LA RISONANZA MAGNETICA IN DIFFUSIONE NEI PARKINSONISMI Giovanni Rizzo. Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università di Bologna, Bologna.

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1 Syllabus :31 Pagina 87 LA RISONANZA MAGNETICA IN DIFFUSIONE NEI PARKINSONISMI Giovanni Rizzo Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università di Bologna, Bologna. Basi fisiche della risonanza magnetica in diffusione La RM pesata in diffusione (Diffusion-weighted magnetic resonance imaging, DWI) è una tecnica che permette di misurare l auto-diffusività dell acqua e, in conseguenza delle interazioni fra le molecole d acqua e gli ostacoli che limitano il loro movimento, fornisce informazioni riguardo a dimensioni, orientamento e forma di strutture cellulari cerebrali in vivo (Cercignani et al, 2001). Il fenomeno diffusione è la conseguenza di un movimento casuale microscopico, conosciuto come moto Browniano, in cui, per effetto dell energia termica molecolare, ogni particella si muove continuamente ed urtandosi con le altre provoca caotici cambiamenti di direzione. Sfruttando la naturale sensibilità della RM al movimento, possiamo misurare in vivo il fenomeno diffusione, utilizzando dei gradienti sensibilizzati alla diffusione dell acqua (b). In un volume di liquido le molecole sono libere di muoversi in tutte le direzioni diffondendo per distanze che aumentano in proporzione alla radice quadrata del tempo ed aumentano indefinitamente. Nei tessuti biologici la presenza di membrane, fasci di fibre mieliniche ed organuli che limitano lo spazio di diffusione, la diversa permeabilità di tali strutture, le influenze di un sistema multicompartimentale (spazio intra- ed extra-cellulare, rete capillare) ed il contributo della microcircolazione del sangue (perfusione tissutale) fanno sì che vi sia un complesso processo diffusionale. Il coefficiente di diffusione misurato in vivo dalla RM, infatti, è sempre più basso ( x 10-3 mm 2 /s in assenza di lesioni) di quello dell acqua libera (circa 2.5 x 10-3 mm 2 /s alla temperatura ambiente di 25 ) ed è il risultato complessivo del cosiddetto movimento incoerente intra-voxel, non solo della diffusione. Tale coefficiente viene chiamato coefficiente di diffusione apparente (ADC) (Cercignani et al, 2001). Un altro concetto basilare nello studio della diffusione è quello di anisotropia. Nel cervello la diffusione apparente non è isotropa (uguale in tutte le direzioni) ma è anisotropa (varia nelle differenti direzioni), soprattutto nella sostanza bianca. Questo è dovuto principalmente alla direzione degli assoni ed alla mielinizzazione, ma anche al flusso assoplasmatico, al flusso del volume extracellulare, al flusso ematico capillare, ai flussi intracelluari. L anisotropia cerebrale può essere apprezzata comparando le immagini ottenute con gradienti sensibilizzati alla diffusione applicati in più direzioni separatamente. Una migliore caratterizzazione della diffusione può quindi essere ottenuta in termini di tensore, ovvero di una matrice di numeri che descrivono la diffusione nelle diverse direzioni (Cercignani et al, 2001). 87

2 Syllabus :31 Pagina 88 Metodologia di studio Le sequenze di maggior impiego per lo studio dell encefalo sono sequenze EPI con gradienti supplementari sensibilizzati ai fenomeni di diffusione su almeno i tre assi principali dello spazio (zz, xx, yy). L intensità e durata dei gradienti è generalmente pari ad un valore di b di circa s/mm 2. Alle immagini acquisite con gradienti di diffusione sui tre piani viene sempre associata l acquisizione di un immagine di riferimento senza gradienti di diffusione attivi (b = 0), che corrisponde ad un immagine EPI pesata in T2 e che risulta fondamentale per le successive elaborazioni. Un numero di assi uguale o superiore a 6 (zz, xx, yy, zy, zx, zy) oltre all immagine di riferimento, è necessario per una più completa valutazione dell anisotropia della diffusione mediante il calcolo del tensore di diffusione. In questo caso si parla di DTI (Diffusion Tensor Imaging) e non di DWI. L elaborazione delle immagini in diffusione è in parte standardizzata e prevede la ricostruzione sia di immagini in cui è eliminata l influenza sul contrasto dell anisotropia della sostanza bianca (immagine isotropa), sia di immagini in cui è eliminata l influenza del contrasto T2 (mappe di ADC). Nel caso dell immagine isotropa, la mappa di ADC può fornire informazioni correlate alla diffusività media (MD) (x 10-3 mm 2 /s), per il cui calcolo tuttavia è necessario utilizzare i dati derivanti dagli assi supplementari ai 3 fondamentali, in altri termini dalla misura del tensore, che permettono inoltre di descrivere l anisotropia della sostanza bianca mediante il calcolo della cosiddetta anisotropia frazionaria (FA) (espressa in percentuali di unità). (Mascalchi et al, 2005). La valutazione delle immagini pesate in diffusione (immagini isotrope) e delle mappe di ADC, MD o FA può essere eseguita soggettivamente (utile, per esempio, nello studio dell ischemia cerebrale o di alcune patologie tumorali) oppure quantitativamente. L analisi delle mappe permette una quantificazione non solo del danno macroscopico, evidente come aree di alterato segnale nelle immagini RM convenzionali, ma anche del danno microscopico, che non è visibile nelle immagini stesse. Le mappe di ADC, MD e FA possono essere valutate con regioni di interesse o con istogrammi. L analisi con istogrammi in cui si rappresentano sulle ascisse i valori della misura di interesse e sulle ordinate il numero di pixel o voxel di una immagine o di una serie di immagini, offre alcuni vantaggi quali una rappresentazione sintetica della distribuzione globale del parametro, un intrinseca elevata potenza statistica ed un elevata riproducibilità, maggiore di quella ottenibile con aree di interesse. L analisi con istogrammi può ovviamente determinare una perdita di informazione relativa alla distribuzione spaziale delle alterazioni. Tuttavia un parziale recupero di questa informazione è possibile mediante varie operazioni di segmentazione, come per esempio su base anatomica (emisferi cerebrali o cerebellari separatamente, verme cerebellare, tronco encefalico ecc )(Mascalchi et al, 2005; Martinelli et al, 2007, Rizzo et al, 2008). 88

3 Syllabus :31 Pagina 89 Applicazioni cliniche La possibilità di rilevare un aumento o una riduzione dell ADC di una regione o struttura cerebrale, a seconda del diverso tipo di patologia, è alla base delle potenzialità cliniche della Risonanza Magnetica in diffusione. L ADC può diminuire per esempio in caso di edema citotossico (come nelle ischemie acute) o aumentare in caso di edema vasogenico (per esempio encefalopatia ipertensiva) o di gliosi e perdita neuronale (come nell ischemia cronica o nelle patologie degenerative). Sempre di più sono state le applicazioni della DWI negli ultimi anni in ambito sia clinico che di ricerca. Nelle malattie neurodegenerative, quali la malattia di Alzheimer, la corea di Huntington, i parkinsonismi, le atassie ereditarie e la malattia del motoneurone, lo studio della diffusione è in grado di dimostrare non solo il danno della sostanza grigia corticale e sottocorticale, come aree di aumento di ADC o MD, ma anche di evidenziare le associate alterazioni della sostanza bianca, come aree di aumento di ADC o MD e di riduzione di FA. In tutte queste condizioni neurodegenerative le modificazioni della diffusione sono correlate con la gravità del deficit clinico e rappresentano potenziali strumenti per la diagnosi precoce e per la valutazione della risposta a nuovi trattamenti farmacologici. Utilizzo della DWI/DTI nello studio dei parkinsonismi A dispetto dei criteri clinici internazionali proposti per la malattia di Parkinson idiopatica (PD) e per i diversi tipi di parkinsonismo atipico, l accuratezza della diagnosi differenziale clinica fra queste forme rimane ancora sub-ottimale, soprattutto nelle fasi precoci di malattia. Un importante ausilio diagnostico è rappresentato sicuramente dalla Risonanza Magnetica per immagini (MRI), utile non solo nel differenziare i parkinsonismi degenerativi da quelli sintomatici, ma anche per distinguere le varie forme di parkinsonismo primitivo (Yekhlef et al, 2003). Non sono visibili di solito alterazioni RM nella malattia di Parkinson. Nell atrofia sistemica multipla (MSA) aspetti altamente specifici sono considerati l atrofia e l alterazione del segnale nel putamen e nelle strutture infratentoriali (ponte, hot cross bun sign, peduncoli cerebellari medi). Più caratteristici della paralisi sopranucleare progressiva (PSP) sono l atrofia del mesencefalo con allargamento del terzo ventricolo e atrofia del tegmento, l aumento di segnale del mesencefalo e delle olive inferiori, l atrofia del lobo frontale e temporale e l atrofia dei peduncoli cerebellari superiori. Nella degenerazione corticobasale (CBD), invece, vi è maggiore riscontro di atrofia corticale, specialmente fronto-parietale, che di solito appare asimmetrica, associata ad atrofia del corpo calloso, ipointensità putaminale ed iperintensità nella corteccia motoria o nella sostanza bianca sottocorticale in T2. Tutti questi reperti, però, si 89

4 Syllabus :31 Pagina 90 dimostrano sufficientemente specifici ma non abbastanza sensibili, soprattutto nelle fasi di malattia più precoci (Yekhlef et al, 2003). Nel tentativo di aumentare la sensibilità diagnostica della RM si stanno utilizzando sempre di più delle metodiche avanzate che permettano uno studio non solo qualitativo ma anche quantitativo e molto incoraggianti sono gli studi con la RM pesata in diffusione. Per quanto riguarda la malattia di Parkinson lo studio con DWI non rileva alterazioni, mentre con la DTI è stata evidenziata una riduzione dell anisotropia frazionata (FA) nella sostanza nera (Vaillancourt et al, 2009). Risultati interessanti riguardano i parkinsonismi atipici e la loro discriminazione reciproca e rispetto al PD. Con tale metodica infatti si rileva un aumento del coefficiente di diffusione apparente (ADC) nel putamen, nel pallido e nel caudato di pazienti con MSA e PSP rispetto ai pazienti con PD (Schocke et al, 2002; Seppi et al, 2003; Nicoletti et al, 2006). La zona interessata in maniera più significativa e con meno overlap rispetto a pazienti con PD e controlli sembra, comunque, essere il putamen, anche nei pazienti con CBD (Rizzo et al, 2008), con una sensibilità e specificità che, nella discriminazione tra PD ed MSA, sembra essere maggiore della SPECT con IBZM, del tilt test e della scintigrafia cardiaca con MIBG (Seppi et al, 2004; Köllensperger et al, 2007), ed in cui si può addirittura rilevare una progressione temporale topografica dell alterazione (Seppi et al, 2006). L aumento di ADC nei gangli della base, però, non discrimina i parkinsonismi atipici tra di loro, cosa che si può ottenere andando ad evidenziare le alterazioni a carico di strutture extra-striatali più specificamente coinvolte nelle differenti malattie. Nei pazienti con MSA, infatti, si rileva un aumento dell ADC a carico dei peduncoli cerebellari medi, anche nei pazienti con la forma parkinsoniana (MSA-P) e non solo in quelli con la forma cerebellare (MSA-C) (Nicoletti et al, 2006), mentre nei pazienti con PSP un aumento dei valori di ADC è evidenziabile a livello dei peduncoli cerebellari superiori (Nicoletti et al, 2008; Rizzo et al, 2008), rispecchiando il pattern lesionale riportato dagli studi di anatomia patologica. Utilizzando questi parametri la discriminazione fra queste malattie fra di loro e rispetto al PD acquista una sensibilità e specificità molto alta. Per quanto riguarda la diagnosi di CBD si può utilizzare uno studio con istogrammi, che permette di evidenziare il maggior interessamento corticale e sottocorticale di tale parkinsonismo rispetto agli altri (Rizzo et al, 2008). Delineando, infatti, degli istogrammi che comprendano un intero emisfero, il corrispondente valore mediano di ADC risulta aumentato nei pazienti con CBD in confronto al valore mediano derivato dai pazienti con PD, PSP e controlli sani, e questa differenza è più evidente quando si considera l emisfero controlaterale al lato corporeo clinicamente più affetto, rispecchiando l asimmetria clinica e patologica di questo disturbo. Tale asimmetria può essere sfruttata come ulteriore parametro discriminativo utilizzando un rapporto di simmetria (symmetry ratio), che abbia al numeratore il valore mediano di ADC dell emisfero meno alterato ed al denominatore il valo- 90

5 Syllabus :31 Pagina 91 re mediano di ADC dell emisfero più compromesso: ne risulta che quanto più il rapporto di simmetria è basso tanto più la patologia cerebrale è asimmetrica, essendo, invece, il valore di 1 quello corrispondente alla simmetria perfetta. Nei pazienti con CBD il rapporto di simmetria è ridotto rispetto ai pazienti con PD, PSP e controlli sani (Rizzo et al, 2008). Questi risultati, però, derivano da uno studio su pazienti con diagnosi clinica di CBD e quindi, più correttamente, con sindromi corticobasali e devono, quindi, essere valutati ed utilizzati nei limiti della bassa correlazione clinico-patologica riportata in questa patologia. Quadri clinici di sindrome corticobasale, infatti, possono poi risultare a livello neuropatologico non solo CBD ma anche PSP, degenerazione frontotemporale, malattia di Alzheimer, malattia da prioni (Josephs et al, 2006). A questo proposito, interessante è il riscontro di un aumento dei valori di ADC a livello dei peduncoli cerebellari superiori in alcuni dei pazienti con CBD, che lascia supporre che possano essere in realtà delle PSP. In conclusione appare chiaro che l utilizzo della RM in diffusione possa essere molto utile nell ambito delle malattie neurodegenerative, in particolar modo nei parkinsonismi, sia in un contesto di ricerca che nella pratica clinica. L analisi delle mappe di ADC si dimostra, infatti, molto sensibile nell evidenziare un substrato patologico, permettendo di rilevare, più frequentemente e più accuratamente della Risonanza Magnetica convenzionale, un pattern lesionale che possa essere legato ad una patologia specifica. Fondamentali saranno studi che permetteranno di correlare i reperti di RM in diffusione con i reperti neuropatologi in pazienti che abbiano la diagnosi definita delle varie forme di parkinsonismo atipico, soprattutto in riferimento alla CBD. 91

6 Syllabus :31 Pagina 92 BIBLIOGRAFIA Cercignani M, Horsfield MA. The physical basis of diffusion-weighted MRI. J Neurol Sci. 2001;186 :S11-4. Josephs KA, Petersen RC, Knopman DS, et al. Clinicopathologic analysis of frontotemporal and corticobasal degenerations and PSP. Neurology. 2006; 66: Köllensperger M, Seppi K, Liener C, et al. Diffusion weighted imaging best discriminates PD from MSA-P: A comparison with tilt table testing and heart MIBG scintigraphy. Mov Disord. 2007;22: Martinelli P, Rizzo G, Manners D, et al. Diffusion-weighted imaging study of patients with essential tremor. Mov Disord. 2007;22: Mascalchi M, Filippi M, Floris R, Fonda C, Gasparotti R, Villari N. Diffusion-weighted MR of the brain: methodology and clinical application. Radiol Med (Torino). 2005;109: Nicoletti G, Lodi R, Condino F, et al. Apparent diffusion coefficient measurements of the middle cerebellar peduncle differentiate the Parkinson variant of MSA from Parkinson s disease and progressive supranuclear palsy. Brain. 2006;129: Nicoletti G, Tonon C, Lodi R, et al. Apparent diffusion coefficient of the superior cerebellar peduncle differentiates progressive supranuclear palsy from Parkinson s disease. Mov Disord. 2008;23: Rizzo G, Martinelli P, Manners D, et al. Diffusion-weighted brain imaging study of patients with clinical diagnosis of corticobasal degeneration, progressive supranuclear palsy and Parkinson s disease. Brain. 2008;131: Schocke MF, Seppi K, Esterhammer R, et al. Diffusion-weighted MRI differentiates the Parkinson variant of multiple system matrophy from PD. Neurology. 2002;58: Seppi K, Schocke MF, Esterhammer R, et al. Diffusion-weighted imaging discriminates progressive supranuclear palsy from PD, but not from the parkinson variant of multiple system atrophy. Neurology. 2003;60: Seppi K, Schocke MF, Donnemiller E, et al. Comparison of diffusion-weighted imaging and [123I]IBZM-SPECT for the differentiation of patients with the Parkinson variant of multiple system atrophy from those with Parkinson s disease. Mov Disord. 2004;19: Seppi K, Schocke MF, Mair KJ, et al. Progression of putaminal degeneration in multiple system atrophy: a serial diffusion MR study. Neuroimage. 2006a ;31: Vaillancourt DE, Spraker MB, Prodoehl J, et al. High-resolution diffusion tensor imaging in the substantia nigra of de novo Parkinson disease. Neurology. 2009;72: Yekhlef F, Ballan G, Macia F, Delmer O, Sourgen C, Tison F. Routine MRI for the differential diagnosis of Parkinson s disease, MSA, PSP, and CBD. J Neural Transm. 2003;110: