Il nodulo polmonare solitario

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1 Il nodulo polmonare solitario DEFINIZIONE E STORIA Il nodulo polmonare solitario (NPS) è definito come una piccola e ben marginata opacità rotondeggiante uguale o inferiore a 3 cm di diametro, completamente circondata da parenchima polmonare, che non tocca l ilo o il mediastino e non associata né ad atelettasia né a reazione pleurica. Nella immagine sotto una coin lesion di 1,5 cm del lobo superiore sn in paziente con precedente cancro del colon. Una biopsia transtoracica conferma essere una metastasi. L immagine seguente è di un nodulo del lobo superiore dx che mostra calcificazione periferica ed alto enhancement, indice che la lesione è un nodulo polmonare benigno calcificato. I pazienti con NPS sono usualmente asintomatici; tuttavia essi rappresentano una sfida sia per il medico sia per il paziente. Se rilevato occasionalmente o durante un esame di routine del torace, il nodulo solitario dà origine a molte domande: è benigno o maligno? Deve essere indagato o tenuto sotto osservazione? Deve essere asportato? Molti NPS sono benigni ma possono anche rappresentare uno stadio iniziale di un tumore polmonare. Il cancro polmonare è la prima causa di morte per cancro negli USA, responsabile di più decessi del cancro alla mammella, al colon e alla prostata messi insieme. Il tasso di sopravvivenza

2 resta al 14% a 5 anni. Il cancro polmonare iniziale, quando il tumore primitivo è meno di 3 cm di diametro (stadio 1A), ha un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 70-80%. Quindi una pronta diagnosi ed il trattamento del tumore iniziale che si manifesta come NPS può essere la sola possibilità di cura. PATOFISIOLOGIA Generalmente un NPS deve raggiungere un cm di diametro prima che possa essere identificato alla Rx torace. Per un nodulo maligno è necessario che si abbiano 30 raddoppiamenti per raggiungere questo diametro. La media del tempo di raddoppiamento per un tumore è di 120 giorni (range 7-590). Una lesione a questa velocità di crescita può essere presente da 10 anni prima della scoperta. Un NPS può essere secondario ad una grande varietà di cause. Tuttavia, più del 95% sono tumori maligni (molto probabilmente primitivi), granulomi (molto probabilmente infettivi) o tumori benigni (molto più probabilmente amartomi). EPIDEMIOLOGIA Frequenza: il NPS negli USA è una delle anormalità toraciche più comuni. Approssimativamente 150 mila ogni anno ne vengono riscontrati casualmente, sia mediante Rx standard sia con TC del torace. Negli studi di screening del tumore polmonare che arruolano popolazioni ad alto rischio, la prevalenza varia dall 8 al 51%. Approssimativamente il 40-50% dei NPS sono maligni. Gould e al. riportano da rivisitazione della letteratura che il 47% sono adenocarcinomi seguiti da carcinomi a cellule squamose (22%) e tumori a piccole cellule (4%). MORTALITÀ E MORBILITÀ Molti NPS sono benigni ma possono anche rappresentare un early cancer. Sebbene la sopravvivenza a 5 anni del tumore al polmone è solo del 14%, quello diagnosticato quando il tumore è circa 3 cm (stadio 1A) può essere associato con una sopravvivenza a 5 anni del 70-80%. Età: il rischio di malignità aumenta con l età. Per individui con meno di 39 anni il rischio è del 3%. Il rischio aumenta al 15% fra 40 e 49 anni fino al 43% per persone fra 50 e 59 anni e più del 50% per persone oltre i 60 anni. Storia: molti pazienti con NPS sono asintomatici, con noduli riscontrati per caso. Circa il 20-30% di tutti i carcinomi broncogeni appaiono come NPS alla Rx del torace. I seguenti aspetti sono importanti per valutare se il nodulo è benigno o maligno: - Storia di tumori - Storia di fumo - Fattori occupazionali di rischio per tumori come esposizione ad asbesto, radon, nickel, cromo, clorovinile ed idrocarburi policiclici - Viaggi in aree con micosi endemiche (istoplasmosi, coccidioidomicosi, blastomicosi) o in aree con alta prevalenza di tubercolosi. - Storia di TBC o micosi polmonare. CAUSE Ricordiamo che la principale distinzione deve essere fatta fra lesioni neoplastiche ed infiammatorie; il NPS può avere le seguenti cause: Neoplastiche: a) carcinoma broncogeno (adenocarcinoma, includendo il broncoalveolare), carcinoma a cellule squamose, carcinoma a grandi cellule, cancro a piccole cellule (microcitoma). b) metastatiche c) linfoma

3 d) carcinoide e) amartoma f) tumore neurale e del tessuto connettivo: fibroma, neurofibroma, blastoma, sarcoma Infiammatorie (infettive): a) granuloma: tbc,istoplasmosi, coccidioidomicosi, blastomicosi, criptococcosi, nocardiosi b) ascesso polmonare c) polmonite circolare Infiammatorie (non infettive) a) artrite reumatoide b) granulomatosi di Wegener c) sarcoidosi d) polmonite lipoide Congenite a) MAV (malformazione artero-venosa) b) sequestro c) cisti broncogena Altre cause a) infarto polmonare b) atelettasia c) fibrosi massiva progressiva d) inclusione mucide LABORATORIO Gli esami di laboratorio hanno un ruolo limitato nello studio di un NPS - Anemia o VES elevata possono indicare un processo neoplastico o infettivo. - Elevati livelli di enzimi epatici, fosfatasi alcalina o calcemia possono indicare metastasi da un carcinoma broncogeno solitario o di un tumore a partenza extrapolmonare. Pazienti con istoplasmosi o coccidioidomicosi possono avere alti livelli di IgG ed IgM specifici per questi funghi. STUDIO DI IMAGING RX TORACE E TC Proprio perché il NPS è inizialmente rivelato su una Rx, la distinzione iniziale è se il nodulo è polmonare o extrapolmonare. Le immagini della Rx laterale, la fluoroscopia e la TC possono aiutare a confermare la localizzazione del nodulo. Sebbene noduli di 5 mm di diametro siano occasionalmente visualizzati alla Rx, solitamente devono essere di 8-10 mm. La Rx può fornire informazioni riguardo a diametro, forma, cavitazione, tasso di crescita e calcificazioni. Tutti questi aspetti radiologici possono aiutare a determinare se la lesione è benigna o maligna. Tuttavia nessuno di questi aspetti è completamente specifico del cancro polmonare. La TC del polmone può avere vantaggi rispetto alla Rx: una migliore risoluzione del nodulo ed il rilevamento di noduli di 3-4 mm, migliore caratterizzazione dell aspetto morfologico di varie lesioni, noduli multipli e regioni più difficilmente esplorabili alla Rx.

4 Nodulo del lobo superiore sinistro con luminosità centrale e margini scarsamente circoscritti. Veniva diagnosticato come actinomicosi sulla base del quadro bioptico con ago. TC del paziente presentato nella immagine superiore. Dopo agobiopsia la presenza dei classici granuli sulfurei confermano l actinomicosi. La densitometria TC misura il coefficiente di attenuazione di una lesione ed aiuta a rilevare calcificazioni occulte. Il coefficiente di attenuazione è espresso in unità Hunsfield (HU): un valore di più di 185 HU è stato suggerito come cutoff per lesioni benigne. Tuttavia studi prospettici hanno indicato bassa sensibilità e specificità delle misurazioni della densitometria TC; quindi queste misurazioni non sono utilizzate routinariamente. Con riguardo al rinforzo mediante mezzo di contrasto (contrast enhancement), un più alto grado di contrast enhancement su ripetuta misurazione di attenuazione indica che il nodulo è maligno. Un aumento maggiore di 20 HU è associato a malignità mentre meno di 15 HU indicano una lesione benigna. Uno studio multicentrico usando un cutoff di 15 HU trova una sensibilità e

5 specificità del 98 e 58% rispettivamente. Un granuloma attivo o altre lesioni infettive possono anche avere un enhancement limitando così l applicazione di questa tecnica. Tuttavia un enhancement di meno di HU ha un valore predittivo più grande del 95% per lesione benigna. Molte caratteristiche radiologiche sia con TC che alla Rx possono aiutare a stabilire la diagnosi o suggerire se la lesione è benigna o maligna. Queste includono il diametro, il tasso di crescita, la presenza di calcificazioni, l aspetto dei margini, le caratteristiche interne e la localizzazione. DIMENSIONI Sebbene un nodulo con margini ben definiti, di piccolo diametro, chiaramente visibile alla Rx del torace possa essere calcificato e benigno, piccole lesioni possono benissimo essere carcinomi broncogeni in stadio iniziale. Una lesione più grande di 4 cm di diametro è molto probabilmente un carcinoma broncogeno sebbene le eccezioni includano un ascesso polmonare, la granulomatosi di Wegener, il linfoma, la polmonite, l atelettasia circolare e la cisti idatidea. Midthun et al. indicano che la probabilità di malignità è del 50% con noduli maggiori di 20 mm e del 18 % in quelli di 8-20 mm. Con le lesioni più piccole di 8 mm si nota un declino dell accuratezza; con noduli di 4-7 mm si ha una probabilità di malignità del solo 0.9% e quelli di meno di 3 mm del solo 0.2%. TASSO DI CRESCITA Rx seriali facilitano la stima del tasso di crescita del nodulo. a) il tasso di crescita si riferisce al tempo di raddoppiamento del nodulo che duplica il volume del nodulo. Poiché un nodulo alla Rx è visto come un cerchio bidimensionale piuttosto che tridimensionale, un aumento del diametro del 26% corrisponde ad un raddoppiamento del volume del nodulo. b) il carcinoma broncogeno generalmente raddoppia in 1-18 mesi (media 4-8 mesi). Sebbene un tempo di raddoppiamento di meno di un mese e di più di 18 mesi renda il carcinoma broncogeno improbabile, non esclude la diagnosi completamente. Importanti eccezioni sono il carcinoma broncoalveolare che può richiedere più di due anni per raddoppiare le dimensioni, e le metastasi da un tumore specifico (osteosarcoma, coriosarcoma) che crescono rapidamente. c) in generale un tempo di raddoppiamento inferiore ad un mese suggerisce un infezione, un tempo di raddoppiamento superiore a 18 mesi suggerisce un processo benigno come un granuloma, un amartoma, un carcinoide bronchiale o un atelettasia circolare. Se il nodulo resta dello stesso diametro per più di due anni è molto probabilmente benigno, tuttavia può essere indicato un ulteriore follow-up. d) in una serie retrospettiva un tempo di raddoppiamento di meno di 400 giorni a 3 mesi ed 1 anno di follow-up era fortemente predittivo di malignità. CALCIFICAZIONI La Rx torace può mostrare calcificazioni che spesso indicano che la lesione è benigna (la TC è la tecnica più sensibile per il rilevamento delle calcificazioni). I 5 pattern di calcificazioni usualmente osservati nelle lesioni benigne sono diffusa, centrale, laminare, concentrica e pop corn. Un pattern puntiforme o eccentrico è associato a malignità.

6 Visione ravvicinata di nodulo del lobo inferiore dx mostrante calcificazione centrale. La diagnosi più probabile è Istoplasmosi. Una calcificazione a pop corn del nodulo del lobo inferiore sinistro indica una lesione benigna o un amartoma. Per questo paziente non sono necessari ulteriori indagini o osservazioni.

7 Il nodulo del lobo superiore dx mostra calcificazione periferica ed alto enhancement HU suggerendo che la lesione è un nodulo polmonare benigno calcificato. CARATTERISTICHE DEI BORDI a) un margine molto irregolare o a corona radiata può indicare un carcinoma broncogeno. b) un margine liscio non lobulato e ben definito può indicare una lesione benigna o una metastasi, mentre lobulazione e dentellature possono indicare un carcinoma broncogeno c) cavitazioni con parete sottile e liscia possono indicare un ascesso polmonare o una lesione benigna mentre una cavitazione a pareti spesse implica un sottostante tumore. Nodulo polmonare del lobo superiore sinistro con cavitazione identificato come tubercolosi polmonare attiva con l agobiopsia.

8 Nodulo del lobo inferiore dx con cavitazione successivamente diagnosticato come linfoma polmonare primitivo; depositi di calcio possono anche essere presenti nella lesione. d) il segno dell alone alla TC (cioè attenuazione a vetro smerigliato che circonda un nodulo) molto comunemente indica infezione con un Aspergillus invasivo, altre possibilità meno comuni comprendono tubercolosi, citomegalovirus, herpes. CARATTERISTICHE INTERNE Molte caratteristiche interne del nodulo stesso possono indicare una causa specifica. a) la dimostrazione di grasso nella lesione è specifica dell amartoma, una lesione benigna Nodulo di 1,5 cm del lobo superiore sinistro si mostra negativo alla TC scan suggerendo grasso nella lesione compatibile con amartoma.

9 La lesione parenchimale in questa TC mostra bassa attenuazione nella lesione indicando la presenza di grasso. Densità grassa è osservata soltanto nell amartoma e nella polmonite lipoide. La diagnosi probabile è amartoma. b) opacità a vetro smerigliato possono rappresentare lesioni benigne quali una iperplasia adenomatosa atipica, o maligne quali un carcinoma broncoalveolare (BAC). Ricordare che le opacità round glass maligne spesso crescono più lentamente e possono richiedere follow-up più prolungato. c) noduli subsolidi con componente solida e round glass sono frequentemente adenocarcinomi periferici del polmone. Studi hanno dimostrato eccellente correlazione tra la classificazione Nuguchi dell adenocarcinoma e di quadri TC. Specificamente, l iperplasia alveolare atipica tipicamente si manifesta come lesione round glass pura di meno di 5 cm. Il BAC è solitamente più grande di 5 cm; lesioni con componente mista solida e round glass correlano con il sottotipo di adenocarcinoma misto. d) la presenza di broncogramma aereo nel NPS rende il carcinoma broncogeno o metastatico improbabile, sebbene essi possano essere osservati con il carcinoma broncoalveolare o il linfoma. e) localizzazione: i noduli attaccati alla pleura, vasi o fessure sono probabilmente benigni. PET Se la PET debba o non debba essere usata dipende: 1) dalla probabilità clinica pretest di malignità 2) dalla morfologia del nodulo 3) dalle dimensioni e posizione del nodulo 4) dalla facilità di disponibilità. Poiché le lesioni maligne hanno un metabolismo di glucosio aumentato comparato con quelle benigne o polmone normale, l enhancement della lesione indica probabilmente malignità. L iniezione di analogo 18-F-2desossiglucosio (FDG) è usata per valutare l attività metabolica. La FDG-PET può essere analizzata semiquantitativamente usando valori di uptake standardizzato (SUVs) per normalizzare le misure in relazione al peso del paziente e la dose di radioisotopo da iniettare. Un SUV di meno di 2,5 è considerato indicativo di lesione benigna. La FDG-PET è di scarso aiuto nel rivelare metastasi mediastiniche così da migliorare la stadiazione del cancro polmonare non invasivo, ed ha molte limitazioni a causa di quadri falsi positivi che si hanno in altri noduli polmonari metabolicamente attivi, sia infettivi sia infiammatori; tumori che hanno il metabolismo più basso quali il carcinoide ed il carcinoma broncoalveolare si distinguono

10 difficilmente dalla attività di background. Ed infine la FDG-PET ha una sensibilità più bassa per i noduli inferiori ai 20 mm di diametro e può non vedere lesioni inferiori ai 10 mm. Molti studi hanno riportato la specificità, la sensibilità e l accuratezza della FDG-PET più grande rispettivamente del 90%, 75%, 90% includendo una metanalisi di 40 studi che ha valutato 1474 lesioni polmonari focali di ogni dimensione. La FDG-PET è un test di immagine accurato e non invasivo per la diagnosi dei noduli polmonari e delle masse maggiori. Tuttavia non sono disponibili molti dati per i noduli più piccoli di un cm di diametro. Uno studio ha comparato l accuratezza diagnostica della TC spirale (HDCT) dinamica e della TC/PET integrata per la caratterizzazione dei noduli polmonari. La sensibilità, specificità ed accuratezza per la malignità con HDCT era dell 81% (64 su 79 noduli), 93% (37 su 40 noduli) ed 85% (101 su 119 noduli), mentre il valore per la TC/PET integrata era del 96% (76 su 79 noduli), 88% (35 su 40 noduli) e 93% (111 su 119 noduli). La TC/PET integrata è più sensibile ed accurata della HDTC per la diagnosi di noduli maligni rendendola lo strumento di prima linea per il nodulo polmonare. Per l alta specificità e l accettabile sensibilità ed accuratezza la HDCT può essere una valida alternativa quando non disponibile la TC/PET. La PET ha bassa sensibilità nelle lesioni piccole a lenta crescita quali un BAC o un carcinoide. Uno studio mostra percentuali di falsi negativi alte (fino al 100%) per il BAC TC A SINGOLA EMISSIONE DI POSITRONI La SPECT è meno cara della PET ma entrambe le modalità hanno sensibilità comparabile e specificità. La SPECT è fatta usando un recettore legato a tecnezio Tcp829 tipo somatostatina. L immagine SPECT non è stata valutata in grosso numero di pazienti. In una piccola serie la sensibilità era scesa significativamente per noduli di meno di 20 mm di diametro. Naalsund ed alt. hanno valutato le performances del Tc 99m depreotide nel differenziare i NPS benigni dai maligni. Hanno anche comparato l accuratezza diagnostica di TC con FDG-PET in un trial prospettico multicentrico. SPECT con TC depreotide rivela una sensibilità. specificità ed accuratezza diagnostica dell 89%, 67% ed 81%, ma fra le due metodiche, quando utilizzate entrambe, la sensibilità, specificità ed accuratezza diagnostica sono state identiche. PROCEDURE BIOPSIA La biopsia di un NPS può essere fatta broncoscopicamente o per aspirazione con ago transtoracico. a) Poiché la resa della broncoscopia è soltanto del 10-20% quando il nodulo è meno di 2 cm di diametro, la broncoscopia e l aspirazione con ago possono essere utili quando la lesione sia endobronchiale o vicino ad una via aerea maggiore. La TBNA cioè la transbronchiale può anche essere di aiuto per campionare i noduli mediastinici. La fluoroscopia e gli ultrasuoni endobronchiali possono essere usati per localizzare la lesione durante la TBNA per aumentare la resa diagnostica al 70%. a) La TTNA (agobiopsia trans toracica) ha un accuratezza del 90-95% quando la lesione è 2 cm o maggiore, mentre la diagnosi è meno accurata (60-80%) se la lesione è più piccola di 2 cm. Confermare una specifica diagnosi benigna è più difficile (accuratezza di circa il 70%); quindi molte lesioni benigne non sono diagnosticabili con TTNA. La percentuale di pnx dopo TTNA è approssimativamente del 25% con un 7% necessitante drenaggio. CURE MEDICHE Lesioni che hanno tipici aspetti benigni quali mancata modifica dopo due anni o un pattern benigno di calcificazioni, specialmente se in pazienti a basso rischio, non richiedono ulteriore workup. D altra parte lesioni che sono fortemente suggestive per malignità (> 3 cm) o quelli con crescita documentata dovrebbero essere indirizzate alla resezione chirurgica.

11 Nel 2005 la Società Fleischner ha pubblicato delle linee guida per il follow-up con imaging del NPS, che specificano 40 differenti strategie basate sui fattori di rischio del paziente e sulle dimensioni del nodulo. Pazienti a basso rischio a) 4 mm: non ulteriori indagini b) 4-6 mm: TC a 12 mesi c) 6-8 mm: TC a 6-12 mesi ed a mesi d) > 8 mm: TC a 3-9 e 24 mesi; TC con contrasto, PET e/o Biopsia Pazienti ad alto rischio a) 4 mm: TC a 12 mesi b) 4-6 mm: TC a 6-12 mesi e mesi c) 6-8 mm: TC a 3-6 mesi, 9-12 mesi e 24 mesi d) > di 8 mm: come nei pazienti a basso rischio L American College of Chest Physicians (ACCP) ha proposto nuove linee guida per il trattamento del NPS che sono così riassumibili: a) calcolare con accuratezza la probabilità pretest per malignità sia attraverso il giudizio clinico di esperienza sia attraverso l uso di un modello validato quale l analisi bayesiana. b) una precedente RX torace dovrebbe essere rivista per determinare se la lesione si è mantenuta stabile per due anni. Se è così non è necessario ulteriore follow-up con la eccezione della lesione a vetro smerigliato puro sulla TC che può avere una crescita più lenta. c) per lesione con pattern di calcificazione benigna non sono necessari ulteriori test. d) il management di lesioni indeterminate più grandi di 8-10 mm dipende dalla probabilità clinica di malignità come segue: - bassa probabilità TC a 3,6,12,24 mesi - probabilità intermedia 18FDG-PET,TC con mdc, TTNA e/o TBNA(diagnosi toracoscopia è raccomandata per pazienti che desiderano avere una diagnosi chirurgica se la lesione è alla periferia del polmone) - alta probabilità : resezione chirurgica e) lesione subcentimetrica : stesso della Fleischner Society, come visto sopra f) ogni crescita inequivocabile notata durante il follow-up richiede diagnosi tissutale definitiva Il management delle lesioni round glass pure o le lesioni con componente mista solida e round glass è più controversa e non sono state fatte linee guida formali. TERAPIA CHIRURGICA Quando una lesione è probabilmente maligna, è spesso usata la resezione chirurgica e non la TTNA o l osservazione, Le linee guida ACCP del 2007 raccomandano che i pazienti che hanno noduli polmonari indeterminati con un alta probabilità di malignità si sottopongano a resezione a cuneo toracoscopia se la lesione è al terzo periferico del polmone. Ciò perché è più bassa la morbilità e la mortalità della toracoscopia rispetto alla toracotomia.. Se sezioni congelate mostrano evidenza di malignità, può essere fatta una resezione anatomica con linfonodi mediastinici o dissezione. La localizzazione con iniezioni di blu di metilene ha facilitato con successo la resezione di noduli più piccoli con la chirurgia toracoscopia videoassistita (VATS). Gli ultrasuoni intraoperatori sono anche suggeriti come mezzo di localizzazione di noduli durante VATS. Per il NPS dimostrato maligno la lobectomia è preferita alla resezione a cuneo o alla segmentectomia per la più bassa incidenza di recidive e per un miglior trend di sopravvivenza a 5 anni.

12 PREVENZIONE L evitare certe esposizioni può essere di aiuto nel prevenire alcune cause di NPS. Fattori di rischio per malignità a) Fumo b) Esposizione occupazionale (asbestosi, radon, nickel, cromo, cloro vinile, idrocarburi policiclici) c) Viaggi in aree endemiche per micosi (istoplasmosi, coccidioidomicosi, blastomicosi) d) Viaggi e permanenze in aree con alta incidenza di tubercolosi. COMPLICAZIONI Molti NPS sono benigni ma possono anche rappresentare lo stadio iniziale del tumore polmonare. Mentre la sopravvivenza del cancro al polmone resta al 14% a 5 anni, il tumore precoce (cioè diagnosticato quando il tumore primitivo ha un diametro inferiore a 3 cm - stadio1a) può essere associato con una sopravvivenza a 5 anni del 70-80%. Quindi la sola chance di cura del tumore precoce che si manifesta come NPS è una pronta diagnosi e trattamento.