PARTE CLINICA. Tecniche di imaging e neuropatie ottiche. Tomografia a coerenza ottica. Massimo Cesareo Annalisa Anastasio Carlo Nucci

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1 Tecniche di imaging e neuropatie ottiche 201 PARTE CLINICA Tecniche di imaging e neuropatie ottiche Massimo Cesareo Annalisa Anastasio Carlo Nucci Tomografia a coerenza ottica La Tomografia a Coerenza Ottica (OCT) è una moderna metodica che consente la misurazione in vivo dello spessore delle fibre nervose. L esame, non invasivo, sfrutta la capacità di un raggio di luce laser di essere riflesso in maniera diversa a seconda della quantità e qualità di elementi tissutali intercettati e fornisce informazioni sugli strati della retina, sullo spessore retinico e della testa del nervo ottico. Il suo ampio utilizzo non è limitato esclusivamente all ambito oculistico ma è esteso anche in ambito neurologico, in particolare nelle patologie in cui vi è perdita assonale 1,2. In neuro-oftalmologia, l OCT è per lo più utilizzato per misurare lo spessore peripapillare dello strato delle fibre nervose retiniche, che nei soggetti sani è maggiore nella parte superiore ed inferiore del disco ottico rispetto alle porzioni nasale e temporale. L OCT confronta automaticamente le misure ottenute, globalmente e in ogni quadrante, con un database normativo al fine di individuare se è presente un assottigliamento diffuso o localizzato degli strati retinici o, viceversa un aumento del loro spessore.

2 202 PARTE CLINICA Lo studio dello spessore peripapillare del RNFL ha evidenziato come il valore di RNFL sia elevato in pazienti con edema della papilla mentre risulti ridotto in pazienti con atrofia ottica. Le misurazioni dello spessore peripapillare RNFL possono anche essere ripetute nel tempo nello stesso paziente per documentare il decorso della patologia; inoltre numerosi studi hanno dimostrato come le misure di spessore del RNFL con l OCT sono riproducibili e ripetibili, a condizione che venga usato lo stesso protocollo e la stessa strumentazione 1. Da molteplici studi è emerso come, le misurazioni di RNFL effettuate con l OCT siano diventate un biomarker importante in molti disturbi neurologici, nella valutazione dell attività e dell efficacia dei trattamenti terapeutici 1,2,3. Sclerosi multipla OCT-TD nella Sclerosi Multipla Dalla scorsa decade l OCT si è affermato come una valida metodica di analisi dei fenomeni neurodegenerativi della Sclerosi Multipla (SM), in particolare nella valutazione della riduzione dello spessore dello strato delle fibre nervose peripapillari. Con la tomografia a coerenza ottica è infatti possibile valutare con elevata accuratezza e riproducibilità lo spessore del neuroepitelio la cui misurazione apre una finestra diagnostica sul monitoraggio della neuro degenerazione. Le anomalie del sistema visivo in molti casi rappresentano il sintomo di esordio della SM; la stretta associazione della neurite ottica retrobulbare con la SM ha suscitato grande interesse nella valutazione delle fibre nervose retiniche. Lo studio della perdita assonale nella retina è iniziata nel 1815 con l invenzione dell oftalmoscopio di von Helmholtz che ha reso possibile visualizzare in-vivo l atrofia della papilla ottica. Nel 1879, Gowers ha descritto una perdita settoriale di RNFL in una donna affetta da sifilide. In questo caso, la parte residua delle fibre affette risultava essere più visibile rispetto al normale a causa del rigonfiamento causato dall edema infiammatorio 5. Nel 1921, Bachmann ha descritto in un giovane di 28 anni una perdita della visione nell occhio destro dovuta all occlusione dell arteria centrale retinica. La presenza anomala, a livello retinico, di fasci di assoni mielinici ha permesso di identificare la degenerazione assonale ascendente: nel periodo successivo all evento vascolare, è diventata visibile prima una perdita di spessore di RNFL, poi una completa atrofia ottica con perdita degli assoni mielinici 6. Tali evidenze scientifiche hanno posto le basi per valutare, nella Letteratura più attuale, l assottigliamento del RNFL in pazienti con SM. In una recente review è stata effettuata una metanalisi dei principali studi in cui è stata utilizzata la tomografia a coerenza ottica nello studio della SM 4. Negli studi citati lo spessore del RNFL è stato misurato con OCT in: occhi di pazienti affetti da neurite ottica in SM in confronto con occhi di soggetti sani; occhi di pazienti con SM ma senza storia di neurite ottica in confronto con occhi di soggetti sani; occhi di pazienti con SM con o senza neurite ottica. È emerso che, in presenza di neurite ottica in sclerosi multipla, rispetto ai controlli sani la riduzione di spessore del RNFL è in un range di 5-40 micron, con una media compresa tra 10 e 20 micron. Tali dati riguardano l OCT Time Domain in un totale di 2063 occhi. Una revisione più accurata che restringe il campo agli studi con le migliori caratteristiche di EBM indica come riduzione dello spessore del RNFL un valore medio di micron (95% IC ) 4. Nei pazienti affetti da SM ma senza segni clinici di neurite ottica la riduzione di spessore dello strato delle fibre nervose retiniche, rispetto al valore dei pazienti sani, è risultata di 7.08 micron (95% IC ), significativamente inferiore rispetto al precedente 4. La riduzione dello spessore del RNFL in pazienti con neurite ottica in SM è risultata nell occhio affetto pari a micron (95% IC ) rispetto all occhio controlaterale. Tale dato riguarda un totale di 4199 occhi studiati con OCT-TD 4. I risultati ottenuti confermano che la perdita assonale in corso di SM si evidenzia con una riduzione dello spessore dello strato delle fibre nervose peripapillari. L assottigliamento del RNFL si registra sia in pazienti con neurite ottica in SM sia in pazienti con sola SM ma è di differente entità. La riduzione di spessore del RNFL riscontrata nella SM senza segni clinici di NO può essere cau-

3 Tecniche di imaging e neuropatie ottiche 203 sata dalla degenerazione retrograda trans-sinaptica delle cellule retiniche ganglionari dovuta alle lesioni demielinizzanti localizzate nelle vie ottiche posteriori. L esistenza di tale degenerazione retrograda è stata in precedenza studiata e dimostrata in pazienti colpiti da evento ischemico che ha interessato le vie ottiche posteriori e la corteccia 7,8. Uno studio condotto da Reich et al. ha integrato le immagini ottenute con risonanza magnetica con l imaging OCT-TD e ha mostrato come nella SM l interessamento delle radiazioni ottiche rilevato con la RM sia associato ad una riduzione dello spessore del RNFL 9. La neurite ottica in corso di SM è un evento acuto che determina la degenerazione degli assoni nel nervo ottico che viene evidenziata, dopo un congruo periodo di tempo, come una riduzione dello spessore di RNFL con OCT TD. Ma la patologia demielinizzante può anche interessare in primo luogo le radiazioni ottiche provocando, in tempi più lunghi rispetto a quanto avviene per la neurite ottica, l assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche. Quest ultimo è dovuto alla degenerazione trans-sinaptica che coinvolge prima il nucleo genicolato laterale poi gli assoni delle gangliari retiniche. La perdita progressiva di tali cellule in corso di SM, è in conclusione il risultato di un insulto cronico che interessa le vie ottiche; la neurite ottica è un evento acuto che determina un danno che eventualmente si va a sommare a quello diffuso e/o cronico dell encefalo 4. L assottigliamento del RNFL causato da un episodio di neurite ottica acuta diventa stimabile con OCT-TD dopo circa 3 mesi 4. La riduzione dello spessore è difficile da individuare precocemente a causa del rigonfiamento assonale edematoso presente durante l episodio acuto. Da uno studio condotto da Costello et al. in pazienti con neurite ottica in SM è emerso che, nell arco di un anno dall episodio acuto, lo strato delle fibre nervose retiniche continuava a ridursi a causa della perdita assonale ma l assottigliamento era maggiore nei primi 6 mesi 10. Nella Letteratura si possono trovare numerosi studi che hanno cercato di correlare la riduzione dello spessore di RNFL con la durata della malattia. Talman et al. hanno evidenziato che in caso di neurite ottica in SM l assottigliamento del RNFL è di 0.4 micron nei primi 6-12 mesi, di 1.6 micron nel successivo 1-2 anno, di 2.9 micron nei successivi 2-3 anni, di 6.1 micron dopo un periodo superiore ai 3 anni. D altro canto, la riduzione di RNFL nell occhio controlaterale sano, valutata in un periodo di 3 anni, è risultata pari a 0.49 micron 11. L analisi globale dei dati ha mostrato che in pazienti con SM, sia con segni clinici di neurite ottica che senza, ogni anno si verifica una riduzione di spessore media di 2 micron 11. Tale valore è risultato statisticamente poco significativo sia per OCT-TD sia per l OCT-SD. Ancora non c è un consenso univoco su l OCT come strumento da utilizzare negli studi longitudinali in SM 12,13,14. Per contro, la TopographicChange Analysis della tomografia a scansione laser confocale HRT è stata già validata clinicamente 15,16. Alcuni Autori hanno suggerito che la misurazione dello spessore del RNFL con OCT può essere una tecnica anche più valida nel rilevare e monitorare la perdita assonale nella SM rispetto alle informazioni ottenute dalle immagini di Risonanza Magnetica dell encefalo. Va rilevato che l OCT è una tecnica non invasiva e molto più economica rispetto alla RM; tuttavia, per avere un risultato affidabile l immagine retinica va correlata con un approfondito esame oftalmologico; inoltre nella misurazione della perdita assonale precoce la risoluzione dell OCT è migliore di quella della Risonanza Magnetica dell encefalo 17. Un aspetto importante da sottolineare è che non essendoci mielina nella retina, le misurazioni di RNFL sono indipendenti dalla demielinizzazione e possono solo riflettere la riduzione di spessore e/o la perdita assonale 18. Inoltre è relativamente facile mettere in relazione i risultati dell OCT con la funzione visiva utilizzando strumenti validati e funzionali come l'acuità visiva, sensibilità al contrasto, percezione del colore, campi visivi, e potenziali evocati visivi 1. MS e funzione visiva L assottigliamento dello stato RNFL misurato con OCT è correlato con una riduzione della funzione visiva 4. L acuità visiva, espressa in linee di Snellen, risulta correlata in molti studi con una riduzione di spessore dello strato delle fibre nervose retiniche 19,20,21. Tale correlazione è risultata maggiore in

4 204 PARTE CLINICA pazienti con neurite ottica e SM. Trip et al. hanno trovato in pazienti con NO in SM una correlazione lineare tra differenza interoculare di spessore del RNFL e riduzione dell A.V. espressa in logmar 22. Henderson et al., Costello et al. hanno confermato la correlazione tra spessore del RNFL misurato con OCT e l acuità visiva misurata in logmar 23,10. Nella SM la riduzione dello spessore del RNFL risulta anche correlata alla perdita di CV misurata con la perimetria automatica standard 24,25. A 3-6 mesi dall episodio acuto di neurite ottica Costello et al. hanno potuto dimostrare una correlazione lineare tra valori di Mean Deviation (30-2 Humphrey) e riduzione dello spessore del RNFL con OCT. Uno spessore medio di 75 micron è stato individuato come cut-off oltre il quale la correlazione diventa lineare e come fattore prognostico sfavorevole per il recupero del CV 10. Da un lavoro di Noval et al. è emerso che in pazienti con neurite ottica in SM c è una correlazione tra l assottigliamento di RNFL e la perdita visiva nei 3 mesi successivi all episodio acuto 26. OCT-SD nella Sclerosi Multipla Un recente sviluppo della tomografia a coerenza ottica è rappresentato dall OCT Spectral Domain, OCT-SD, la cui migliore risoluzione permette l'identificazione automatica di tutti gli strati della retina e una misura più accurata dello spessore e del volume maculare 27. La più elevata risoluzione permette inoltre una migliore identificazione dei singoli strati retinici e di conseguenza è almeno teoricamente possibile valutare meglio gli effetti della neurodegenerazione. La velocità di acquisizione molto più elevata rispetto all OCT - Time Domain permette di ridurre gli artefatti da movimento oculare che alterano l accuratezza della metodica TD 28,29. La misurazione dello spessore del RNFL ottenuta con OCT-TD, eseguita durante un episodio acuto di neurite ottica, è considerata meno affidabile rispetto a quella ottenuta con OCT-SD. Serbecic et al. hanno analizzato la capacità dell OCT-SD Spectralis di discriminare la perdita di RNFL tra pazienti con episodio acuto di neurite ottica e casi clinicamente asintomatici. Tutti i casi di edema o atrofia papillare sono stati identificati dal software di analisi della strumentazione come patologici. Per identificare eventuali riduzioni subcliniche dello spessore del RNFL, è stato confrontato il loro valore di perdita assonale con quello considerato fisiologico per l età e il sesso del paziente 28. In un altro studio di Serbecic et al. con OCT-SD in pazienti con SM lo spessore del RNFL è risultato ridotto. In particolare sono stati analizzati pazienti affetti dalla variante clinica con riacutizzazione-remissione e dalla forma secondariamente progressiva. I risultati ottenuti hanno evidenziato una maggior riduzione dello spessore del RNFL nella seconda variante clinica; ma in entrambe le forme di SM l assottigliamento era maggiore se alla patologia di base si sommava un episodio di neurite ottica 29. Polarimetria a scansione laser nella Sclerosi Multipla Un altra tecnica di imaging non invasiva utilizzata per misurare l entità della perdita assonale nella SM è la polarimetria a scansione laser (Scanning Laser Polarimetry, GDX) che misura lo spessore dello strato delle fibre retiniche a livello peripapillare con una scansione circolare di 3.2 mm di diametro. Diversamente dall OCT il GDX analizza le variazioni della polarizzazione causate dalla birifrangenza degli assoni delle gangliari retiniche ed in particolare dai microtubuli e neurofilamenti delle fibre retiniche. Alcuni studi evidenziano che OCT e GDX possono fornire informazioni complementari nell individuazione delle anomalie neuro-retiniche causate dalle neuropatie ottiche 30. Le misurazioni effettuate con il GDX, così come quelle con OCT, sono risultate riproducibili e correlate dal punto di vista istomorfometrico sia negli uomini che nei primati 31,32. Zaveri et al. hanno valutato con GDx VCC lo spessore del RNFL in pazienti con SM con e senza neurite ottica e lo hanno confrontato con i controlli. Lo spessore medio dello strato delle fibre nervose retiniche misurato in 155 occhi di pazienti con SM è risultato 53.1 micron; in pazienti con SM e neurite ottica (68 occhi) 50.0 micron, in pazienti con SM ma senza neurite ottica (87occhi) 55.5 micron, mentre nei controlli (85 occhi)

5 Tecniche di imaging e neuropatie ottiche 205 è risultato 58.0 micron. Tali valori sono in accordo con quelli risultati dalle misure con OCT; in particolare è stata trovata una correlazione lineare tra la riduzione di RNFL misurata con OCT e quella misurata con GDX in pazienti con SM sia con che senza neurite ottica. La riduzione dello spessore del RNFL è pure risultata correlata con la riduzione della funzione visiva 33. Uno studio condotto da Quelly et al. ha posto a confronto la capacità dell OCT-TD con quella del GDx VCC nel distinguere l assottigliamento del RNFL in pazienti con SM. I risultati emersi hanno mostrato come entrambe le metodiche riescano ad identificare la riduzione dello spessore delle fibre nervose retiniche. L assottigliamento del RNFL è risultato maggiore in pazienti con SM e neurite ottica rispetto ai pazienti con SM senza neurite ottica. Le misurazioni sono state effettuate dopo circa 6 mesi dall episodio acuto di neurite ottica 34. Entrambe le tecniche hanno mostrato un ottima capacità nel distinguere occhi di pazienti affetti da SM da occhi sani fornendo dati clinici complementari e utili nel valutare l entità del danno e la progressione della malattia 33. Siepman et al. hanno utilizzato GDx ECC e OCT TD per valutare lo spessore del RNFL in 65 pazienti con differenti forme cliniche di SM 35. Diversamente da quanto emerso da studi che hanno utilizzato OCT non si è trovata differenza significativa di spessore del RNFL in pazienti con la forma clinica primitivamente progressiva rispetto a quelli con la forma intermittente- remittente. Inoltre, sebbene le misure dello spessore con GDx ECC e OCT TD siano risultate moderatamente correlate tra loro, a differenza che con OCT, con GDx ECC non si è potuta dimostrare una correlazione significativa tra spessore del RNFL e misure della funzione visiva. Come in altri studi, una riduzione significativa di spessore delle fibre peripapillari è risultata maggiore in occhi di pazienti con neurite ottica in SM rispetto a quelli senza neurite ottica 35. La Tomografia a scansione laser confocale nella Sclerosi Multipla La tomografia retinica a scansione laser confocale è in grado di rilevare alterazioni strutturali della testa del nervo ottico e dello strato delle fibre nervose retiniche. Alcuni studi hanno valutato la capacità di tale strumentazione di fornire delle informazioni cliniche anche nelle malattie demielinizzanti come la SM. In uno studio di Toledo et al. si è confrontato lo spessore del RNFL misurato sia con OCT che HRT- 3 e si è correlato con la disabilità fisica e cognitiva dipendente dalla malattia 36. I risultati ottenuti mostrano che entrambe le tecniche hanno evidenziato una riduzione nello strato delle fibre nervose retiniche nei pazienti con SM rispetto ai controlli sani ma l OCT si è mostrata una tecnica più sensibile nel valutare i cambiamenti associati all evoluzione della malattia. L assottigliamento dello spessore è risultato inoltre correlato con la disabilità cognitiva; in particolare si è trovato che il valore di spessore del RNFL misurato con OCT nel quadrante temporale è correlato con la disabilità fisica 36. In uno studio recente di Bertuzzi et. al. si sono valutate con HRT3, GDx ECC e OCT TD le alterazioni strutturali della papilla ottica e dello strato delle fibre peripapillari dopo neurite ottica retrobulbare in 22 pazienti con diagnosi di SM secondo i criteri di McDonald et al e in tre pazienti con neurite ottica isolata. Sono risultate differenze statisticamente significative sia tra le misure della funzione visiva (AV, sensibilità al contrasto, CV) che nello spessore del RNFL misurato con GDx ECC e OCT nei pazienti con neurite ottica rispetto ai controlli; nessuno dei parametri misurati con HRT3 è risultato significativo tranne l analisi discriminante secondo Burk 37. Gli indici di maggiore validità diagnostica sono risultati il nervefiberindex (NFI) per il GDX mentre per l OCT lo spessore del RNFL nel settore temporale 37. Neuromielite ottica Choi et al., hanno dimostrato che il valore di spessore del RNFL, misurato con OCT TD è sempre risultato ridotto in pazienti affetti da diversi tipi di neuropatie ottiche 38. Una patologia che è stata a lungo considerata una variante della SM è la neuromielite ottica (NMO) 39. È caratterizzata da neurite ottica bilaterale e successiva comparsa di mielite trasversa. Rispetto alla SM presenta caratteristiche clini-

6 206 PARTE CLINICA che, immunologiche e istologiche diverse, come il riscontro di lesioni cavitarie con RM, la frequente associazione con malattie autoimmunitarie e l identificazione di anticorpi sierici anti-acquaporina 40. L esordio è acuto e l andamento è progressivo con un importante compromissione della funzione visiva e grave mielopatia. Per la NMO, essendo una patologia demielinizzante, la perdita assonale rappresenta un fattore predittivo nella progressione di malattia. Come nella SM, si è mostrato utile valutare con OCT-TD l assottigliamento del RNFL come indice di degenerazione assonale 41. Uno studio condotto da Merle et al. ha dimostrato una riduzione dello spessore dello strato delle fibre retiniche peripapillari associata ad una riduzione della funzione visiva. Il valore medio dello spessore del RNFL, dovuto ad una perdita assonale sia acuta che cronica, è risultato ± micron in pazienti con NMO, ± in pazienti con neurite ottica in SM mentre era ± (p= 0.01) nei controlli sani 41. Ratchford et al. ha misurato con OCT-TD lo spessore dello strato delle fibre retiniche in pazienti con neurite ottica in NMO, con mielite trasversa ma senza interessamento oculare (LETM longitudinally extensive trasverse mielitis) e con SM nella forma clinica riacutizzazione-remissione (RRMS) 42. Il valore medio dello spessore del RNFL in pazienti con neurite ottica e NMO è risultato 57.4 micron (range , p < ); in caso di NMO senza neurite ottica è risultato 96.0 micron (range , p=0.5 ), in caso di LETM 96.9 micron (range , p = 0.2), in caso di RRMS con neurite ottica di 87.4 micron (range , p < ) e in caso di RRMS senza neurite ottica è di 99.1 micron ( , p=0.01). Nei controlli il valore è stato di micron (range ) 42. Dall analisi dei risultati si può dedurre che i pazienti con NMO spesso hanno un episodio severo di neurite ottica che determina una forte riduzione dello spessore del RNFL. Tale riduzione è maggiore rispetto a quella riscontrata in pazienti con RRMS e neurite ottica e quindi associata a una peggiore prognosi visiva. L episodio acuto di neurite ottica è il principale responsabile della disabilità visiva e in particolare il primo episodio di neurite sembra causare il maggior danno rispetto ai successivi. Lo spessore dello strato delle fibre nervose retiniche risulta significativamente minore in occhi con neurite ottica in NMO rispetto ai pazienti con neurite ottica in SM. Tale considerazione va ad avvalorare l idea che la malattia di Devic non sia solo una variante di SM ma una patologia distinta. In alcune circostanze l OCT può aiutare nel differenziare una neurite ottica associata a SM da una neurite ottica associata a NMO da un episodio isolato di neurite ottica. Un paziente che non mostra alla risonanza magnetica segni di SM, con neurite ottica bilaterale con episodi ricorrenti senza alcun recupero visivo e con un forte assottigliamento dello spessore del RNFL fanno orientare la diagnosi verso un quadro di NMO. In particolare una differenza di spessore dello strato delle fibre retiniche maggiore di 15 micron tra i due occhi, misurata dopo 3 mesi dall episodio acuto, è associata nel 75% dei casi a NMO e solo nel 25% a RRMS 42. OCT nella malattia di Alzheimer e nel morbo di Parkinson Molti studi hanno evidenziato l utilità della tomografia a coerenza ottica nelle patologie neurodegenerative come la malattia di Alzheimer e il morbo di Parkinson. Nella malattia di Alzheimer (AD) i pazienti sono affetti da alterazioni dell acuità visiva, della sensibilità al contrasto, della visione dei colori e della motilità oculare. Generalmente i dati presenti in Letteratura riportano che tali alterazioni possono dipendere dalla degenerazione assonale a livello della corteccia visiva; tuttavia recenti pubblicazioni hanno dimostrato che la degenerazione della retina e del nervo ottico possono essere i principali responsabili del quadro visivo dei pazienti affetti da AD 44. Numerosi studi sono stati condotti sull analisi strutturale delle cellule ganglionari retiniche e dei loro assoni nel nervo ottico in pazienti affetti da AD e contraddittori sono stati i risultati sull argomento. Studi istologici post mortem, hanno dimostrato una significativa riduzione nel numero di RGC e dei loro assoni in pazienti con malattia di Alzheimer, suggerendo che almeno in parte le disfunzioni visi-

7 Tecniche di imaging e neuropatie ottiche 207 ve possano essere dovute ad alterazioni del nervo ottico e delle fibre nervose retiniche 45,46. Più recentemente sono state impiegate moderne metodiche di imaging per lo studio di tali strutture: Paquet ha condotto uno studio in cui è stato messo a confronto lo spessore dello strato di fibre nervose retiniche peripapillari mediante OCT Stratus in una popolazione con MCI, una con AD moderato ed una con AD severo rispetto ad una popolazione di controllo, evidenziando riduzione statisticamente significativa dell RNFL nei pazienti con MCI e AD avanzato rispetto al gruppo di controllo 47. Berisha et al. hanno riscontrato con OCT una riduzione dello spessore del RNFL nel settore superiore in pazienti con Alzheimer rispetto ad un gruppo di controllo; tale dato è congruo con l alterazione funzionale localizzata prevalentemente nell emicampo inferiore del campo visivo nei pazienti affetti da Alzheimer, già evidenziata da Trick 48. Armstrong ha dimostrato una maggiore densità di placche senili e depositi di neurofibrille a livello del giro cuneato, area di proiezione delle fibre provenienti dall emiretina superiore 50. Berisha et al. hanno inoltre ipotizzato una possibile anomalia di natura vascolare a livello retinico come causa primaria di riduzione dello spessore del RNFL misurata con OCT nei pazienti con AD. Negli stessi pazienti hanno riscontrato una riduzione del calibro venoso, del flusso e della velocità ematica a livello retinico rispetto ai controlli, senza però individuare correlazione settoriale. Recentemente Lu et al. hanno impiegato OCT Stratus nello studio del RNFL in pazienti con AD riscontrando un alterazione del normale profilo a doppia gobba causato da riduzione significativa dello spessore delle fibre nervose retiniche nei settori superiore ed inferiore rispetto ai controlli 51. Gli stessi Lu et al. hanno inoltre effettuato uno studio morfometrico della papilla mediante stereofotografia del fondo riscontrando un incremento del 39-43% del rapporto cup/ disc nei malati di AD rispetto ai controlli. Altri Autori hanno dimostrato disfunzioni delle cellule ganglionari retiniche in pazienti con AD mediante valutazione elettrofisiologica, evidenziando in particolare un alterazione primaria degli assoni delle cellule M 52,53,54,55. I dati sono però discordanti: alcuni studi condotti su materiale autoptico non avrebbero evidenziato differenze significative nel numero di cellule ganglionari retiniche nè dei loro assoni tra pazienti con Alzheimer e soggetti sani; tale dato è stato confermato anche dal gruppo di Kergoat mediante studi condotti in vivo con esame strutturale delle fibre nervose retiniche con GDx VCC, che non avrebbero evidenziato differenze significative negli stadi iniziali di AD rispetto ad una popolazione di controllo 56,57,58. Tale risultato può trovare spiegazione nel fatto che le placche senili e la degenerazione neurofibrillare tipiche della malattia interessano prima la corteccia occipitale e, negli stadi avanzati della malattia, tramite degenerazione retrograda transinaptica, provocano una riduzione dello spessore del RNFL 71. In un recente studio condotto presso il policlinico di Tor Vergata è stata valutata la prevalenza di alterazioni del campo visivo e della papilla ottica compatibili con glaucoma in una popolazione con Malattia di Alzheimer rispetto ad una popolazione di controllo. Sono stati utilizzati la perimetria a duplicazione di frequenza (Matrix FDT 30-2 Zeiss) e la tomografia confocale a scansione laser della papilla ottica e delle fibre nervose retiniche con HRT3. Sono state definite alterazioni compatibili con glaucoma la presenza contemporanea di almeno due alterazioni tra: difetti del campo visivo Matrix secondo Brusini 66 e della papilla ottica (cup/disc > 0,5 con assottigliamento della rima neurale, notching papillare 69,60, emorragia della papilla 61,62, asimmetria del cup/disc tra i due occhi > 0,2, vasi circumlineari denudati; Moorfields Regression Analysis (MRA) e/o Glaucoma Probability Score (GPS) fuori dai limiti normali 63 e/o almeno uno dei parametri stereometrici tra RNFL Thickness, Rim Area, Rim Volume, CupShape Measure, Height Variation Contour fuori dai limiti normali 64,65. Per il gruppo di pazienti affetti da Malattia di Alzheimer (AD) sono stati esaminati 94 occhi di 51 pazienti consecutivi (età media 70.4 ± 6.3 anni). Per il gruppo di controllo (CTRL) sono stati esaminati 127 occhi di 68 pazienti consecutivi (età media 68,8 ± 5,9 anni). La prevalenza di alterazioni compatibili con glau-

8 208 PARTE CLINICA coma nel gruppo AD è risultata significativamente maggiore rispetto a quella del gruppo di controllo, rispettivamente 25.5% (24 occhi su 94) nel gruppo AD e 5.5% (7 occhi su 127) nel gruppo di controllo (p=0.001); tale dato non differisce sensibilmente dalla prevalenza riportata negli studi citati in precedenza 67,68. Dall analisi dei parametri dell HRT3 è risultato uno spessore medio del RNFL significativamente inferiore nel gruppo AD rispetto al gruppo di controllo (p= 0.001). È risultata, inoltre, una differenza statisticamente significativa nei valori medi di Rim Volume (p = 0.001), MRA (p = 0.001) e di GPS (p= 0.004). Tale dato confermerebbe i risultati riscontrati precedentemente da altri autori che avevano evidenziato una differenza statisticamente significativa dello spessore medio del RNFL nei pazienti con AD rispetto ad una popolazione di controllo 69. Dal confronto statistico dei parametri dell esame del campo visivo Matrix FDT tra i due gruppi è risultata una differenza statisticamente significativa nel valore di MD (p = 0.001) e di GHT (p = 0.001). Nel gruppo AD il valore medio di PIO misurato è risultato significativamente inferiore rispetto a quello della popolazione di controllo e sempre entro valori normali come già riscontrato in studi precedenti 70. L evidenza di alterazioni della papilla ottica e dello spessore del RNFL può, dunque, in linea teorica essere imputata a degenerazione retrograda delle fibre del nervo ottico secondaria alle alterazioni della corteccia visiva, dimostrate nelle fasi precoci della M. di Alzheimer 71. Recentemente è stato riportato che pazienti con M. di Alzheimer hanno valori di pressione del liquor mediamente più bassi rispetto ai controlli 72. Si è ipotizzato quindi che il danno della papilla ottica nell Alzheimer possa essere causato da un gradiente pressorio trans lamina cribrosa abnormemente alto causato dalla bassa pressione del liquor. Anche nel morbo di Parkinson (PD) le alterazioni della funzione visiva sono molto frequenti e comprendono la riduzione dell acuità visiva, la riduzione della sensibilità al contrasto, alterazioni della percezione del movimento, deficit del senso cromatico e allucinazioni visive. La malattia è correlata con una degenerazione che interessa in modo particolare i neuroni dopaminergici della substantianigra e del corpo striato. Il deficit di dopamina influisce anche sulla funzione visiva ma i meccanismi attraverso cui questo avviene sono ancora poco chiari. Il primo studio che ha identificato neuroni dopaminergici a livello retinico, in particolare nello strato nucleare interno, è stato condotto da Frederick nel 1982; tale dato conferma ciò che era già emerso in studi precedenti ma solo negli animali e viene riconfermato in studi successivi 73,78. In particolare la presenza di neuroni dopaminergici a livello retinico è rappresentata dalle cellule amacrine, in particolare il sottotipo A18. Anche se la loro percentuale risulta bassa sono state dimostrate delle strette connessioni tra i neuroni dopaminergici A18 con i coni e bastoncelli e con dei sottotipi di cellule amacrine, le cellule All e le cellule A17. Tali connessioni dimostrano il ruolo primario dei neuroni A18 e della dopamina nella trasmissione del segnale visivo attraverso la retina 74. Alterazioni retiniche sono state recentemente evidenziate con OCT- TD in pazienti con PD ma senza alterazioni visive. In 32 occhi di 16 pazienti è stata dimostrata una riduzione significativa dello spessore del RNFL inferiore e temporale associata ad alterazione significativa dell ERG multifocale rispetto ai controlli 75. Questi dati confermano osservazioni precedenti; in 17 pazienti con OCT-TD è stata dimostrata una riduzione dello spessore del RNFL peripapillare, dello spessore maculare e del volume maculare 76. Dal confronto tra lo spessore del RNFL e controlli, misurato con OCT-TD l area che risulta più ridotta è quella infero temporale con uno spessore di 146 ± 24 micron contro i 191 ± 21 micron nei sani. Quindi la perdita del RNFL nei pazienti con PD risulta maggiore in alcune zone retiniche 79. Da uno studio condotto da Bodis-Wollner s et al. è risultato che lo spessore dello strato interno della retina è ridotto già negli stadi iniziali del PD e la perdita delle cellule retiniche non sarebbe secondaria ad un incremento della pressione oculare. Inoltre una riduzione dello spessore dello strato delle cellule gangliari risulta maggiore nello strato maculare e nello strato retinico interno 77. La perdita di spessore della retina è stata studiata con OCT anche da Hajee et al.; i risultati otte-

9 Tecniche di imaging e neuropatie ottiche 209 nuti mostrano non solo una riduzione già dagli stadi iniziali della patologia ma anche che tale perdita è maggiore nel settore superiore del RNFL. Infatti lo spessore del settore superiore delle fibre nervose retiniche risulta nei pazienti con AD di 88.8 ± 11.3 μm mentre nei controlli di ± 24.3 λm, p=0.01. Lo spessore delle fibre nervose retiniche dei pazienti con AD quindi risulta ridotto di circa il 15% rispetto ai controlli 80. Lo studio del RNFL si è ultimamente valso anche della tecnologia Spectral Domain (OCT-SD). I risultati ottenuti non evidenziano una riduzione di spessore di RNFL significativa in pazienti con PD rispetto ai controlli; l unico parametro che mostra una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi è lo spessore maculare 81. In conclusione la misurazione del RNFL può essere un parametro importante nella diagnosi precoce di PD e un indice da considerare nel valutare l andamento della malattia, ma la conferma di tale aspetto merita ulteriori approfondimenti 79. OCT-TD nella neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica La neuropatia ischemica anteriore non arteritica (NAION) è la più comune neuropatia ottica dell anziano; è secondaria ad un infarto, totale o parziale, della papilla ottica causato da occlusione delle arterie ciliari posteriori. È caratterizzata da deficit della funzione visiva ad esordio acuto con edema diffuso o settoriale della papilla ottica. L edema gradualmente si risolve e viene sostituito dal pallore. L OCT può essere utilizzato nello studio di questa patologia per seguire l andamento dell edema e la sua risoluzione e valutare la perdita delle cellule nervose retiniche in seguito all episodio acuto 82. Uno studio condotto da Contreras et al. evidenzia che nella fase acuta della patologia lo spessore del RNFL, misurato con OCT-TD, risulta quasi raddoppiato (96.4%) rispetto allo spessore misurato nell occhio non affetto. Il valore medio dello spessore dello strato delle fibre nervose retiniche è risultato micron; tale valore è simile a quello riportato da Savini et al. 82,83. Gradualmente l edema tende a risolversi e l OCT riesce a quantificare la perdita assonale. Dopo circa 3 mesi dall evento acuto diventa quantificabile il grado di atrofia della papilla ottica; lo spessore del RNFL in tal caso è ridotto di circa il 38.9% rispetto a quello dell occhio controlaterale. La riduzione dello spessore del RNFL si verifica in tutti e quattro i quadranti ma è meno accentuata nel settore nasale con un assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche del 28.5%, nel quadrante temporale del 38.2%, nell inferiore del 41.2%, nel superiore è maggiore con una riduzione del 51.5% 82. Una possibile spiegazione è che il settore superiore della testa del nervo ottico (ONH) è situato dal punto di vista dell irrorazione in un area di spartiacque e pertanto in caso di riduzione della perfusione tale parte risulta più vulnerabile all ischemia rispetto alle altre. La zona spartiacque risulta, secondo Hayreh et al., collocata in una zona adiacente alla parte temporale della papilla ottica rendendola così più esposta al danno ischemico rispetto alla parte nasale 84. Questa ipotesi è in accordo con la maggior prevalenza di perdita visiva nel settore infero nasale 85. La riduzione dello spessore del RNFL è correlata con la riduzione dell acuità visiva misurata in LogMAR. Nel periodo immediatamente successivo all evento acuto l edema della papilla provoca un aumento del valore dello spessore delle fibre che riflette un danno edematoso del disco ottico e di conseguenza un danno della funzione visiva. Tra il primo e il secondo mese (1.5 mesi) l edema tende a ridursi ma ancora non è rilevabile anatomicamente. Nei sei mesi successivi la perdita assonale raggiunge un plateau e si correla a una perdita dell acuità visiva 82. Uno studio condotto da Danesh-Meyer ha correlato la misura dello strato delle fibre nervose retiniche misurato con il GDx VCC con la funzione visiva valutata la perimetria standard (SITA 24-2). Sono stati studiati 28 occhi di pazienti affetti da NAION e confrontati con l occhio sano contro laterale; i risultati ottenuti confermano che il GDX è in grado di identificare cambiamenti nello spessore del RNFL. In particolare, la riduzione di spessore di tale strato nel settore inferiore è risultata correlata con un peggioramento della funzione visiva nel quadrante superiore 86. Uno studio condotto da DeLeòn-Ortega si è proposto di correlare la riduzione dello spessore di

10 210 PARTE CLINICA Figura 1 Gdx ECC in paziente con NAION in OS RNFL, misurato sia con OCT-TD sia con GDx VCC, alla funzione visiva 87. In pazienti con difetto del campo visivo altitudinale inferiore con entrambe le strumentazioni si è ottenuto un valore ridotto di spessore delle fibre nervose retiniche rispetto ai controlli sani. Inoltre si è dimostrata una perdita assonale anche in quei settori della papilla ottica che corrispondono al settore del campo visivo non danneggiato, suggerendo così un danno maggiore rispetto a quello stimato con il campo visivo. Inoltre la misurazione dello strato delle fibre nervose retiniche con OCT è risultata meglio correlata ai difetti del CV misurati con perimetria Humphrey, rispetto a quella ottenuta con GDx VCC 87. Contreras et al. riportano che nei pazienti con un forte peggioramento della funzione e dell acuità visiva lo spessore del RNFL nel settore temporale è ridotto di circa il 40% rispetto all occhio controlaterale. Tale considerazione avvalora l ipotesi che il quadrante temporale sia un buon indicatore clinico di danno della visione centrale. Se si confronta la perdita della funzione visiva in seguito a neurite ottica rispetto a quella successiva ad un episodio di NAION, si nota come il danno sia maggiore nel secondo caso. Probabilmente ciò è dovuto ad un maggiore coinvolgimento delle fibre del settore temporale ed in particolare del fascio papillomaculare responsabile della visione centrale 82. Altri studi hanno confrontato pazienti con NAION, pazienti con neuropatia ottica ischemica

11 Tecniche di imaging e neuropatie ottiche 211 Figura 2 OCT-Spectralis nello stesso paziente con NAION in OS arteritica (AAION) e pazienti con glaucoma ad angolo aperto; è stata valutata la perdita di cellule nervose retiniche con OCT-TD e HRT ed è risultata una maggiore escavazione e una maggiore riduzione dello spessore delle fibre peripapillari in pazienti con glaucoma rispetto agli altri due gruppi. Quando si confrontano invece pazienti con NAION e AAION il cup volume è il parametro che risulta più indicativo di danno ed è maggiore in caso di AAION 88. Con HRT sono stati studiati pazienti affetti da AAION e pazienti affetti da NAION; negli occhi dei primi si è trovato un maggiore rapporto cup/disc, un assottigliamento della rima neuroretinica, e una maggiore pendenza del cup/disc rispetto ai pazienti con NAION 89. Neuropatia ottica di Leber La neuropatia ottica di Leber (LHON) è una neuropatia ereditaria legata a mutazioni del DNA mitocondriale. Le più comuni mutazioni sono 3460, e L età d esordio più frequente è tra i 15 ed i 35 anni, con una maggior prevalenza nel sesso maschile. Il sintomo iniziale è rappresentato da un calo improvviso del visus. Nel 75% dei casi, i due occhi sono affetti sequenzialmente, con in media un intervallo di presentazione di due mesi tra l uno e l altro, oppure simultaneamente nel 25% dei casi. Oftalmoscopicamente le papille ottiche sono iperemiche, è presente una microangiopatia (telangectasia circumpapillare) ed un essudazione nello strato delle fibre nervose intorno alla papilla ottica (pseudoedema). Nei mesi suc-

12 212 PARTE CLINICA Figura 3 HTR III in paziente con NAION in OO Figura 4 OCT-SD-Spectralis nello stesso paziente con NAION in OO; RNFL Single Exam Report OU

13 Tecniche di imaging e neuropatie ottiche 213 cessivi l essudazione si risolve, i vasi teleangectasici scompaiono, mentre compare l atrofia ottica dovuta alla perdita delle fibre nervose. Uno studio condotto da Barboni et al. ha valutato la capacità dell OCT di seguire l evoluzione dei cambiamenti del RNFL in corso di tale patologia Già in uno stadio presintomatico della malattia si è evidenziato con OCT un aumento dello spessore del RNFL sia nel quadrante temporale sia nell inferiore. A tre mesi dall esordio acuto, l ispessimento del RNFL coinvolge anche il quadrante superiore e nasale mentre nei quadranti inferiore e temporale compare atrofia. A nove mesi dall esordio anche i quadranti nasali mostrano una riduzione di spessore del RNFL. La motivazione per la quale i quadranti inferiori siano coinvolti per primi, è ignota; tuttavia le alterazioni strutturali che interessano la lamina cribrosa sono simili a quelle osservate nel glaucoma. In uno studio condotto da Ramos et al. è stata valutata con OCT-TD la morfologia della testa del nervo ottico in pazienti con malattia di Leber e pazienti portatori della mutazione mitocondriale (11778/ND4). I risultati evidenziano che i pazienti portatori della mutazione mostrano un area di papillare di dimensioni maggiori rispetto ai pazienti affetti; ciò è stato interpretato come un fattore protettivo nel decorso della malattia. Questa ipotesi è avvalorata anche dal fatto che i pazienti affetti da LHON con papille di maggiori dimensioni, risultano avere una miglior prognosi visiva 91. Una riduzione dello spessore delle fibre nel settore temporale è stata rilevata anche in pazienti portatori delle mutazioni mitocondriali della LHON senza espressione fenotipica di malattia. È stato inoltre evidenziato un coninvolgimento preferenziale del fascio papillomaculare. Uno studio di Seo et al. 93 ha analizzato pazienti con LHON con mutazione e con mutazione I risultati mostrano una maggior perdita dello spessore di RNFL ed una peggior prognosi visiva in pazienti con mutazione L edema della papilla Altra patologia neuro-oftalmologica in cui ha trovato positivo riscontro l uso dell OCT è l edema della papilla ottica tra le cui molteplici cause le principali sono di natura infiammatoria, ischemica, da ipertensione endocranica. Il valore di spes- Figura 5 OCT-Spectralis in paziente con neuropatia ottica di Leber

14 214 PARTE CLINICA Figura 6 I accesso CVC HFA 30-2 Sita Standard OO Figura 7 I accesso- OCT:RNFL thickness profile OO Figura 8 I accesso MP1 peripapillare OO sore del RNFL misurato con OCT risulta, in caso di edema della papilla ottica, aumentato come molti studi confermano; i fattori che contribuiscono a tale incremento sono il rigonfiamento dei tessuti e l accumulo di liquidi intorno al disco ottico 94,95. L OCT ha assunto un ruolo importante nel valutare l evoluzione dell edema e nel monitorare gli effetti dei trattamenti terapeutici. In particolare recenti studi evidenziano anche come con OCT sia possibile distinguere aspetti differenti correlabili alla natura infiammatoria o vascolare dell edema 94. Spessore e morfologia del RNFL misurati con OCT risultano differenti in base alla natura della causa eziopatogenetica. Nell occlusione della vena centrale retinica l edema interessa tutti gli strati retinici in quanto determina un aumento della pressione venosa e capillare e un conseguente ristagno ematico; questo a sua volta genera ipossia della retina drenata dalla vena ostruita che causa a sua vol-

15 Tecniche di imaging e neuropatie ottiche 215 Figura 9 Post I Rachicentesi- CVC HFA 30-2 Sita Standard OO Figura 10 Post I Rachicentesi- RNFL thickness profile OO Figura 11 Post I Rachicentesi MP1 peripapillare OO ta danno endoteliale con diffusione ematica nella spazio extracellulare; tale ristagno circolatorio viene evidenziato con l OCT come un aumento dello spessore del RNFL uniformemente distribuito a tutti gli strati retinici. Riguardo invece alle neuropatie ottiche su base infiammatoria, il rigonfiamento riguarda solo gli strati neuro retinici; quindi calcolando il rapporto tra lo spessore del RNFL e lo spessore totale retinico si evidenzia come tale valore risulti aumentato nel caso di edema della papilla ottica su base infiammatoria mentre si mantiene nei limiti in caso di edema su base ischemica 94. Tale rilevazione è importante al fine di distinguere le due differenti patologie anche se talvolta le immagini che si riescono a ottenere con l OCT risultano di difficile interpretazione dato l accumulo di liquidi che rende l immagine più omogenea e meno nitida.

16 216 PARTE CLINICA Figura 12 Post II Rachicentesi- CVC HFA 30-2 Sita Standard OO Figura 13 Post II Rachicentesi- OCT RNFL thickness profile OO Figura 14 Post II Rachicentesi- MP1 peripapillare OO Inoltre, sono stati correlati i valori di spessore del RNFL in pazienti con papilledema con gli indici perimetrici Mean Deviation (MD) e Pattern Standard Deviation (PSD) ed è risultata una significativa correlazione tra l alterazione del RNFL e la perdita di campo visivo. Maggiore è il grado di edema, evidenziato dall aumento di spessore misurato con l OCT, maggiore è la perdita della sensibilità luminosa differenziale rilevata con la perimetria. Pertanto entrambi i parametri possono essere utilmente usati nel monitorare la malattia e valutare gli effetti dei trattamenti terapeutici 107. Peraltro, nel follow-up dei pazienti con papillede-

17 Tecniche di imaging e neuropatie ottiche 217 Figura 15 Post II Rachicentesi- CVC HFA 30-2 Sita Standard OO Figura 16 Post II Rachicentesi- OCT RNFL thickness profile OO Figura 17 Post II Rachicentesi- MP1 peripapillare OO ma e concomitante atrofia ottica può risultare difficile valutare nel tempo l entità dell assottigliamento. Si è notato che quando diminuisce lo spessore delle fibre nervose del quadrante superiore mentre resta elevato quello del quadrante inferiore, aumenta la possibilità di perdita maggiore del campo visivo, indicando l inizio di un atrofia piuttosto che l aumento del papilledema 95. Inoltre, l OCT consente di visualizzare l entità dell accumulo di fluidi sottoretinici in pazienti con papilledema. L entità dell accumulo di fluidi sottoretinici in regione foveale sembra essere correlato con la perdita dell acuità visiva. L origine di tale accumulo non è del tutto chiarita perché c è comunicazione tra i fluidi sottofoveali e i fluidi sottoretinici peripapillari; la possibilità che tale fluido origini dalla coroide rimane la più attendibile. La connessione tra la membrana di Bruch e il ner-

18 218 PARTE CLINICA Figura 18 Spectralis SD-OCT in Papilledema bilaterale vo ottico è alterata dal rigonfiamento di quest ultimo e pertanto i fluidi si raccolgono nello spazio peripapillare e in alcuni individui nella regione subfoveale 95. L accumulo di tali fluidi nella regione sottoretinica è associato ad una buona prognosi per il recupero spontaneo dell acuità visiva grazie al loro riassorbimento che può essere indirettamente valutato con OCT. Un caso particolare di edema della papilla è quello causato dall ipertensione endocranica idiopatica (IIH) che si caratterizza per la presenza di segni e sintomi da ipertensione, per un aumento della pressione liquorale di apertura maggiore di 250 mmh2 e per l assenza di alterazioni morfologiche e citochimiche del liquor e per l assenza di lesioni endocraniche ed idrocefalo nelle immagini neuro-radiologiche. L incidenza di tale patologia è bassa nella popolazione generale (1/ abitanti/anno), ma aumenta di circa 20 volte nella popolazione femminile obesa e in età fertile e può comportare un danno visivo permanente dovuto al papilledema. L esame oftalmoscopico della papilla ottica è stato per anni e rimane tuttora il principale approccio diagnostico nella valutazione del grado di papilledema nella IIH, pur con i limiti tipici di una tecnica diagnostica strettamente dipendente da esperienza e capacità dell operatore. Recentemente, la Tomografia a Coerenza Ottica (OCT) è stata introdotta nella pratica clinica oftalmologica come tecnica semeiologica utile per la valutazione ed il follow-up dei pazienti con IIH. In uno studio condotto da Wainsbourd et al è stato dimostrato che nel follow-up di pazienti con IIH lo spessore dello strato delle fibre nervose, misurato con OCT Stratus, è correlato al grado di edema della papilla 96. I risultati di tale lavoro confermano ciò che è emerso anche in studi precedenti. Rebolleda et al hanno valutato con OCT 22 pa-

19 Tecniche di imaging e neuropatie ottiche 219 Figura 19 Spectralis SD-OCT RNFL Thickness in IIH a 1 anno dall esordio (dopo tre rachicentesi) zienti con ipertensione endocranica idiopatica e hanno trovato che il valore medio dello spessore delle fibre nervose retiniche era di circa tre volte maggiore rispetto ai controlli 97. Sanchez Tocino et al hanno valutato l OCT una strumentazione utile nel follow-up di tre giovani femmine con IIH con età compresa tra i 4 e gli 11 anni che all esordio presentavano sintomi aspecifici e acuità visiva nella norma ma aumento dello spessore dello strato delle fibre nervose retiniche. Le pazienti sono state sottoposte a trattamento con prednisone e acetazolamide e monitorate nel tempo tramite OCT che ha evidenziato valori di spessore di RNFL nella norma in seguito alla terapia 98. L efficacia della tomografia a coerenza ottica timedomain nello studio della IHH è stata confermata da Skau et al che hanno seguito in un follow up di tre mesi 17 pazienti con diagnosi di IIH e in confronto con 20 pazienti con obesità: il lavoro ha evidenziato che l OCT, in associazione alla misurazione dell acuità visiva, rappresenta un buon parametro per valutare la progressione della patologia 99. Recentemente inoltre l OCT è stato introdotto come strumento diagnostico nella valutazione dei pazienti con IIH per distinguere i casi di vero edema della testa del nervo ottico da quelli di pseudo-papilledema, e fornire un aiuto nella comprensione degli effetti a lungo termine conseguenti al perdurare dell edema, illustrando la riduzione di spessore dello strato delle fibre associata al ridursi dell edema e, successivamente, all instaurarsi eventuale dell atrofia 100. Con il termine pseudopapilledema si definisce invece un sollevamento della testa del nervo ottico causato da depositi ialini. Non trattandosi di un vero edema i margini della papilla sono più netti e i vasi sono ben visibili, il bordo non è iperemico e lo strato delle fibre nervose è normale. Numerosi studi hanno valutato la capacità di discriminare con OCT tra pseudopapilledema e edema patologico della papilla. Karam et al hanno misurato con OCT-TD il valore dello spessore del RNFL in pazienti con papilledema, in pazienti con alterazioni congenite della papilla (pseudopapilledema) e in controlli sani. Con OCT è stata eseguita una scansione circolare della papilla ottica con un diametro di 3.38mm; i risultati ottenuti mostrano un aumento dello spessore di RNFL sia in pazienti con papilledema che con alterazioni congenite della pa-

20 220 PARTE CLINICA Figura 20 In IIH-CVC HFA 30-2 Sita Standard; OS a 1 anno dall esordio (dopo tre rachicentesi, vedi figura 19) pilla rispetto ai controlli sani ma non evidenziano differenze statisticamente significative tra i due gruppi che mostrano edema della papilla 101. Peraltro, Ophir et al. hanno valutato con OCT-TD lo spessore di RNFL in pazienti con papilledema cronico, pseudopapilledema e controlli sani. I risultati mostrano una significativa differenza di spessore di RNFL tra i pazienti con papilledema e i controlli; mentre tale aumento non è statisticamente rilevante nei pazienti con pseudopapilledema rispetto ai controlli sani 102. Numerosi studi hanno investigato sull utilità dell OCT TD nel distinguere tra edema della papilla e drusen della testa del nervo ottico perché tale alterazione è responsabile di un quadro clinico che all esame oftalmoscopico risulta quasi indistinguibile dal vero papilledema. La presenza di drusen della papilla può determinare anomalie del campo visivo, ad esempio restringimento concentrico, scotomi paracentrali relativi o totali e scotomi in corrispondenza della macchia cieca, che potenzialmente possono confondere nell interpretare i difetti del campo visivo in pazienti con possibile diagnosi di IIH. In uno studio condotto da Johnson et al. sono stati valutati con OCT-TD aspetti qualitativi e quantitativi dello strato delle fibre nervose retiniche in pazienti con papilledema, in pazienti con drusen della papilla e controlli. La scansione peripapillare OCT ha consentito di individuare (sensibilità 63%, specificità 63%) uno spazio iporeflettivo con differenti caratteristiche nel caso di drusen del nervo ottico o di papilledema: nel primo caso il contorno dello spazio iporeflettivo appare irregolarmente curvilineo ( lumpybumpyinternalcontour ) e identifica la presenza di drusen mentre nel caso di papilledema il contorno appare più lineare ( smoothinternalcontour ). Dal punto di vista quantitativo l aumento di spessore del RNFL è risultato maggiore in pazienti con papilledema rispetto ai pazienti con pseudopapilledema (sensibilità 80%, specificità 90%); tale dato è risultato maggiormente evidente nel settore nasale, in cui lo spessore del RNFL in pazienti con papilledema era micron rispetto ai pazienti con drusen della papilla in cui era di 78.6 micron 103. Nelle figure è illustrato un caso giunto all osservazione dell Ambulatorio Oculistico del PTV (Fondazione Policlinico Tor Vergata), di una giovane donna con diagnosi di IIH con un follow-up di circa 1 anno. La paziente presentava all anamnesi: obesità patologica dall età di 13 anni, da un anno e mezzo comparsa di cefalea olocranica intermittente di tipo pulsante associata a nausea, offuscamento del visus ed acufeni bilaterali (intensità variabile, quotidiana negli ultimi mesi); da un precedente videat oculistico risultava diagnosi di papilledema bilaterale. È stata effettuata una visita oculistica completa, campo visivo 30-2 SITA standard, misurazione dello strato delle fibre nervose nervose con OCT-Stratus con protocollo di scansione del RNFL peripapillare RNFL thickness e della papilla ottica ONH. È stata inoltre effettuata una microperimetria peripapillare con Microperimetro Nidek MP1 per valutare la sensibilità luminosa differenziale. Lo stesso protocollo è stato seguito al momento della diagnosi di IIH e durante il follow-up. La paziente è

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