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1 INTERAZIONI TRA FARMACI NEI PAZIENTI CRONICI: STRUMENTI E PROPOSTE PER L APPROPRIATEZZA E IL CORRETTO UTILIZZO DELLE TERAPIE NELLA PROVINCIA DI FERRARA MARCELLO DELFINO, ANGELA BENINI, MARCELLA BAROTTO, SOFIA CASTELLANI, ANNA CAMPI Estratto da GIORNALE ITALIANO DI FARMACIA CLINICA Volume 26, numero 4, ottobre-dicembre 2012 Il Pensiero Scientifico Editore

2 Giornale italiano di Farmacia clinica, 26, 4, 2012 Interazioni tra farmaci nei pazienti cronici: strumenti e proposte per l appropriatezza e il corretto utilizzo delle terapie nella provincia di Ferrara Marcello Delfino 1 Angela Benini 1 Marcella Barotto 1 Sofia Castellani 1 Anna Campi 1 Introduzione. Nella pratica clinica le interazioni tra farmaci rivestono una rilevante importanza: infatti in molti casi i pazienti sono esposti a inutili rischi dovuti alla politerapia, ovvero assunzione di più farmaci noti per interagire fra di loro in modo negativo. Il fatto che molte delle interazioni tra farmaci siano note, quindi prevedibili, le può rendere evitabili. È noto che l uso di più di cinque farmaci si verifica nel 20-40% dei pazienti ultrasessantacinquenni. La letteratura evidenzia che tali studi sono condotti prevalentemente su pazienti ospedalizzati. Proprio per quest ultimo motivo vi è l esigenza di studiare l impatto delle interazioni farmacologiche nei pazienti extraospedalieri o ambulatoriali. Lo scopo dello studio condotto presso l AUSL di Ferrara, nell ambito dei progetti di Farmacovigilanza Attiva approvati da AIFA, è fornire uno strumento utile al Medico di Medicina Generale (MMG) per identificare i potenziali rischi dovuti ad eventuali effetti avversi derivanti dalle interazioni di terapie farmacologiche in pazienti in politerapia. Questo percorso consente al clinico di valutare ed eventualmente modificare la terapia nell ottica dell ottimizzazione del sistema di cura e di prevenire il danno da interazione tra farmaci nella popolazione assistita. Materiali e metodi. Allo scopo di individuare i pazienti a rischio di «potenziali» interazioni farmacologiche (IF) clinicamente rilevanti (controindicate e maggiori) che possono mettere a rischio la vita del paziente, è stato eseguito il record-linkage dei dati di prescrizione relativi agli assistiti «eleggibili», estratti dalla banca dati delle prescrizioni farmaceutiche territoriali (AFT) dell AUSL di Ferrara, comprensivi dell Erogazione Diretta (ED) e della Distribuzione per Conto (DPC), con la banca dati delle interazioni farmacologiche fornite da Micromedex Drug-Reax di THOMSON REUTERS. Sono stati prodotti ed inviati periodicamente ai MMG tabulati personalizzati per medico e paziente, ed aperti tavoli di confronto con i MMG nel corso di audit dedicati. Risultati. Sono state rilevate tutte le potenziali IF (Anno 2011), in particolare si evidenzia che le IF controindicate rappresentano lo 0,4%, le maggiori il 17,8%, le moderate il 77,4% e le minori il 4,4%. Dalla valutazione emerge che i farmaci con il maggior numero di potenziali interazioni sono: SSRI (escitalopram, sertralina, citalopram, paroxetina), SNRI (venlafaxina) e farmaci che intervengono nel meccanismo della coagulazione (acido acetilsalicilico, warfarin, ticlopidina, enoxaparina, clopidogrel). Rapportando le interazioni maggiormente rilevate con le DDD prescritte per singolo farmaco si osserva che molecole come amiodarone, sodio alginato/potassio bicarbonato, warfarin, clopidogrel, presentano il maggior rischio di potenziali interazioni. Conclusioni. Lo studio condotto presso l AUSL di Ferrara permette la rilevazione delle Riassunto 1 U.O. Assistenza Farmaceutica Ospedaliera e Territoriale, Azienda USL di Ferrara Dipartimento Farmaceutico Interaziendale.

3 370 Giornale italiano di Farmacia clinica, 26, 4, 2012 «potenziali» IF nelle prescrizioni farmaceutiche e consente al clinico, attraverso lo strumento dei tabulati personalizzati, la rivalutazione delle terapie nei pazienti a rischio. Fornisce, inoltre, un utile spunto di collaborazione fra professionisti sanitari nell intento di migliorare la sicurezza delle terapie a tutela della salute del paziente. Introduction. In clinical practice, drug-interactions could be of great importance as they expose patients to avoidable risks, specifically in those conditions requiring polytherapy, which are obviously more frequent in elderly population (up to 40% of those 65 years). Available studies are primarily on hospitalized patients. The impact of drug-interactions (IF) in outpatients has been analysed in this study conducted by AUSL of Ferrara, under the «Active Pharmacovigilance» projects approved by Italian Regulatory Agency of Medicines (AIFA), aimed to provide read-to-use information to General Practitioner (MMG). Materials and methods. In order to identify at risk patients of «potential» clinically relevant drug-interactions (contraindicated and major) that can endanger patient's quality of life/care, a record-linkage was performed using outpatient prescription data from the province of Ferrara (AFT + ED + DPC) with drug-interactions database. Reports of drug-interactions were obtained and periodically mailed to prescribers and the results have been discussed in practitioner meetings. Results. Potential drug-interactions detected with the computerized interaction detection system were classified according to clinical relevance: contraindicated 0,4%, major 17,8%, moderate 77,4%, and minor 4,4%. Expectedly, more frequently involved drugs correspond to those prescribed for more common problems in the elderly: acetylsalicylic acid, warfarin sodium, amiloride-hydrochlorothiazide combination, amiodarone, anti-depressants, clopidogrel. Conclusion. The study conducted by AUSL of Ferrara allows «potential» drug-interactions recording in drug prescriptions and allows the clinician to reassess therapy at risk patients and make the necessary adjustments. Moreover, it also provides an useful starting point for collaboration between health care professionals to monitor more closely patients with politherapy and to increase drug safety. Parole chiave: Politerapia, interazione farmacologica, reazione avversa a farmaci. Abstract Drug interactions in chronic patients: tools and proposals for the suitability and proper use of therapies in the province of Ferrara Key words: Politherapy, druginteraction, adverse drug reaction. Introduzione Nella pratica clinica le interazioni tra farmaci rivestono una rilevante importanza: infatti in molti casi i pazienti sono esposti a inutili rischi dovuti alla contemporanea somministrazione di farmaci, noti per interagire fra di loro in modo negativo. È stato stimato che il 13-20% di tutte le ADR (Reazione Avversa da Farmaco) è causato da un'interazione tra farmaci e può essere motivo di accesso al pronto soccorso (1). Questo, in particolare, è un problema dei pazienti più anziani che rispetto ai più giovani assumono, spesso impropriamente, un maggior numero di farmaci anche senza informare il medico curante. Con l'incremento notevole della popolazione anziana aumenta il numero di persone affette da patologie croniche e degenerative tipiche dell'età avanzata, ciò comporta un elevato consumo di farmaci ed è assai frequente l'uso regolare di almeno due - cinque farmaci al giorno nelle fasce d'età più avanzate. Infatti, la politerapia è una condizione in cui si assumono contemporaneamente 5 o più farmaci, limite numerico oltre il quale il rischio di ADR è significativamente aumentato (2-7). È noto che l'uso di più di cinque farmaci si verifica nel 20-40% dei pazienti ultrasessantacinquenni (8-10). Negli anziani, la valutazione delle interazioni deve inoltre tenere conto delle particolari carat-

4 Delfino M., et al: Interazioni tra farmaci nei pazienti cronici 371 teristiche fisiopatologiche, che possono sfociare in differenze anche molto rilevanti rispetto alla popolazione generale (ad es. insufficienza renale, insufficienza epatica, diabete). L'incidenza delle interazioni sulla salute pubblica varia molto da studio a studio, dipende dai pazienti selezionati, dalla loro età e dalla gravità della loro malattia. Inoltre quasi tutti gli studi valutano interazioni potenziali che non sempre diventano reali né si verificano in tutti gli individui esposti. La letteratura evidenzia che tali studi sono condotti prevalentemente su pazienti ospedalizzati. Proprio per quest'ultimo motivo vi è l'esigenza di studiare l'impatto delle interazioni farmacologiche nei pazienti extraospedalieri o ambulatoriali. Inoltre l'utilizzo di nuove molecole (ad esempio farmaci biotecnologici o semplicemente biologici) comporta, oggi, una maggiore e attenta valutazione del profilo di sicurezza delle terapie. È stato condotto recentemente uno studio retrospettivo che aveva come obiettivo la valutazione della prevalenza delle interazioni farmacologiche nella popolazione della Regione Emilia Romagna e che ha dimostrato come la popolazione anziana sia maggiormente esposta a tali interazioni. In particolare, lo studio ha dimostrato che gli individui di età compresa tra anni rispetto a quelli tra hanno una probabilità tre volte superiore di essere esposti a potenziali interazioni farmacologiche (11). Se si considera la popolazione residente nella sola provincia di Ferrara ( abitanti all'1 gennaio 2011) (12), si evince che un quarto (25,3%) della popolazione possiede un'età 65 anni, pertanto risulta essere la provincia più «anziana» della regione. Quest'ultimo dato conferma quindi l'utilità di approfondire il fenomeno delle potenziali interazioni farmacologiche. Per valutare l'entità di questo rischio nella popolazione della provincia di Ferrara è stato avviato nel 2009, nell'ambito dei progetti di Farmacovigilanza Attiva approvati da AIFA, questo studio retrospettivo rivolto alla ricognizione delle «potenziali» interazioni farmacologiche (IF) note (presenti nella scheda tecnica dei farmaci ed in letteratura) e quindi potenzialmente evitabili. Obiettivi Il progetto ha l'obiettivo di fornire informazioni utili al medico per una migliore appropriatezza delle terapie e di ridurre il rischio delle «potenziali» interazioni farmacologiche nelle politerapie prescritte sul territorio; senza contare i «potenziali risparmi» indiretti, della spesa farmaceutica e più in generale di quella sanitaria (ospedalizzazioni), dovuti alla riduzione degli effetti avversi ad esse conseguenti (13-14). Nello specifico il progetto permette di: identificare i potenziali rischi dovuti ad eventuali effetti avversi derivanti dalle interazioni clinicamente rilevanti in assistiti residenti nell'ausl di Ferrara, i cui percorsi terapeutici prevedano l'assunzione di 5 o più principi attivi diversi; segnalare ai prescrittori il rischio evidenziato per i propri assistiti al fine di considerare la criticità dell'interazione farmacologica come elemento di rivalutazione ed eventuale modifica della terapia, nell'ottica dell'ottimizzazione del sistema di cura; prevenire il danno da interazione tra farmaci in tutta la popolazione assistita. Materiali e metodi Sono state selezionate ed analizzate le prescrizioni degli assistiti con età 65 anni che assumevano 5 o più farmaci cronicamente quindi a maggior rischio di insorgenze di IF e di sviluppare ADR (15). Per terapia cronica si intende l'assunzione da parte del paziente di 4 o più confezioni, nel corso del 2011, con stesso ATC IV livello nell'arco di un anno (es. di ATC IV li-

5 372 Giornale italiano di Farmacia clinica, 26, 4, 2012 vello: Calcio-antagonisti diidropiridinici, Betabloccanti non selettivi, ACE-inibitori non associati, Angiotensina 2-antagonisti non associati). È stato eseguito il record-linkage dei dati di prescrizione degli assistiti «eleggibili», estratti dall'archivio delle prescrizioni farmaceutiche territoriali dell'ausl (Assistenza Farmaceutica Territoriale - AFT + Distribuzione per Conto - DPC + Erogazione Diretta - ED), con la Banca Dati delle interazioni farmacologiche fornite da Micromedex Drug-Reax di Thomson Reuters (una delle banche dati biomediche più autorevoli a livello internazionale). Sono state rilevate tutte le potenziali IF presenti secondo la classificazione di Micromedex, una delle classificazioni più utilizzata e accettata internazionalmente che suddivide le interazioni in base alla gravità (vedi Box) fornendo anche il grado di documentazione scientifica, da eccellente a sconosciuta, in base alle evidenze disponibili in letteratura. Molte interazioni sono clinicamente poco rilevanti ed hanno scarso impatto sulla pratica clinica, per questo motivo nello studio è stata posta particolare attenzione alle interazioni clinicamente rilevanti (controindicate e maggiori) che possono essere causa di ospedalizzazione. Risultati Il 25,3% della popolazione della provincia di Ferrara possiede un'età 65 anni. Di questi, il 4,7% risulta politrattato (ovvero assume 5 o più farmaci «cronicamente») e risulta quindi esposto all'insorgenza di IF di qualsiasi gravità, mentre il 20,6% non risulta politrattato. Inoltre, il 54% della popolazione con età > 80 anni è in terapia cronica con 4 o più farmaci. È emerso che, per il periodo relativo all'anno 2011, la frequenza con la quale si sono verificate le IF risulta così suddivisa: 0,4% controindicate, 17,8% maggiori, 77,4% moderate e 4,4% minori (Figura 1). Per fornire ai Medici di Medicina Generale (MMG) informazioni più aggiornate sui pazienti critici, nel corso del 2011 l'u.o. Assistenza Farmaceutica Ospedaliera e Territoriale AUSL Ferrara - Coordinamento di Farmacovigilanza, ha predisposto tabulati semestrali personalizzati per medico e paziente che ha provveduto a inviare, tramite apposito server, a tutti gli indirizzi di posta elettronica dei MMG del «Progetto Sole». Minori 4,4% Moderate 77,4% Box. Classificazione di Micromedex delle interazioni in base alla gravità. *Controindicata - i Farmaci sono controindicati per l'utilizzo contemporaneo. Maggiore - l'interazione può essere una minaccia per la vita e/o richiedere intervento medico per ridurre o prevenire seri effetti avversi. Moderata - l'interazione può produrre un aggravamento delle condizioni del paziente e/o richiedere una modifica della terapia. Minore - l'interazione può avere effetti clinici limitati. Le manifestazioni possono includere un incremento della frequenza o della gravità degli effetti avversi ma generalmente non è richiesta una rilevante modifica della terapia. (Micromedex Drug-Reax di Thomson Reuter) Controindicate 0,4% Maggiori 17,8% Figura 1. Tipologia Interazioni Farmacologiche (IF) rilevate AUSL FE - Anno Il tabulato personalizzato per medico e paziente consente di individuare il paziente con criticità. Esso contiene: la descrizione dell'interazione rilevata; la gravità di tale interazione (controindicata, maggiore);

6 Delfino M., et al: Interazioni tra farmaci nei pazienti cronici 373 una valutazione di quanto questa interazione sia ben documentata in letteratura (eccellente, buona, discreta, scarsa documentazione); il tempo di insorgenza di tale interazione (immediata o ritardata); il meccanismo d'azione con il quale si manifesta l'interazione; i suggerimenti per evitare o per trattare l'interazione; le relative informazioni bibliografiche di supporto. Si riporta nella Figura 2 il fac-simile in forma anonima del tabulato destinato ai MMG. Figura 2. Esempio report periodici interazioni inviati ai MMG. Nel 2011 le classi farmacologiche ATC II livello maggiormente coinvolte in interazioni farmacologiche sul totale interazioni sono state: B01 «Antitrombotici» (18,6%), N06 «Psicoanalettici» (15,2%) e C09 «Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina» (8,2%). (Tabella I). Emerge pertanto che almeno il 44,5% delle potenziali interazioni vede coinvolti farmaci dell'apparato cardiovascolare. I principi attivi che compaiono con maggior frequenza nelle interazioni farmacologiche sono, oltre agli SSRI (escitalopram, sertralina, citalopram, paroxetina) e SNRI (venlafaxina)

7 374 Giornale italiano di Farmacia clinica, 26, 4, 2012 (12,6%), farmaci che intervengono nel meccanismo della coagulazione (acido acetilsalicilico, warfarin, ticlopidina, enoxaparina, clopidogrel) (20,9%). Peraltro, considerando il rapporto tra le potenziali interazioni e DDD prescritte viene riconfermato nella nostra provincia che i principi attivi maggiormente coinvolti, alcuni con basso indice terapeutico, sono: amiodarone, warfarin, clopidogrel, venlafaxina e sertralina che appartengono rispettivamente alla categoria degli antiaritmici, anticoagulanti orali, antiaggreganti piastrinici, SNRI e SSRI, come riportato recentemente anche dalla letteratura (16) (Figura 3). Tabella I. - Classi Farmacologiche ATC II livello con maggiore frequenza % su totale interazioni AUSL FE Anno Classi farmacologiche ATC II % su totale interazioni B01 - Antitrombotici 18,6% N06 - Psicoanalettici 15,2% C09 - Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina 8,2% C01 - Terapia cardiaca 6,1% C07 - Betabloccanti 5,8% C03 - Diuretici 5,5% M01 - Farmaci antinfiammatori e antireumatici 4,5% J01 - Antibatterici per uso sistemico 4,1% N02 - Analgesici 4,1% A02 - Farmaci per i disturbi correlati alla secrezione acida 3,9% Altre classi 24,0% Ramipril Acido acetilsalicilico Simvastatina Ticlopidina cloridrato Paroxetina cloridrato Escitalopram ossalato Citalopram bromidrato Amiloride cloridrato/idroclortiazide Enoxaparina sodica Sertralina cloridrato Venlafaxina Clopidogrel solfato Warfarin Sodio alginato/potassio bicarbonato Amiodarone cloridrato 0,17% 0,62% 0,65% 1,68% 1,72% 1,73% 1,94% 1,96% 2,15% 2,40% 2,96% 3,64% 3,77% 4,43% 6,33% Figura 3. Primi 15 farmaci: rapporto potenziali interazioni/ddd prescritte AUSL FE Anno 2011.

8 Delfino M., et al: Interazioni tra farmaci nei pazienti cronici 375 In particolare, un'elevata prescrizione di antidepressivi ci caratterizza (46,76 DDD/1000 ab.die) sia rispetto alla Regione Emilia Romagna (44,66 DDD/1000 ab.die) che alla stessa media nazionale (36,7 DDD/1000 ab.die) (17). In questo scenario, i MMG giocano un ruolo di primo piano in quanto circa il 50% dei pazienti affetti da depressione sono presi in carico dagli stessi MMG. Uno studio di popolazione italiano ha riportato una prevalenza di depressione quasi del 15% negli ultra 75enni, valore probabilmente sottostimato a causa di depressione frequentemente non diagnosticata (18). Le potenziali IF rilevate in ordine decrescente di frequenza vedono coinvolti principalmente i FANS, sia in associazione con antiipertensivi (ACEinibitori/Sartani, Diuretici) che con antidepressivi SSRI e con antidiabetici orali; inoltre, si evidenziano le interazioni a carico degli antagonisti della vit. K in associazione con PPI, con statine e con chinoloni (Figura 4). ACEi/Sartani-FANS Diuretici-FANS Antidiabetici-Betabloccanti ACEi/Sartani+Diuretici-FANS FANS/ASA-SSRI FANS/ASA-Corticosteroidi ACEi/Sartani-Diuretici risparmiatori di K+ Antagonisti vit. K-PPI Statine-Antagonisti vit. K Fluorochinoloni-Antidiabetici Fluorochinoloni-Corticosteroidi Metformina-FANS Clopidogrel-PPI Statine-Macrolidi Antagonisti vit. K-Chinoloni Figura 4. Prime 15 potenziali interazioni clinicamente rilevanti AUSL FE Anno In particolare nella provincia di Ferrara si rileva al 4 posto in ordine decrescente di frequenza la potenziale interazione di ACE-inibitori/Sartani + Diuretici + FANS/COXIB nota come «Triple Whammy» (TW). Questa potenziale IF ha coinvolto il 13% della coorte di pazienti selezionata nello studio. La TW si manifesta con insufficienza renale (IR). Questa patologia iatrogena è stata riportata per la prima volta in letteratura da ricercatori australiani nei primi anni del 2000 e risulta tuttora sottovalutata (19). Gli antagonisti della vitamina K (warfarin) sono molto presenti fra i farmaci coinvolti in IF, come evidenziato nella Figura 4. In particolare l'interazione che coinvolge i PPI e che ha come esito l'aumento del rischio di sanguinamento deriva dall'inibizione, da parte di questi ultimi, dell'enzima CYP2C9 responsabile del metabolismo del warfarin generando un aumento dei valori di INR e del rischio di sanguinamento. È noto inoltre che warfarin e statine possono interferire reciprocamente sul loro metabolismo con conseguente aumento della concentrazione

9 376 Giornale italiano di Farmacia clinica, 26, 4, 2012 dell'uno o dell'altro farmaco con aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi o di sanguinamento. Di rilievo clinico è l'interazione fluorochinoloni e antiadiabetici con conseguente disglicemia (rischio di ipo o iperglicemia). Il meccanismo alla base di questa interazione è farmacodinamica. L'ipotesi più accreditata vede coinvolti i canali del potassio ATP-sensibili, coinvolti nella secrezione insulinica, che possono essere inibiti dai fluorochinoloni, consentendo un aumento della secrezione di insulina e quindi dell'ipoglicemia (20). Altra interazione di rilievo è la ridotta attività antiaggregante di clopidogrel dovuta all'inibizione del CYP2C19 da parte degli inibitori di pompa protonica (PPI) che diventa clinicamente significativa nei pazienti con una bassa capacità di trasformare clopidogrel nella sua forma attiva a causa di un polimorfismo genetico a livello del CYP2C19 (21). Questa interazione è attualmente molto discussa in quanto si ritiene che non interessi l'intera classe dei PPI ma solo alcuni di questi. Un recente comunicato di EMA conferma che vi è un'interazione tra clopidogrel, omeprazolo ed esomeprazolo (omeprazolo ed esomeprazolo riducono i livelli della forma attiva di clopidogrel nel sangue riducendo i suoi effetti antipiastrinici) ma non vi è una base solida per estendere tale avvertenza anche a tutti gli altri PPI (22). Inoltre dall'1/08/2012 l'interazione Lansoprazolo-Clopidogrel non risulta più presente nella banca dati Micromedex Drug Reax. Peraltro, la Scheda Tecnica di Plavix al paragrafo «Interazioni con Inibitori della Pompa Protonica» riporta che sono state riscontrate riduzioni meno marcate dell'esposizione al metabolica intermedio 2-oxo-clopidogrel con pantoprazolo e lansoprazolo (23). Pertanto al momento si può suggerire di evitare l'associazione routinaria di PPI e clopidogrel e di sottoporre a gastroprotezione i pazienti trattati con clopidogrel solo in presenza di un rischio elevato di sanguinamento (24). Nel corso di audit con i MMG sono stati presentati i dati delle potenziali IF rilevate per singolo Nucleo di Cure Primarie accompagnati da approfondimenti provenienti dalla letteratura e dalle schede tecniche dei farmaci. Particolare attenzione è stata posta sulle interazioni fra Statine e farmaci potenti inibitori del sistema enzimatico del citocromo P-450. In particolare dall'analisi dei dati emergono associazioni di statine con: antimicotici azolici incluso itraconazolo, antibiotici macrolidi incluse eritromicina e claritromicina, verapamil e chinoloni che aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Alcune interazioni possono essere evitate: ad esempio pazienti che hanno ricevuto una contemporanea prescrizione di statine e macrolidi. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi associato a questi farmaci è ben documentato in letteratura e certamente un altro antibiotico può essere preso in considerazione dai medici al fine di evitare la possibile insorgenza di queste gravi reazioni avverse. Inoltre è stata considerata l'interazione tra antidepressivi SSRI e farmaci serotoninergici (Triptani e tramadolo) legata al rischio di insorgenza della sindrome serotoninergica, reazione avversa potenzialmente letale e spesso di difficile diagnosi a causa della sintomatologia molto variabile e poco specifica. La sindrome serotoninergica è una rara complicanza del trattamento con farmaci ad attività serotoninergica. È caratterizzata da una serie di sintomi motori (tremore, mioclonie, convulsioni), autonomici (ipertemia, cefalea, sudorazione profusa, tachicardia, ipertensione/ipotensione, diarrea, crampi gastrointestinali) e psi-

10 Delfino M., et al: Interazioni tra farmaci nei pazienti cronici 377 chiatrici (agitazione, confusione, disorientamento, ipomania, logorrea), fortemente indicativi di una forte attività serotoninergica. Tuttavia ai fini della diagnosi della sindrome serotoninergica si devono manifestare almeno tre dei sintomi appartenenti ciascuno alle tre categorie sopra elencate. Tale patologia può essere prevenuta grazie alla prudenza nella somministrazione di farmaci attivi sul sistema serotoninergico, evitando, se possibile, la politerapia. Altra interazione esaminata è stata quella tra sotalolo e diuretici per il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell'intervallo QT, torsione di punta, arresto cardiaco). Sono stati sottolineati inoltre i rischi, spesso sottovalutati, di iperkaliemia indotti da amiloride/idroclortiazide e sodio alginato/potassio bicarbonato soprattutto se associati a diuretici risparmiatori di potassio. L'iperkaliemia può scatenare l'insorgenza di aritmie cardiache che mettono in pericolo la vita e che dovrebbero essere trattate con urgenza. Conclusioni L'effettiva rilevazione delle potenziali interazioni tra farmaci in una popolazione numericamente importante come quella della provincia di Ferrara, in cui è in costante aumento la popolazione anziana, e l'individuazione del singolo paziente a rischio, rivestono un ruolo importante poiché consentono al clinico di rivalutare la terapia farmacologica nell'ottica dell'ottimizzazione del sistema di cura e di prevenire le ADR dovute alle interazioni nella popolazione assistita. Le interazioni clinicamente rilevanti (controindicate e maggiori) rappresentano il 18,2% delle IF rilevate. Si tratta di interazioni note quindi potenzialmente evitabili. I dati provinciali di Farmacovigilanza relativi all'anno 2011 mostrano un incremento del numero di ADR gravi (28,3% di tutte le segnalazioni) rispetto al 2010 (26,4%) e che le fasce di età maggiormente coinvolte sono quelle da 0-3 anni e anni, ad evidenziare la particolare criticità di questi pazienti. Anche tale dato ha supportato la necessità di condurre questo studio poiché le interazioni stesse sono causa di ADR nel paziente anziano politrattato. In particolare si evidenzia il ruolo importante nelle IF dei farmaci che interferiscono con il meccanismo della coagulazione (20,9%) come confermato dalla letteratura (16). Inoltre l'elevata frequenza delle IF dovute ad antidepressivi (12,6%) e la considerevole prescrizione nella nostra provincia rispetto al contesto regionale e nazionale, incoraggia alla prosecuzione di tale intervento nel contesto ambulatoriale. La conoscenza della farmacologia clinica dei farmaci coinvolti nelle interazioni potenzialmente dannose dovrebbe pertanto consentire al medico una rivalutazione della prescrizione dei pazienti a rischio, nell'intento di ridurre l'esposizione a tali interazioni. È impossibile, anche per il più esperto dei clinici, ricordare tutte le possibili interazioni ed è certamente complesso per il medico, a causa della mole di letteratura esistente sul tema, tenersi costantemente aggiornato. Inoltre sebbene siano state descritte migliaia di interazioni tra farmaci, il numero di quelle rilevanti sul piano clinico è decisamente molto piccolo. Di conseguenza, l'utilizzo dei tabulati personalizzati per medico e paziente permette di individuare il singolo paziente a rischio e di segnalarlo al medico curante e costituisce un supporto per il MMG nella pratica clinica quotidiana al fine di considerare la criticità dell'interazione farmacologica come elemento di rivalutazione ed eventuale modifica della terapia per rendere più sicuro e meglio tollerato dal paziente l'intervento terapeutico. Sono stati inseriti nel sito web di farmacovigilanza aziendale AUSL Ferrara gli elenchi delle potenziali interazioni farmacologiche controindicate e maggiori rilevate nelle prescrizioni farmaceutiche della provincia di Ferrara.

11 378 Giornale italiano di Farmacia clinica, 26, 4, 2012 Lo studio ha permesso di ottenere dati locali sull'epidemiologia delle politerapie croniche e ha inoltre contribuito a valutare l'incidenza e ad aumentare le conoscenze delle potenziali IF in un ambito importante ovvero quello territoriale dei Medici di Medicina Generale che rimane tuttora poco esplorato. Esso inoltre ha permesso la condivisione da parte dei professionisti sanitari (medici e farmacisti) delle problematiche legate all'impiego dei farmaci fornendo un contributo importante per un uso più sicuro dei medicinali ed incidere positivamente sulla tutela della salute pubblica. Il nostro studio è stato considerato di rilevante interesse dalla Regione Emilia Romagna Servizio Politica del Farmaco, pertanto lo ha esteso a livello regionale con la supervisione e il coordinamento del Centro Regionale di Farmacovigilanza (CRFV) in collaborazione con il CReVIF (Centro Regionale di Valutazione e Informazione sui Farmaci) dell'università degli Studi di Bologna. 1. Gurwitz JH, Field TS, Harrold LR. et al. Incidence and preventability of adverse drug events among older persons in the ambulatory setting. JAMA 2003; 289: Viktil KK, et al. Polypharmacy as commonly defined is an indicator of limited value in the assessment of drug-related problems. Br J Clin Pharmacol 2007; 63: Ruggiero C, Dell'Aquila G, Gasperini B, Onder G, Lattanzio F, Volpato S, Corsonello A, Maraldi C, Bernabei R, Cherubini A; ULISSE Study Group. Potentially inappropriate drug prescriptions and risk of hospitalization among older, Italian, nursing home residents: the ULISSE project. Drugs Aging. 2010; 27: Onder G, Petrovic M, Tangiisuran B, Meinardi MC, Markito-Notenboom WP, Somers A, Rajkumar C, Bernabei R, Van der Cammen TJ. Development and validation of a score to assess risk of adverse drug reactions among in-hospital patients 65 years or older: the GerontoNet ADR risk score. Arch Intern Med 2010; Gholami K, Ziaie S, Shalviri G. Adverse drug reactions induced by cardiovascular drugs in outpatients. Pharmacy Practice 2008; 6: Astrand E, Astrand B, Antonov K, Petersson G. Potential drug interactions during a threedecade study period: a cross-sectional study of a prescription register. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: Karas S. The potential for drug interactions. Annals of Emergency Medicine 1981; 10: Anderson G, Kerluke K. Distribution of prescription drug exposures in the elderly: description and implications. J Clin Epidemiol 1996; 49: Jorgensen T, Johansson S, Kennerfalk A, et al. Prescription drug use, diagnoses, and healthcare utilization among the elderly. Ann Pharmacother 2001; 35: Kennerfalk A, Ruigómez A, Wallander MA, Wilhelmsen L, Johansson S. Geriatric drug therapy and healthcare utilization in the United kingdom. Ann Pharmacother 2002; 36: Gagne JJ, Maio V, Rabinowitz C. Prevalence and predictors of potential drug-drug interactions in Regione Emilia Romagna, Italy. J Clin Pharm Ther 2008; 33: Portale Statistica Regione Emilia Romagna (accesso dell'1/07/2012). 13. Patel H, Bell D, Molokhia M, et al. Trends in hospital admissions for adverse drug reactions in England: analysis of national hospital episode statistics BMC Clinical Pharmacology 2007; 7: Rodríguez-Monguió R, Otero MJ, Rovira J. Assessing the economic impact of adverse drug effects. Pharmacoeconomics 2003; 21: Onder G, Petrovic M, Tangisuran B, et al. Development and validation of a score to assess risk of adverse drug reactions among in-hospital patients 65 years or older: the gerontonet ADR risk score. Arch Intern Med 2010; 170: Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N and Richards CL. Emergency hospitalizations for adverse drug events in older americans. N Engl J l Med 2011; 365: AIFA - Osservatorio nazionale sull'impiego dei medicinali, IMS Health Trifirò G, Barbui C, Spina E, et al. Antidepressant drugs: prevalence, incidence and indication of use in general practice of Southern Italy during the years Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16: Bibliografia

12 Delfino M., et al: Interazioni tra farmaci nei pazienti cronici Barotto M, Benini A, Delfino M et al. Politerapia ed eventuali rischi.il caso della «Triple Whammy», interazione tra FANS, ACE-inibitori e Diuretici. Ricerca e Pratica 2012; 28: Garber SM, Pound MW, Miller SM. Hypoglycemia associated with the use of levofloxacin. Am J Health Syst Pharm 2009; 66: Ma TK, Lam YY, Tan VP, et al. Variability in response to clopidogrel: how important are pharmacogenetics and drug interactions?. Br J Clin Pharmacol 2011; 72: Comunicato stampa EMA «Interazioni tra il principio attivo Clopidogrel e gli inibitori di pompa» (25/03/2010). 23. Clopidogrel (Plavix Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC), scheda tecnica AIFA Novembre Maestri E, Capelli O, Formoso G, Magrini N, Marata AM. Inibitori di Pompa Protonica e Clopidogrel: una interazione clinicamente rilevante? Pacchetti Informativi sui Farmaci 2009; 2: 1-4.