LA SINDROME DELLE CRISI PARZIALI MIGRANTI DELL INFANZIA STUDIO CLINICO E VIDEO ELETTROENCEFALOGRAFICO NELLE FORME AD ESORDIO NEONATALE

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1 Università degli Studi di Milano Facoltà di Medicina e chirurgia Corso di laurea in Tecniche di Neurofisiopatologia Anno accademico 2009/2010 Tesi di Laurea di Serena Bella LA SINDROME DELLE CRISI PARZIALI MIGRANTI DELL INFANZIA STUDIO CLINICO E VIDEO ELETTROENCEFALOGRAFICO NELLE FORME AD ESORDIO NEONATALE Relatore: Prof. Raffaello Nemni Correlatore: Dott. Massimo Mastrangelo 1

2 PREMESSE E SCOPO DEL LAVORO MPSI (Migrating Partial Seizures of Infancy crisi parziali migranti dell infanzia) è un tipo di epilessia riconosciuta dal 1995 (Coppola et al.,1995), individuata dall ILAE (International League Against Epilepsy) come entità sindromica ben definita dal 2006, rinominata dall ILAE nel 2010 come Epilepsy of Infancy with migrating focal seizures (MFSI). In questo lavoro ci riferiremo però alla sindrome in questione con la sigla originale di MPSI. In letteratura sono stati pubblicati circa 60 casi, di questi 53 sono fruibili in riviste in lingua inglese, mentre altri 8 casi, russi e polacchi (Petrukhin et al.,2008), non sono disponibili. Dei 53 casi disponibili per 22 viene riconosciuto che le crisi possono avere un esordio in epoca neonatale ma la documentazione delle caratteristiche elettrocliniche relativa a questo periodo di esordio è povera mentre il quadro è ben descritto a partire dai primi mesi di vita successivi all epoca neonatale. Scopo di questo lavoro, dopo una breve revisione della letteratura, è di documentare il quadro elettroclinico in 6 casi di MPSI osservati direttamente in epoca neonatale. 3

3 PARTE INTRODUTTIVA 4

4 CAPITOLO PRIMO SINDROME DELLE CRISI PARZIALI DELL INFANZIA - BREVE REVISIONE DELLA LETTERATURA 1.1 Introduzione MPSI è una sindrome epilettica relativamente rara, descritta per la prima volta da Coppola nel 1995, ridefinita recentemente (2009) dallo stesso autore, classificata dall ILAE (International League Against Epilepsy) come sindrome epilettica in via di definizione ad esordio nella prima infanzia nel 2001 (Engel J.J.,2001), e come sindrome riconosciuta nel 2006 (Engel J.J.,2006), rinominata dall ILAE Commission Report on Classification and Terminology nel 2010 (Berg et al.,2010) come Epilepsy of Infancy with Migrating Focal Seizures, sottolineando nella definizione i due elementi peculiari: l esordio nella (prima) infanzia e il carattere migrante delle crisi. MPSI è dunque caratterizzata nella descrizione originale di Coppola e collaboratori nel 1995, dalla comparsa nei primi 6 mesi di vita di crisi parziali (focali) polimorfe che originano in multiple aree focali indipendenti di entrambi gli emisferi, con un tipico andamento migrante da una regione all altra dell encefalo, inizialmente sporadiche con incremento rapidamente progressivo in frequenza, tanto da diventare quasi continue, e talora, fino ad interessare l intera corteccia cerebrale attraverso secondaria generalizzazione, con rapida e progressiva compromissione delle condizioni generali, motivo per cui la sindrome è stata inclusa anche tra le encefalopatie epilettiche ad eziologia sconosciuta (Dulac O., 2001, Nabbout e Dulac, 2008). Oltre agli elementi sopra descritti, altri importanti aspetti su cui si fonda la diagnosi di MPSI sono la spiccata farmacoresistenza delle crisi e un progressivo deterioramento neuropsichico e motorio che in gran parte dei bambini si associa ad un mancato accrescimento della circonferenza cranica. 5

5 1.2 Definizione ed epidemiologia MPSI è un epilessia di grado severo, focale, finora descritta come età dipendente, e caratterizzata da un normale sviluppo prima dell esordio delle crisi, anche se verrà in seguito esposto, nella parte sperimentale di questo lavoro, come l esordio possa riguardare il neonato e comprometterne da subito lo sviluppo. Coppola e collaboratori descrivono per la prima volta questa nuova sindrome nel 1995 analizzando 14 casi di bambini affetti di entrambi i sessi. Sebbene la prevalenza risulti ancora indefinibile relativamente al campione ancora ridotto di casi, non vi sono distinzioni tra i 2 sessi. Dopo il lavoro iniziale del 1995, ulteriori casi sono stati pubblicati in Australia, Europa, Giappone e Stati Uniti, espandendo così lo spettro e la prognosi di questa sindrome (Wilmshurst et al.,1999; Gérard et al.,1999; Okuda et al.,2000; Veneselli et al.,2001; Gross-Tsur et al.,2004; Marsh et al.,2005; Hmaimess et al.,2006; Hahn et al.,2006; Coppola et al.,2006; Bosanka e Lieven, 2008; Caraballo et al.,2008; Cilio et al.,2009) e riscontrando quasi tutti le stesse caratteristiche: A. esordio delle crisi prima dei sei mesi di età B. crisi focali motorie migranti all esordio C. un pattern evolutivo in crisi multifocali che diventano quasi continue D. screening metabolico ed esiti di neuroimaging all esordio, nella norma E. eziologia ignota F. elevata percentuale di mortalità nel follow-up G. severo ritardo psicomotorio nel follow-up 6

6 1.3 Eziologia e meccanismi di base L eziopatogenesi di questa nuova sindrome è stata indagata attraverso studi di ogni tipo: dagli esami epatici e renali, agli esami metabolici e delle urine, dalla ricerca di proteine e cellule nel liquido cefalorachidiano alle mutazioni genetiche, dagli esami di tomografia computerizzata (CT) e RM alle biopsie fino all autopsia completa (Coppola et al., 1995), ma nessuna alterazione ci conduce in modo riproducibile ad un eziologia certa. Per il suo interessamento globale (natura multifocale delle crisi, microcefalia, ipotonia) si ipotizza che la patogenesi di MPSI sia multifattoriale. Inoltre, la multifocalità delle crisi e la modalità di propagazione da un emisfero all altro, suggeriscono che l intera corteccia cerebrale sia eccitabile in maniera anomala, forse dovuto a un cervello ancora immaturo (Caraballo et al., 2008). Infatti come sostengono Brooks-Kayal e Pritchett (Brooks-Kayal e Prichett, 1993) e Wasterlain e Shirasaka (Wasterlain e Shirasaka, 1994), nei neonati ed infanti, le connessioni neuroanatomiche, neurochimiche, e bioelettriche tra corteccia e strutture sottocorticali non sono ancora mature, le ramificazioni assonali e dendritiche non sono ancora completamente sviluppate, e la mielinizzazione può non interessare ancora tutte le fibre commessurali. L accentuata eccitabilità ai neurotrasmettitori e la scarsa inibizione dell acido gamma-aminobutirrico unita all immaturità delle connessioni della corteccia corticale e subcorticale potrebbero, in tal modo, scatenare fenomeni critici, ma attualmente rimangono supposizioni. E stato inoltre documentato da Bosanka nel 2008 un caso di MPSI in una bambina affetta da sindrome di Aicardi, dove il dato rilevante è rappresentato dal fatto che il corpo calloso, mancante nella sindrome di Aicardi, sembra non essere necessario alla migrazione delle crisi da un emisfero all altro, consolidando sempre più MPSI come un encefalopatia epilettica. Dei casi studiati, pochi sono i casi di familiarità con epilessia. Dallo studio di Coppola del 1995 emerge che nessun bambino presentava fattori di rischio alla nascita, e che solo in 6 vi era una storia familiare di epilessia, di cui 3 per convulsioni neonatali; nel 2001 Veneselli documenta un caso con storia familiare di epilessia in parenti di primo grado, ma certo è che non è stata riportata nessuna familiarità per crisi migranti, né casi di consanguineità. Inoltre, nel 2006 Coppola e collaboratori intraprendono un nuovo 7