Key words. Immunotherapy, melanoma, nivolumab.

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1 68 Recenti Prog Med 5; 6: L immunoterapia nella gestione del paziente con melanoma in fase avanzata: il nivolumab dagli studi di fase I all approvazione della European Medicines Agency Paola Queirolo, Enrica Teresa Tanda Riassunto. La terapia del melanoma in fase avanzata ha subito una completa rivoluzione negli ultimi 5 anni. Le terapie a bersaglio molecolare e l immunoterapia hanno aperto la strada per un nuovo modello di gestione oncologica, lontano dagli schemi convenzionali. La target therapy prevede l utilizzo di farmaci rivolti esclusivamente contro una specifica molecola di cui si desidera modulare l azione. L immunoterapia agisce invece tramite l uso di farmaci volti a ripristinare la normale attività antitumorale del sistema immunitario, patologicamente silenziato grazie a svariati meccanismi di escape immunologico messi in atto dal tumore stesso. Dopo l approvazione di ipilimumab nel da parte della Food and Drug Administration (FDA), numerose altre molecole sono state sperimentate. Recentemente, una nuova famiglia di immunoterapici sta permettendo di ottenere significativi risultati: gli anti-pd-. In questa rassegna si vuole ripercorrere la storia di una di queste molecole, il nivolumab, attraverso i principali studi di fase I, II e III che hanno portato all approvazione del farmaco da parte della FDA e della European Medicines Agency per la terapia del melanoma in fase avanzata. Parole chiave. Immunoterapia, melanoma, nivolumab. Immunotherapy in the treatment of advanced or metastatic melanoma: nivolumab from phase I studies to approvement by European Medicines Agency. Summary. The treatment of advanced melanoma underwent a complete revolution over the last years. Targeted therapy and immunotherapy marked the beginning of a new management model for cancer. Targeted therapies are drugs directed exclusively against specific molecules in order to modulate their action. Immunotherapy, on the other hand, operates through drugs aimed to restoring the normal anti-tumor activity of the immune system. Indeed, in pathological conditions the immune system could be silenced or avoided through several mechanisms of immunological escape. Since Food and Drug Administration (FDA) approval of ipilimumab in, many other molecules have been investigated. Recently, anti-pd- (nivolumab and pembrolizumab) achieved promising results. The aim of this review is to trace the history of nivolumab, through major Phase I, II and III studies until FDA and European Medicines Agency approval. Key words. Immunotherapy, melanoma, nivolumab. Introduzione Tra tutte le neoplasie cutanee, il melanoma è il tumore maligno con la più alta aggressività. Da solo causa la maggior parte delle morti legate a questo gruppo di patologie, con un tasso di mortalità relativamente alto a fronte di un tasso di incidenza basso, ma in continua e inesorabile crescita: globalmente, si stima che vengano diagnosticati circa 3.3 nuovi casi di melanoma ogni anno, con una mortalità che attorno ai casi. In Italia i dati reperibili non sono completamente esaustivi in quanto i registri specifici per questa patologia non sono tutt ora aggiornati. L incidenza è stata di circa. nuovi casi nel, mentre la mortalità sembra assestarsi sui 5 decessi l anno. Il nostro centro, quest anno, ha stimato di ricevere in prima visita circa 3 pazienti. Tuttavia, a fronte di questi dati bisogna aggiungere che negli ultimi 5 anni il panorama mondiale del trattamento del melanoma sta cambiando completamente. Infatti, nonostante il melanoma sia sempre stato considerato una neoplasia cuta- nea rara, diagnosticata spesso in fasi avanzate e difficilmente aggredibile da un punto di vista terapeutico, se non con armi tradizionali e complessivamente poco efficaci, attualmente questa visione della malattia è stata completamente rivoluzionata. Oggi, in parte grazie alle strategie di diagnosi precoce che permettono la rimozione di lesioni iniziali, e in parte grazie ai notevoli progressi in ambito terapeutico, il melanoma è una neoplasia dalla storia clinica completamente nuova, che vanta la gestione più moderna e innovativa sul panorama oncologico globale. La chemioterapia ha oggi perso il suo ruolo di colonna portante per la terapia del paziente con melanoma avanzato o metastatico. Al contrario, le terapie a bersaglio molecolare e l immunoterapia hanno completamente occupato lo scenario terapeutico, aprendo nuove porte e possibilità ancora non del tutto esplorate. La mutazione di BRAF V6, presente nel 5% dei melanomi, rende la malattia aggredibile da parte di agenti farmacologici come i BRAF inibito- Dipartimento di Terapie Mediche Integrate, UOC Oncologia Medica, IRCCS - Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino IST - Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genova. Pervenuto il 7 aprile 5. Accettato dopo revisione il 8 ottobre 5.

2 P. Queirolo, E.T. Tanda: L immunoterapia nella gestione del paziente con melanoma in fase avanzata: il nivolumab dagli studi di fase I Giugno Safety, activity, and immune correlates of anti PD- antibody in cancer 6 Luglio 3 plus ipilimumab in advanced melanoma 7 Gennaio 5 in previously untreated melanoma without BRAF mutation 9 (CheckMate 66) Dicembre 3 Safety, efficacy and biomarkers of nivolumab with vaccine in ipilimumabrefractory or naive melanoma 8 Aprile 5 versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti CTLA-4 treatment: a randomized, controlled, open label, phase 3 trial (CheckMate 37) Maggio 5 and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma (CheckMate 69) Luglio 5 Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma (CheckMate 67) Figura. Schema dei principali studi di fase I, II, III che hanno avuto come obiettivo vagliare il profilo di sicurezza, la tollerabilità e l efficacia del nivolumab. In basso, è possibile vedere i tempi di arruolamento di ciascuno studio 6-. ri. BRAF inibitori e MEK inibitori appartengono a una categoria di farmaci che agisce a diversi livelli lungo una delle vie di segnalazione intracellulari responsabili della proliferazione. Questi agenti in monoterapia stanno confermando gli ottimi risultati ottenuti nel confronto con la chemioterapia, con una sopravvivenza globale (overall survival - OS) mediana fino a mesi 3,4. Nonostante l eleganza dei meccanismi d azione di queste molecole e nonostante l elevato tasso di risposte obiettive (45-53% con la monoterapia; 7% la combinazione anti-braf e anti-mek), la durata media delle risposte resta inferiore a mesi. Nell ottica di superare questo limite, si stanno vagliando numerose vie, in particolare la cosiddetta combinazione : l associazione terapeutica di un anti-braf con un anti-mek allo scopo di inibire la proliferazione cellulare agendo contemporaneamente su più punti chiave delle vie di segnalazione intracellulari. Durante il meeting ASCO 5 sono stati riportati i dati relativi all update del CoBRIM, studio che aveva valutato l utilizzo della combinazione tra vemurafenib, un anti-braf, e cobimetinib, un anti-mek, in pazienti portatori di mutazione su BRAF V6: l update ha confermato come la combinazione abbia un impatto superiore sulla sopravvivenza senza progressione di malattia (progression-free survival - PFS) rispetto alla monoterapia con vemurafenib (,3 vs 7, mesi) 5. Gli inibitori dei checkpoint immunologici, come ipilimumab anticorpo monoclonale anti-ctla-4 e i gli anti-pd-, stanno aprendo la strada a una nuova epoca delle strategie antineoplastiche. In questa rassegna ci si propone di discutere le novità relative all immunoterapia nel melanoma in fase avanzata, con particolare riferimento all esperienza clinica maturata con nivolumab. Ci si propone inoltre di ripercorrere la storia di una di queste molecole attraverso i principali studi di fase I, II e III che hanno portato all approvazione del farmaco da parte della Food and Drug Administration (FDA) e della European Medicines Agency (EMA) per la terapia del melanoma in fase avanzata (figura ) 6-. L immunoterapia Il panorama terapeutico antineoplastico è cambiato radicalmente quando accanto alla chemioterapia tradizionale ha cominciato a svilupparsi l immunoterapia. Oggi l immunoterapia rappresenta una vera e propria rivoluzione nel trattamento del cancro. Le strategie di evasione dalla risposta immune da parte del tumore sono state a lungo oggetto di discussione scientifica e sono, in parte, ancora sconosciute. Questi meccanismi includono la soppressione locale della risposta immunitaria, l induzione di

3 6 Recenti Progressi in Medicina, 6 (), dicembre 5 una tolleranza verso antigeni non self, l alterazione dei meccanismi di segnalazione tra le cellule T, ma anche lo sfruttamento di numerose vie di segnalazione intracellulari per evitare attivamente la distruzione immunitaria, come l espressione di nuovi antigeni che in condizioni fisiologiche inattiverebbero la risposta immunitaria 3-6. Tuttavia, numerosi modelli preclinici e clinici hanno dimostrato l esistenza di una risposta immunitaria endogena anti-tumorale, sebbene incostante e inefficace. Lo studio delle strategie di evasione tumorale e dell immunità antitumorale endogena si è tradotto nello sforzo congiunto per ideare un nuovo approccio terapeutico antineoplastico. L intuizione, rivoluzionaria, è stata quella di utilizzare il sistema immunitario dell individuo malato sensibilizzandolo o reindirizzandolo contro la malattia stessa. La vera svolta nella storia dell immunoterapia si fa risalire al con l approvazione di ipilimumab da parte della US Food and Drug Administration con indicazione al trattamento del melanoma avanzato non resecabile o metastatico. CTLA-4, o CD5, è un recettore appartenente alla famiglia delle immunoglobuline espresso sulla superficie dei linfociti T CD4+ e CD8+ recentemente attivati. Il legame con uno dei suoi ligandi, B7- (CD8) oppure B7- (CD86) espressi sulle APC, trasmette all interno del linfocita un segnale di tipo inibitorio, contribuendo così alla regolazione della risposta immunitaria. In condizioni fisiologiche, l autoregolazione immunitaria permette di mantenere in equilibrio un sistema continuamente sottoposto a spinte attivanti, evitando dunque risposte eccessive e potenzialmente dannose per l organismo nel suo complesso. blocca l interazione tra il CTLA-4 e i suoi ligandi, agendo quindi come un antagonista competitivo: impedisce in questo modo il silenziamento della risposta immune e ne induce, al contrario, l iperattivazione. Anticorpo monoclonale interamente umano anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CT- LA-4), ipilimumab ha dimostrato di raddoppiare la sopravvivenza a e anni per i pazienti pretrattati affetti da melanoma metastatico (rispetto al braccio di controllo) 7, affermandosi così come nuova colonna portante della terapia del melanoma. Sulla base di questi dati, ipilimumab è stato approvato in Italia dall Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nel 3 per i pazienti pre-trattati indipendentemente dallo status mutazionale di BRAF. Nel settembre 4, l AIFA ha approvato la rimborsabilità anche in prima linea. Nei pazienti naïve il tasso di sopravvivenza a anno è infatti pari al 59,% 8. Una delle caratteristiche principali dei farmaci immunoterapici è quella di offrire a un certo numero di pazienti un beneficio in termini di sopravvivenza a lungo-termine. è l unico farmaco nella storia del melanoma metastatico con il % dei pazienti ancora in vita a anni. Anti-PD- e anti-pd-l I farmaci anti-pd- agiscono come immunomodulanti bloccando il legame attivante tra il recettore PD-, situato sulle cellule linfocitarie T, e i suoi specifici ligandi. PD- è un recettore proteico espresso sulla superficie delle cellule linfocitarie T attive; il suo ligando naturale è chiamato Programmed Death- Ligand (PD-L) ed esiste in due forme ( e ). Quando il PD-L lega il PD-, la cellula T viene inattivata. Questo sistema, quando fisiologicamente attivato, permette una funzionale autoregolazione della risposta immune, evitando che il sistema immunitario iperreagisca. Molte neoplasie e malattie infettive (per lo più ad andamento cronico) sfruttano questa via come strategia di evasione dalla risposta immune con apoptosi dei linfociti T, limitazione dell espansione clonale e inibizione della produzione di IL- e INF-g. Circa il 4-5% delle cellule di melanoma esprime PD-L, mentre meno informazioni si hanno riguardo al ruolo di PD-L 9. Finora sono stati sviluppati numerosi anticorpi anti-pd- e anti-pd-l, attualmente in varie fasi di sperimentazione, con risultati incoraggianti in numerose neoplasie., farmaco nato sul solco di ipilimumab, è un anticorpo monoclonale IgG4 totalmente umano rivolto contro PD-. Funzionando come un agente competitivo e antagonista rispetto al PD-L, permette il corretto funzionamento del sistema immunitario, rendendo così capaci di agire le cellule specificamente selezionate per le molecole target della neoplasia (figura ). Il fatto che nivolumab non induca una iperattivazione globale e non controllata del sistema immunitario permette al farmaco di presentare un profilo di tossicità decisamente favorevole. Studi di fase I. Il primo studio di fase I con nivolumab risale al ed è stato condotto in pazienti con varie neoplasie, allo scopo di indagare l azione del farmaco su più di una neoplasia solida. Di questi, 7 pazienti erano affetti da melanoma avanzato o metastatico. I pazienti hanno ricevuto un trattamento con nivolumab a diversi dosaggi (tra cui la dose approvata di 3 mg/kg) ogni settimane per un massimo di cicli, fino a risposta completa o progressione di malattia. L ORR nei pazienti con melanoma trattati alla dose di 3 mg/kg è stata del 4% con risposte durature nella maggior parte dei pazienti. I tassi di

4 P. Queirolo, E.T. Tanda: L immunoterapia nella gestione del paziente con melanoma in fase avanzata: il nivolumab dagli studi di fase I 6 IFNy IFNyR Cellula tumorale PD-L MHC TCR P3K NFkB Altri Cellula linfocitaria T TCR CD8 B7./ Cellula dendritica PD-L MHC PD-L PD- PD- PD-L Figura. Meccanismo d azione di nivolumab: il farmaco si comporta come un antagonista competitivo per PD-L, legandosi quindi al PD- e occupandone il sito di legame. sopravvivenza globale (OS) a,, 3 e 4 anni sono stati rispettivamente del 65%, 47%, 4% e 35%. Effetti collaterali di grado 3-4 farmaco-correlati sono stati riportati nel % dei pazienti e sono stati per lo più rappresentati da astenia, diarrea, prurito, nausea e anoressia; gli eventi immunocorrelati di grado 3-4 si sono manifestati nel 5% dei pazienti. Un elemento importante da tenere in considerazione è il mantenimento della risposta anche nei pazienti che hanno interrotto il trattamento per ragioni diverse dalla progressione. pazienti su 7 hanno avuto infatti una risposta della durata di 6 settimane o più. La combinazione di ipilimumab e nivolumab è stata valutata per la prima volta in uno studio di fase I presentato nel 3 7. In questo studio sono stati arruolati 86 pazienti, randomizzati in bracci di trattamento, uno con la somministrazione di nivolumab e ipilimumab in regime di combinazione e uno con la somministrazione sequenziale degli stessi due farmaci. Nel braccio di combinazione, i pazienti sono stati ulteriormente suddivisi in varie coorti, ciascuna delle quali ha ricevuto un trattamento con dosi scalari di nivolumab, da,3 mg/kg a 3 mg/kg, e di ipilimumab, da a 3 mg/kg. Le dosi meglio tollerate e compatibili con uno spettro di tossicità accettabile sono state mg/kg per nivolumab e 3 mg/kg per ipilimumab. Nel braccio di combinazione il 98% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi: i più comuni sono stati rash cutaneo (55%), prurito (47%), fatigue (38%) e diarrea (34%). Eventi di grado 3 e 4 correlabili al trattamento farmacologico sono stati registrati nel 53% dei pazienti, e il 8% ha sviluppato una tossicità limitante il trattamento. Tra gli eventi avversi seri più comuni sono stati registrati l elevazione asintomatica delle lipasi e delle transaminasi. Infine, sono stati osservati casi isolati di polmonite e uveite. Tra i pazienti caduti nel braccio con terapia sequenziale, l 88% ha sviluppato eventi avversi: i più comuni sono stati prurito (8%) e rialzo asintomatico delle lipasi (%). Eventi avversi di grado 3 e 4 sono stati osservati nel 33% dei pazienti. Considerando il tasso di risposte radiologiche, il 4% dei pazienti del braccio di combinazione e il % dei pazienti appartenenti al braccio con terapia sequenziale hanno presentato una risposta obiettiva. Alla luce delle importanti risposte al trattamento è stata fatta una seconda analisi dei dati considerando i pazienti con una riduzione del volume tumorale pari almeno all 8%: il 3% dei pazienti trattati con la combinazione ha mostrato una riduzione della massa tumorale pari o superiore all 8% a settimane, inclusi 5 pazienti con una risposta completa; nel braccio con la terapia sequenziale, il 3% dei pazienti ha sviluppato una riduzione della massa tumorale pari o superiore all 8%. La durata della risposta è stata valutata tra le 6, e le 7, settimane. Relativamente al dato sulla sopravvivenza globale della combinazione ipilimumab e nivolumab, al congresso SMR 5 è stato presentato il follow-up a 3 anni dello studio di fase I. I dati mostrano una OS a, e 3 anni pari rispettivamente all 85%, al 79% e al 68%. Questi dati iniziali hanno suggerito che la combinazione di nivolumab e ipilimumab possa permettere grandi risultati terapeutici, con risposte obiettive rapide, intense e di lunga durata. Tali risposte sono state osservabili anche in pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (livelli elevati

5 6 Recenti Progressi in Medicina, 6 (), dicembre 5 di LDH, metastasi viscerali, malattia bulky). Inoltre, le risposte al nivolumab da parte dei pazienti che avevano precedentemente ricevuto terapia con ipilimumab, fa pensare che la precedente linea terapeutica non pregiudichi l efficacia di una successiva linea di terapia con un diverso farmaco immunoterapico. Studi di fase II. Lo studio CheckMate 69 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, destinato a pazienti con diagnosi di melanoma avanzato non resecabile o metastatico, non precedentemente trattati. Il disegno dello studio prevedeva bracci di trattamento, nei quali i 4 pazienti arruolati sono stati suddivisi con randomizzazione :; un braccio di combinazione con ipilimumab (3 mg/kg) e nivolumab ( mg/kg) e un braccio di monoterapia con solo ipilimumab. I pazienti hanno proseguito la terapia fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile; per i pazienti in progressione, ma con un beneficio clinico attestato dallo sperimentatore, era possibile proseguire il trattamento in studio. L obiettivo primario dello studio è stato la valutazione della risposta obiettiva nei pazienti BRAF wild type; tuttavia, anche nei pazienti portatori di mutazione su BRAF si è potuta apprezzare l efficacia della combinazione, in accordo con i risultati di un precedente studio di fase I che aveva suggerito come la presenza di mutazioni in BRAF V6 non influenzasse la risposta alla terapia immunologica 7. Obiettivi secondari dello studio sono stati la valutazione della PFS nei pazienti BRAF wild type, la ORR nei pazienti portatori di mutazione su BRAF V6 e il profilo di sicurezza della schedula usata. Il tasso di risposte obiettive è stato del 6% nel braccio della combinazione, con il % di risposte complete, e dell % nel braccio della monoterapia con ipilimumab. La mediana di durata della risposta non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci. La PFS mediana è stata di 8,9 mesi nel braccio della combinazione, mentre nel braccio della monoterapia si è assestata attorno a 4,7 mesi 3. Il 54% dei pazienti nel braccio della combinazione ha sviluppato eventi avversi di grado 3 e 4, contro un 4% dei pazienti in monoterapia, con uno spettro qualitativo sovrapponibile a quello riportato nei diversi studi di fase. È importante osservare che il 68% dei pazienti che hanno interrotto la terapia per tossicità, hanno comunque manifestato una risposta al trattamento (completa o parziale). Studi di fase III. Lo studio CheckMate 66 9 è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, mirato alla comparazione tra nivolumab e dacarbazina, rivolto a pazienti con diagnosi di melanoma metastatico BRAF wild type. Il disegno dello studio prevedeva la distribuzione di 48 pazienti con randomizzazione : in bracci di trattamento, uno con nivolumab 3 mg/kg e uno con dacarbazina. Entrambe le terapie potevano essere proseguite fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. L obiettivo primario era la OS, mentre gli obiettivi secondari erano la PFS e la ORR. Durante lo svolgimento dello studio, il giugno 4 la commissione di monitoraggio ha stilato un documento in cui segnalava l evidenza di dati significativi circa il differente andamento dei due gruppi di pazienti in trattamento: nella fattispecie, una differenza significativa della OS a favore del nivolumab: quale conseguenza, è stato permesso lo sblindamento dello studio con l ammissione immediata nel braccio del nivolumab di tutti i pazienti caduti nel braccio della dacarbazina. L OS mediana non è stata raggiunta nel braccio con nivolumab, mentre nel braccio della dacarbazina è stata di,8 mesi. La OS a anno è stata del 7,9% per nivolumab e 4,% per dacarbazina. È importante sottolineare che il 38% dei pazienti del braccio dacarbazina, a progressione, ha effettuato una terapia di seconda linea con ipilimumab. All ultimo congresso SMR 5 è stato presentato l aggiornamento del follow-up dello studio. A anni il 57,7% dei pazienti trattati con nivolumab è in vita, rispetto al 6,7% del braccio dacarbazina. La PFS medianaè stata 5, mesi nel braccio con nivolumab e, mesi nel braccio con dacarbazina (figura 3) 9. La ORR è stata del 4% nel braccio con nivolumab, dato significativamente più alto rispetto a quello ottenuto con la dacarbazina. La durata mediana delle risposte ottenute non è stata raggiunta nel braccio con nivolumab, mentre è stata di 6 mesi nel braccio con dacarbazina. Relativamente al profilo di tossicità di nivolumab, l incidenza di eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento è stata del %. Non ci sono state morti correlate alla terapia e gli eventi avversi sono risultati gestibili avvalendosi delle specifiche linee-guida. Questo studio ha dimostrato inequivocabilmente un beneficio in termini di sopravvivenza con nivolumab nel confronto diretto con dacarbazina. È stato inoltre dimostrato come nivolumab sia associato a un elevato tasso di risposte obiettive, rapide (, mesi) e durature. Un secondo studio di fase III è stato il CheckMate 37. Si è trattato di uno studio randomizzato :, controllato, in doppio cieco, destinato a pazienti con melanoma avanzato o metastatico in progressione dopo trattamento con ipilimumab o, se portatori della mutazione in BRAF, a progressione dopo anti-braf e ipilimumab. Il disegno dello studio prevedeva bracci: uno con nivolumab alla dose di 3 mg/kg e uno con dacarbazina o paclitaxel + carboplatino. Il trattamento veniva continuato fino a tossicità inaccettabile o progressione di malattia. Gli obiettivi primari sono stati la ORR e OS. In questo studio, il tasso di risposta è stato nettamente più alto nel braccio con nivolumab ri-

6 P. Queirolo, E.T. Tanda: L immunoterapia nella gestione del paziente con melanoma in fase avanzata: il nivolumab dagli studi di fase I 63 A Sopravvivenza globale - OS Hazard ratio per decesso:,4 (99,79% Cl,,5-,73) P<, 9 Pazienti in vita (%) Pazienti deceduti n./totale S. Mediana mesi (CI95%) 8/ 5, (3,5-,8) 63/8, (,-,4) N. a rischio Tempo (mesi) B Progressione libera da malattia - PFS Pazienti senza progressione di malattia (%) N. a rischio Pazienti deceduti o con progressione di malattia n./totale Tempo (mesi) PFS Mediana mesi (CI95%) 8/ 5, (3,5-,8) 63/8, (,-,4) Hazard ratio per decesso o progressione di malattia:,43 (95% Cl,,34-,56); P<, Figura 3. Curve di Kaplan-Meier elaborate sulla sopravvivenza globale (OS) per il braccio con nivolumab e per quello con dacarbazina (A) e sulla sopravvivenza libera da progressione (B) 9. In entrambe le immagini è chiaro come il braccio con nivolumab abbia dato risultati nettamente più positivi rispetto al braccio con dacarbazina. I dati fanno riferimento allo studio CheckMate 66. spetto al braccio con chemioterapia (3% vs %). L 87% di queste risposte era in corso al momento dellìultima analisi dei dati. È importante sottolineare che il tasso di ORR è stato nettamente a favore di nivolumab rispetto alla chemioterapia indipendentemente dallo status mutazionale di BRAF (figura 4). L analisi ultima di questo studio, che permetterà di valutare l OS, dovrebbe essere disponibile alla fine del 5. Il profilo di tossicità di nivolumab si è confermato buono, con una tossicità gestibile e meno frequente rispetto a quella riscontrata con l uso di chemioterapici. Lo studio CheckMate 67 è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, con 3 bracci di trattamento: monoterapia con nivolumab, terapia di combinazione con nivolumab e ipilimumab e monoterapia con ipilimumab 4. I pazienti eleggibili dovevano avere una diagnosi di melanoma in fase

7 64 Recenti Progressi in Medicina, 6 (), dicembre 5 Pazienti responsivi al nivolumab # # In trattamento Non più in trattamento Prima risposta In risposta Deceduti ICC # Tempo (settimane) Figura 4. Andamento delle risposte al nivolumab e alla chemioterapia (ICC: inverstigator schoice of chemotherapy). I dati sono relativi allo studio CheckMate 37. avanzata e non avere ricevuto precedentemente alcuna terapia (prima linea). Gli obiettivi comprimari dello studio sono stati la valutazione della PFS e della OS. I dati di OS non sono ancora maturi. La mediana della PFS è stata,5 mesi con la combinazione rispetto ai,9 mesi registrati con la monoterapia con ipilimumab e i 6,9 mesi con la monoterapia con nivolumab. Nei pazienti positivi per PD-L, la PFS ha raggiunto valori di 4 mesi nel braccio con la combinazione e nel braccio di monoterapia con nivolumab; tra i pazienti negativi per PD-L, la PFS si è mostrata maggiore nei pazienti trattati con la combinazione piuttosto che in quelli appartenenti al braccio di monoterapia con nivolumab (, vs 5,3 mesi) (figura 5) 4. Il tasso di risposte obiettive è stato del 43,7% nei pazienti nel braccio di monoterapia con nivolumab (di cui 8,9% di risposte complete), del 57,6% nel braccio con la combinazione (,5% di risposte complete) e del 9% nel braccio di monoterapia con ipilimumab (,% di risposte complete). Eventi avversi di tutti i gradi sono stati registrati nell 8,% dei pazienti nel braccio con solo nivolumab, nel 95,5% nel braccio di combinazione e nel 86,% dei pazienti nel braccio di monoterapia con solo ipilimumab. Il profilo di tossicità registrato è stato simile a quello riportato negli studi antecedenti. Eventi avversi di grado 3 e 4 sono stati registrati nel 55,5% dei pazienti nel braccio di combinazione e in percentuali minori negli altri due bracci di trattamento. Al follow-up di 9 mesi è stato dimostrato che la combinazione o la monoterapia con solo nivolumab ha incrementato la PFS e la ORR rispetto alla terapia con ipilimumab 5. In conclusione, la monoterapia con nivolumab o la terapia di combinazione si traducono in un attività clinica superiore rispetto alla monoterapia con ipilimumab. I risultati finora ottenuti relativi al confronto dei bracci con la monoterapia o la terapia di combinazione suggeriscono, inoltre, l attività complementare dei due agenti.

8 P. Queirolo, E.T. Tanda: L immunoterapia nella gestione del paziente con melanoma in fase avanzata: il nivolumab dagli studi di fase I 65 A Sopravvivenza libera da progressione (%) N. pazienti a rischio ipilimumab Tempo (mesi) + ipilimumab B Sopravvivenza libera da progressione (%) N. pazienti a rischio ipilimumab Tempo (mesi) + ipilimumab C Sopravvivenza libera da progressione (%) N. pazienti a rischio + ipilimumab Tempo (mesi) ipilimumab Figura 5. Risultati ottenuti in riferimento alla sopravvivenza libera da progressione nelle varie popolazioni analizzate 3. I dati sono relativi allo studio CheckMate 67. Alla luce di questi risultati, nivolumab è stato approvato dalla FDA e dalla EMA per il trattamento dei pazienti con melanoma avanzato non resecabile o metastatico refrattario ad altre terapie a prescindere dallo stato mutazionale 6 ; dal ottobre 5 è stata approvata la combinazione nivolumab e ipilimumab nei pazienti con melanoma avanzato da parte di FDA. Altri anti-pd- e anti-pd-l Pembrolizumab è un altro farmaco anti-pd- con azione sovrapponibile, che presenta un profilo di efficacia e tollerabilità simile al nivolumab. Anche pembrolizumab ha recentemente ricevuto l approvazione da parte della US FDA e della EMA. MPDL38A è un anticorpo monoclonale anti- PD-L. Questo agente è stato finora testato in numerose forme tumorali e si è rivelato clinicamente attivo nel melanoma. Un problema aperto resta quale tra questi agenti farmacologici possa essere più efficace nel trattamento del melanoma avanzato. Negli studi di fase I, la ORR di pembrolizumab era del 45% a tutte le dosi mentre la OS a anno era del 73% 6. Conclusioni rappresenta un grande passo avanti nella terapia del melanoma metastatico. Alla luce di tutti i dati presentati, possiamo affermare

9 66 Recenti Progressi in Medicina, 6 (), dicembre 5 che i farmaci anti-pd- diventeranno quasi certamente la prima linea standard di trattamento del melanoma metastatico. L espressione di PD-L si sta rivelando un elemento importante, ma non determinante, per definire la risposta agli anti-pd-. Nei vari studi che si sono succeduti nel tempo è stato possibile osservare variazioni nella risposta al farmaco in rapporto con l espressione di PD-L: l espressione della molecola permette di ottenere risultati superiori con nivolumab o pembrolizumab. Tuttavia, la mancata espressione della stessa non è risultata associata alla mancata risposta terapeutica. Sulla spinta dei successi ottenuti con la combinazione tra nivolumab e ipilimumab, altri farmaci immunomodulanti sono in corso di valutazione nell ambito di studi clinici, in associazione al nivolumab. Tra questi, illirilumab (anti-kir) [ClinicalTrials.gov identifier: NCT74739], BMS (anti-lag-3) [ClinicalTrials.gov identifier: NCT9689] e BMS-9847 (IL-) [Clinical- Trials.govidentifier: NCT69758] 7. Questi agenti, agendo in sinergia con nivolumab, dovrebbero annullare l evasione immunitaria da parte del tumore attraverso l attivazione delle cellule NK (anti-kir), il doppio blocco dell inattivazione delle T (anti-lag3), ecc. Ancora, la combinazione tra nivolumab e farmaci a bersaglio molecolare (anti-braf e anti- MEK) sta generando un certo interesse. Nei modelli preclinici questi agenti (e in particolare gli anti-braf) hanno dimostrato di influenzare il microambiente, l espressione tumorale e la funzione delle cellule T, con un possibile aumento dell immunogenicità della neoplasia 8. Conflitto di interessi: questa ricerca è stata possibile grazie a un grant educazionale di Bristol-Myers Squibb. Gli autori hanno mantenuto il controllo pieno e indipendente di metodi e analisi nella stesura finale dell articolo. P. Queirolo ha ricoperto il ruolo di advisor per Bristol-Myers Squibb, Roche-Genentech, MSD, GlaxoSmithKline e Novartis. Bibliografia. World Health Organization. Ultraviolet radiation and the INTERSUN Programme; skin cancers ( Istituto Superiore di Sanità ( iss.it/problemi/melanoma/melanoma.asp). 3. McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAFV6E and BRAFV6K mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomized, open-label study. Lancet Oncol 4; 5: Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med ; 367: Larkin JMG, Yan Y, McArthur GA, et al. Update of progression-free survival (PFS) and correlative biomarker analysis from cobrim: phase III study of cobimetinib (cobi) plus vemurafenib (vem) in advanced BRAF-mutated melanoma. J Clin Oncol 5; 33 (suppl; abstr 96). 6. Topalian S, Hodi F, Brahmer J, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-pd- antibody in cancer. N Engl J Med ; 366: Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 3; 369: Weber J, Kudchadkar R, Yu B, et al. Safety, efficacy, and biomarkers of nivolumab with vaccine in ipilimumab-refractory or -naïve melanoma. J Clin Oncol 3; 3: Robert C, Long GV, Brady B, et al. in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 5; 37: Weber JS, D Angelo SP, Minor D, et al. versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-ctla-4 treatment (CheckMate 37): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 5; 6: Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 5; 37: Valsecchi ME. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. 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