amministrazione gestione dei dati fino alla trasmissione al Promotore Medici specialisti in pediatria (se necessario) studi di Fase I in pediatria solo in ospedali pediatrici Statistico in possesso dei requisiti del D.M. 15/11/2011 analisi gestione dei dati numero sufficiente di personale qualificato in servizio soggetti arruolati giorni/notti organigramma del personale job description CV registrazione della formazione teorica e pratica conoscenza e aggiornamento sulla GCP coinvolgimento attraverso contratti oncologi, infettivologi, cardiologi etc.

24 Requisiti di Qualità Sistema di Assicurazione di Qualità (QA) Responsabile della gestione di tale Sistema requisiti D.M. 15 novembre 2011 (art. 3) presenza di SOP scritte tutte quelle in Appendice 3 specifiche per Struttura specifiche per la sperimentazione verifiche indipendenti della struttura clinica (audit) conformità alla normativa e alle SOP conservazione della reportistica

25 Contenuti dell Appendice 2 Requisiti dei laboratori per le sperimentazioni di Fase I A)Requisiti di carattere generale Per il laboratorio che effettua le analisi connesse con le sperimentazioni di Fase I si richiede: conformità ai requisiti nazionali, regionali e locali in materia (D.P.R. 14 gennaio 1997, etc.); autorizzazioni dalle autorità locali; partecipazione a programmi accreditati di controllo di qualità, interni ed esterni; l accreditamento regionale, ove previsto, o una certificazione di qualità specifica per i laboratori; conformità alla GLP per le parti applicabili (non necessariamente la certificazione GLP, ma il soddisfacimento dei requisiti previsti dalle GLP poiché il possesso di una certificazione GLP non garantisce di per sé l esecuzione in GCP di sperimentazioni non legate a tale certificazione).

26 1) Organizzazione del laboratorio a) locali adeguati alle attività da svolgere ed ai flussi di lavoro e eliminazione di possibili interferenze con gli strumenti; b) aree separate per assicurare l integrità dei campioni dello studio; c) aree di conservazione dei campioni e dei materiali tali da prevenire contaminazioni o frammischiamento; d) controllo delle condizioni ambientali (temperatura, flusso e pressione dell aria, contaminazioni microbiche); e) Archivio (misure antincendio per la conservazione dei documenti delle singole sperimentazioni e della formazione del personale, SOP, nomina del responsabile). 2) Personale a) Organigramma con nomi e funzioni; b) personale qualificato, adeguato alle attività da svolgere e con i requisiti previsti per le diverse specificità dei laboratori e dei compiti, formato e aggiornato appropriatamente sulle tecniche di laboratorio e sulla GCP e sulla normativa vigente in materia di sperimentazioni cliniche; c) adeguato addestramento sull uso di specifica strumentazione; d) personale qualificato sufficiente; e) documentazione probante (job description, CV, registrazione della formazione teorica e pratica).

27 3) Strumentazione ed apparecchiature a) Strumentazione e apparecchiature adeguate alle attività da svolgere e qualificate, calibrate, controllate e sottoposte a manutenzione (ordinaria e straordinaria) con relativa documentazione; b) lista con tutti gli strumenti e apparecchiature utilizzate nel laboratorio e programmazione delle attività di manutenzione e calibrazione; c) identificazione univoca di strumentazione ed apparecchiature con adeguati log-book. 5) Gestione dei campioni a) Integrità dei campioni ricevuti e loro conformità ai documenti di consegna; b) notifica allo sperimentatore principale di discrepanze dei campioni ricevuti; c) etichettatura univoca dei campioni; d) sistema di tracciabilità dei campioni dall arrivo all analisi; e) istruzioni di lavoro per le condizioni di conservazione dei campioni (o protocollo analitico, ove applicabile), con controllo e documentazione del rispetto di tali condizioni.

28 Cosa fare??

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30 Il CTQT è un team costituito sulla base dei requisiti indicati nel Progetto per la qualità nelle sperimentazioni no-profit promosso da AIFA nel 2008, il cui obiettivo principale è quello di promuovere e garantire adeguati livelli di qualità delle sperimentazioni non profit secondo i principi di Buona Pratica Clinica (di seguito GCP) Compito fondamentale del CTQT è quello di supportare i ricercatori dell AOU nelle fasi di disegno, attivazione, conduzione e conclusione di sperimentazioni non profit al fine di raggiungere adeguati livelli di qualità secondo il disposto normativo del DM 15 luglio 1997, DL 211/2003, DM 17 dicembre 2004, DL 200/2007 e successive modifiche ed integrazioni. Le attività del CTQT sono rivolte alla totalità dei Dipartimenti, Strutture e Servizi dell AOU. Il CTQT supporta il promotore e gli sperimentatori aziendali durante le fasi di pianificazione, realizzazione e verifica di uno studio. Composto Il CTQT opera secondo il Manuale da delle 12 Procedure Articoli Operative Standard per la sperimentazione clinica Standard Operating Procedures.

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33 del processo di attivazione per studi commerciali e non

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37 13 Figure Professionali DIRETTORE MEDICO DEL DAI (UNITA OPERATIVA DI FASE I) RESPONSABILE SUPERVISORE STUDI (UNITA CENTRALE DI FASE I) SPERIMENTATORE/CO-SPERIMENTATORE (DELEGATO) SPERIMENTATORE CO-SPERIMENTATORE MONITOR QA FARMACISTA BIOLOGO STUDY COORDINATOR AUDITOR BIOSTATISTICO FARMACOLOGO INFERMIERE DI RICERCA

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39 L Unità deve dotarsi di SOP relative alle attività che effettivamente compie; le procedure devono essere comprensive di moduli/modelli finalizzati alla dimostrazione della avvenuta attività. a) Parte generale, sia per la parte clinica sia per i laboratori (15) b) Parte clinica (36) c) Parte di laboratorio (15) 13 Per completare quanto richiesto dalla Determina sono stati eseguiti incontri con vari Uffici, Servizi e Dipartimenti. L ultimo incontro si è svolto il 21 Marzo presso Direzione Servizi per l Ospitalità - Dott.ssa Giogoli

40 Art. 22 Abrogazioni Sono abrogate le delibere: 30 gennaio 1997, n. 74; 22 giugno 2007, n. 100; 26 marzo 2008, 49; 12 dicembre 2008, n. 221; 11 novembre 2011, n. 197.

41 Quindi Le Ns 10 richieste del 15 Marzo ) Autorizzazione alla formazione del CTQT; 2) Delibera per la nascita del CTQT; 3) Autorizzazione del regolamento del CTQT; 4) Invio comunicazione ad AIFA per partecipare al Progetto AIFA per la qualità nelle sperimentazioni non-profit ; 5) Autorizzazione all utilizzo del Manuale delle procedure operative standard per la sperimentazione clinica e relativa Flowchart; 6) Autorizzazione all implementazione del Regolamento Aziendale per la nascita di un PRGT per il data entry; 7) Autorizzazione all implementazione del Regolamento Aziendale per la procedura di rimborso al paziente (limitatamente agli studi di Fase I); 8) Autorizzazione all implementazione del Regolamento Aziendale per richiesta di autorizzazione di chiusura di uno studio clinico; 9) Approvazione dell organigramma dell Unità Centrale di Fase I; 10) Approvazione dell organigramma dell Unità Operativa di Fase I.

42 Se c'è amore per l'uomo, ci sarà anche amore per la scienza. Ippocrate GRAZIE PER L ATTENZIONE!