Pap Test e HPV screening nell era dei vaccini

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1 Pap Test e HPV screening nell era dei vaccini Dr.ssa Francesca Maria Carozzi Direttore S.S.Laboratorio Regionale HPV e Diagnostica Molecolare Direttore f.f. Laboratorio Regionale Prevenzione Oncologica ISPO Firenze

2 Razionale Incidenza del cancro cervicale in Italia grazie all attivazione dei programmi di screening è bassa (1.7/ ) e nell 80% dei casi è associato ad HPV16 e HPV18 Di conseguenza le donne vaccinate contro questi tipi virali: Avranno un minor rischio di lesioni invasive e preinvasive del collo dell utero Il numero di lesioni rilevanti diminuirà ed anche il VPP del pap test per CIN2+ I tipi virali HRHPV non 16/18 hanno minore probabilità di progredire verso il cancro e un tempo di trasformazione più lungo

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4 Screening : IARC individua 12 HPV oncogeni che casusano virtualmente tutti I casi di carcinoma cervicale HPV 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59 I vaccini attualmente utilizzati proteggono per 2 tipi ad alto rischio (HPV 16/18) che sono la causa di circa il 70% dei carcinomi quindi nelle coorti vaccinate dal 2007 lo screening deve continuare, modificandosi other HR HPV HPV 16 e 18 1*step- 21 Maggio Workshop ONS/Gisci- Final Borg Celebrazione Consensus Conference Firenze- 5 Novembre 2015 Pubblicazione documento finale 22 Aprile 2016

5 La situazione Italiana Presenza di un programma di screening organizzato in forte evoluzione è in atto il passaggio dallo screening basato sul Pap-test come test di screening all'hpv test PNP : passaggio entro il 2018 Dati di estensione e adesione agli screening diversificati tra regioni e ASL adesione Offerta gratuita di vaccinazione anti HPV con modalità diverse nelle varie Regioni Dati di adesione alla vaccinazione diversificati tra regioni e per classi di età e ASL Offerta vaccinazione a coorti di nascita diversificate per regioni, vaccinazione nei maschi, vaccinazione in co-payment, evoluzione vaccini

6 Raggiungimento dell età di screening delle coorti vaccinate contro l HPV 1997 Vaccinate nel 12 anno 1996 Vaccinate nel 12 anno dal dal

7 COPERTURE VACCINAZIONE HPV (dati pubblicati 23 Febbraio 2017)

8 La vaccinazione HPV oggi in Italia Tabella 1: Copertura vaccinale (%) per ciclo completo di vaccino contro l HPV, per Regione e coorte di nascita. Italia, Target primario Offerta nel 12 anno Strategie diverse* Target secondario Offerta nel 15/16/18 anno Coorte 2000 Coorte 1999 Coorte 1998 Coorte 1997 Coorte 1996 Coorte 1995 Coorte 1994 Coorte 1993 Coorte 1992 Coorte 1991 Valle d'aosta 68,5 71,0 75,5 74,1 75,4 76,2 67,2 71,2 72,8 65,8 Piemonte 67,4 66,7 67,5 66,9 64,2 62,7 59,4 62,3 - - Liguria 68,9 71,5 73,6 73,8 68,7 56, Lombardia 74,5 75,0 67,5 64, PA Trento 60,6 61,9 64,5 63, PA Bolzano 30,9 27,7 27,2 26,7 28, Veneto 77,8 77,8 78,6 78,7 80, Friuli Venezia Giulia 68,3 68,7 72,3 72,6 71,2 68,7 69,9 68,0 - - Emilia-Romagna 77,0 76,0 78,3 77,4 56, Toscana 82,0 82,3 82,1 83,8 78,9 74,9 76,1 65,5 - - Marche 70,6 71,0 74,4 76,9 59,7 51,8 47,9 45,1 - - Umbria 82,0 80,8 80,6 80, Lazio 71,2 73,3 69,1 67,1 48, Campania 60,9 59,3 60,9 62, Abruzzo 72,3 72,8 74,2 74, Molise 79,2 73,8 68,9 69,5 65, Basilicata 80,0 80,6 80,5 82,4 86,8 77,7 78,4 81,6 72,3 73,7 Puglia 79,3 81,8 83,8 83,1 65,8 55,4 57,8 56,0 - - Calabria 70,3 73,9 74,1 71,4 53, Sicilia 56,2 61,3 58,2 58,3 58, Sardegna 73,2 75,0 76,6 86,0 73, *La coorte 1996 è stata target primario con offerta attiva in alcune Regioni, target primario con offerta su richiesta in altre, target secondario in altre ancora. Fonte: CNESPS, ISS. Stato di avanzamento della campagna vaccinale per l HPV: dati di copertura vaccinale al 31/12/2014 Rapporto semestrale (dati aggiornati di tutte le Regioni).

9 Integrazione prevenzione primaria e secondaria 20 35% di donne non effettua screening, la maggioranza dei cancri occorre in queste donne. Copertura vaccinale bassa vacciniamo solo le più attente alla prevenzione, che faranno regolarmente il test di screening da adulte Copertura vaccinale alta (>85%) vacciniamo anche chi non aderirà al programma di screening o lo farà irregolarmente

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12 Comparison of HPV prevalence in Study (vaccine) vs Control Group at the second round of cervical cancer screening (3 years after vaccination) HPV types Control Group Study Group (ALL) Study Group (vaccine HR-HPV negative) Study Group (vaccine- HPV 16/18 negative) p-value p-value p-value HR-HPV HPV16 HPV18 HPV 31,33,45 HPV 16,18,31,33,45 0,12 <0.01** <0.01** 21.4% 16% 11,7.% 12% 0.08 <0.01** <0.01** 6.7% 3.2% 0.0% 0.6% % 1.6% 0.0% 0.0% 0.02* <0.01** 0.01* 6.5% 2,1% 0.0% 1.1% <0.01** <0.01** <0.02** 12.8% 5,3% 0.0% 1.7% HR-HPV no 16 e/o 18 Three years after vaccination there is not an increase in non-vaccine HPV types * % 12,2% 7.1% 11.4% * Statistically significant ** Highly Statistically significant

13 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,6% 0,0% 1,4% 1,6% 2,1% 2,3% 1,7% 3,2% 5,3% 6,7% 6,5% 7,1% 7,1% 12,2% 12,0% 11,4% 12,8% 14,0% 16,0% 21,4% HPV types distribution in vaccinate women (25 y) according to HPV status at enrollment vs not vaccinated Any HR HPV HR HPV (no 16/18) HPV 16,18,31,33,45 HPV 16 HPV 18 HPV 31,33,45 * * * * * * * * * * * N O T V A C C I N A T E D * A L L V A C C I N A T E D * H R N E G V A C C I N A T E D * 1 6 / 1 8 N E G V A C C I N A T E D * * p<00.5

14 Participants registered daily, for 14 days post-vaccination, solicited local and systemic reactions, as well as unsolicited adverse events in a developed ad hoc safety diary card 85.7% of women recruited in the study group completed and delivered diary cards (one for each vaccine dose) No severe symptoms were registered. The safety and tolerability of the HPV-16/18 AS04-adjuvated vaccine in this sample of adult women aged 25 did not differ much from that previously observed in a sample of preadolescents Italian girls.

15 Sottogruppi a rischio variabile Età di vaccinazione Naive vs non Naive Non naive con infezioni pregresse da tipi HPV diversi Differenza nel numero delle dosi di vaccino Estensione/adesione screening organizzato diversificati per regione Coperture di vaccinazione diversificate per regione e classe di età Tipo di vaccino (Cervarix, Gardasil, e che può variare anche all interno della stessa regione)

16 Come fare?

17 Consensus Conference preparazione Comitato Promotore (4 tecnici ONS e GISCi) Definizione obiettivi Organizzazione della conferenza Individuare i componenti del Comitato Tecnico Scientifico Individuare i componenti della Giuria Definire le domande da porre alla Giuria Comitato Tecnico Scientifico (17 esperti) Valutazione efficacia vaccinazione Modalità implementazione programmi vaccinali in Italia Opportunità di modificare lo screening nella vaccinate Ricadute gestionali e organizzative della integrazione delle campagne di prevenzione primaria e secondaria Gruppo di Esperti Ricerca, selezione e valutazione letteratura scientifica sulle tematiche in oggetto Ha preparato una sintesi Ha individuato il Gruppo Tecnico Gruppo Tecnico Revisioni sistematiche della letteratura Pooled analysis Giuria (14 membri tra i quali 3 esperti del Ministero) Ha letto le relazioni degli esperti (ricevute 1 mese prima della Consensus) Ha assistito alla presentazione e alla discussione delle relazioni durante la Consensus Ha discusso il documento preliminare di consenso presentato al termine dei lavori Ha nominato un comitato di scrittura che ha redatto il documento definitivo 1. Documento pre-consensus con Razionale, domande e punti fermi del dibattito, più sintesi delle presentazioni fatte al workshop Preparatorio (Finale Ligure maggio 2015) 2. Revisioni sistematiche e pooled analysis

18 Lo screening nelle donne vaccinate contro l HPV Obbiettivi Consensus Conference definire le migliori modalità di screening nelle ragazze vaccinate contro l HPV i bisogni conoscitivi necessari per definire strategie di screening evidence-based. ha individuato e definito definire le azioni centrali e locali da mettere in atto per ottimizzare l integrazione dei programmi di prevenzione primaria con quelli di prevenzione secondaria nonché le attività di ricerca correlate per colmare le conoscenze necessarie al cambiamento

19 Quesiti Consensus Conference

20 Consensus Conference Lo screening nelle donne vaccinate contro l HPV

21 Domanda 1) Devono essere modificati i protocolli dei programmi di screening all arrivo delle coorti di donne vaccinate? La Giuria risponde affermativamente con consenso pieno e ritiene che protocolli di screening personalizzati ( tailored ) basati sullo stato vaccinale possano essere ad un certo punto sostituiti da protocolli di screening uniformi ( one size one fit ) quando la copertura vaccinale abbia raggiunto livelli giudicati tali da considerare la circolazione nelle donne delle infezioni da HPV16/18 (inclusi nei vaccini attualmente utilizzati) praticamente trascurabile. La Giuria ritiene altresì di dover ribadire che i test di screening debbano continuare ad essere eseguiti nel contesto di programmi di screening organizzati anche nelle donne vaccinate

22 Domanda 2) Se sì, quale politica appare la più efficace e operativamente gestibile? Heterogenity in risk Uno Screening personalizzato sulla base di un profilo di rischio individuale? Questo approccio può consentire il balance tra over-screening and underscreening

23 Tailored screening Strategia di screening personalizzata sulla base della singola persona; fondamentale conoscere lo stato vaccinale e l età di vaccinazione. una prevenzione più efficiente sulla singola persona; maggiori problemi organizzativi e comunicativi. Età importante per la probabilità di essere stata HPV-naive al momento della vaccinazione Link con registri vaccinali (almeno per regione) VANTAGGI una prevenzione più efficiente (e in qualche caso efficace) sulla singola persona e in quanto tale più comprensibile dalla popolazione; SVANTAGGI Meno semplice + costoso Problemi organizzativi e di comunicazione Necessario conoscere lo stato vaccinale e l età alla vaccinazione

24 Screening one size one fit questo modello comporterà un minor carico organizzativo a livello del programma organizzato di screening Possibile solo se il programma di vaccinazione funziona bene: se la vaccinazione raggiunge in una determinata regioni alti livelli di copertura, la stessa regione avrà un programma di screening sarà più semplice (ci sono però differenze tra aeree) se una regione raggiunge una alta copertura vaccinale Definire una certa % di copertura, il cui valore deve essere definito da evidenze (anche prodotte da modelli) di herd immunity VANTAGGI Più semplice meno costoso Stimolo per le Regioni ad ottenere alti livelli di copertura SVANTAGGI Difficile stimare il livello di Herd Immunity Mobilità della popolazione soprattutto in età giovanile. inoltre vi potrebbero essere variazioni importanti di copertura all interno della stessa regione; Difficile da raggiungere

25 2. Se si, quale politica appare la più efficace e operativamente gestibile? La soglia di copertura minima potrà essere oggetto di futura valutazione alla luce di una migliore comprensione del beneficio derivante, anche per i soggetti non vaccinati, dalla herd immunity, che sarebbe migliorata sostanzialmente dalla ipotizzabile estensione della vaccinazione agli adolescenti maschi italiani. Queste politiche dovrebbero essere oggetto di specifiche valutazioni di costo-efficacia e costo-impatto Giuria: OK

26 Domanda 2.1) A quale età iniziare lo screening? Proposta del Comitato Tecnico-Scientifico: C è un forte razionale per proporre l innalzamento dell età di inizio dello screening a 30 anni per le ragazze vaccinate naïve (vaccinate nel dodicesimo anno). La proposta del Comitato Tecnico Scientifico è stata formulata sulla base del Razionale ed evidenze riportate in Appendice 2.1. Il razionale del possibile innalzamento dell età di screening da 25 a 30 anni è legato al fatto che tra i anni di età l incidenza di cancro cervicale invasivo è molto bassa. Il numero di tumori cervicali attribuibili ad HPV16/18 nelle donne di anni in epoca pre-screening è stata stimata sulla base di una revisione sistematica degli studi italiani sulla tipizzazione dei tumori invasivi e su un confronto con le revisioni internazionali pubblicate.

27 Method The incidence of non-preventable cancers is estimated on the basis: Pre-screening overall incidence: ITACAN (Airtum) all active registries active in % of non cancers observed before screening program activation. As reference we adopted the incidence of cancer in the 90s in women <25 Relevant to establish if there is a calendar time trend in the HPV16-18 proportion.

28 Trend by age: Italian studies Included studies: Carozzi 2010 Sideri 2009 Mariani 2010 Giorgi Rossi 2012

29 Estimate of non-preventable cancers in the Italian population < incidenza ,1000 0,4000 2,4000 6,6000 numero casi atteso senza vaccinazione 0 1,5012 6, , ,2673 incidenza non (tasso grezzo) 0 0,0100 0,0400 0,2400 0,6600 numero casi non ,1501 0,6493 4, ,0267 incidenza non (modello età in continuo) 0 0,0190 0,0800 0,5040 1,5180 numero casi non ,2852 1,2987 9, ,2615 incidenza non (modello età in classi) 0 0,0630 0,0240 0,2400 2,0460 numero casi non ,9458 0,3896 4, ,4829 Actual situation (no vaccination, starting screening 25y): 8 cases per year Cases in vaccinated starting screening at 25y: cases per year Cases in vaccinated starting screening at 30y: cases per year Cases in vaccinated starting screening at 35y: cases per year

30 Age to start screening in vaccinated women Non preventable cancers according to the actual screening starting age (25) with the incidence were 8 per year. The number of non-preventable cancers in vaccinated women with starting age at 30 when projected to the Italian 2015 population would be from 5 to 10 cancers according to the estimate methods. NB: the model is strongly influenced by one cancer due to HPV 45 occurred in a 22 years old women.

31 Participants registered daily, for 14 days post-vaccination, solicited local and systemic reactions, as well as unsolicited adverse events in a developed ad hoc safety diary card 85.7% of women recruited in the study group completed and delivered diary cards (one for each vaccine dose) No severe symptoms were registered. The safety and tolerability of the HPV-16/18 AS04-adjuvated vaccine in this sample of adult women aged 25 did not differ much from that previously observed in a sample of preadolescents Italian girls.

32 2.2 Quale test per lo screening delle donne vaccinate? 2.3 Con quale intervallo tra test di screening?

33 3. Sarà opportuno operare in modo diversificato fra le coorti vaccinate nel quindicesimo anno di età (o dopo) rispetto alle coorti vaccinate nell undicesimo anno, per quanto riguarda l età di inizio? Le ragazze vaccinate nel quindicesimo anno di età mantengono l inizio dello screening a 25 anni con pap test necessità di attivare un progetto di ricerca multi-regionale per confrontare il tasso di identificazione (detection rate, DR) di CIN2+ al primo episodio di screening a 25 anni nelle coorti di donne vaccinate a un età 15 anni vs. coorti non vaccinate

34 Studi per valutare l intervallo di screening Therefore, as a safety check, vaccinated women screened with prolonged intervals will be followed-up and their detection rate compared to that observed in unvaccinated women of same age screened by HPV

35 4. Quali azioni da programmare da qui al 2021 per acquisire le evidenze mancanti e rendere operativamente possibile l integrazione tra prevenzione primaria e prevenzione secondaria?

36 Domanda 4) Quali azioni da programmare da qui al 2021 per acquisire le evidenz mancanti e rendere operativamente possibile l integrazione tra prevenzione primaria e prevenzione secondaria? Responso della Giuria (1/2) avviare a livello regionale azioni programmatiche di monitoraggio e studio e, in particolare, l integrazione tra registri vaccinali, registri di screening e registri tumori, per i quali servono interventi centrali di programmazione e supporto. La Giuria raccomanda in particolare: Attivazione e messa a regime del programma di screening del tumore della cervice con test HPV come test primario; Rafforzamento, integrazione e verifica di qualità dei flussi informatizzati per vaccinazione HPV e per screening del tumore cervicale e, in particolare, effettuazione di studi di linkage tra anagrafi vaccinali e registri di screening e identificazione di un set minimo di informazioni da rendere disponibili per i programmi di screening, con le relative tempistiche.

37 Nel 2016 il Ministero della SanitA italiano ha finanziato un programma HTA per testare il nuovo protocollo di Screening proposto dalla Consensus e uno studio di coorte per determinare l intervallo ottimale nelle donne vaccinate. Centro Coordinatore - ISPO Firenze Regioni Coinvolte: Toscana, Emilia Romagna, Veneto, Liguria, Basilicata e Piemonte Titolo Progetto: Integrazione dei programmi di vaccinazione e di screening per la prevenzione del cervicocarcinoma: interventi per ridefinire e implementare nuovi protocolli di screening per le donne vaccinate prima dell eta di inizio dello screening.

38 Inizio più tardivo Intervalli più lunghi HPV test

39 Take-home Messages I programmi di screening devono essere modificati nelle ragazze vaccinate nel dodicesimo anno Consensus Conference: Inizio a 30 anni con HPV test Intervallo di almeno 5 anni Necessario link tra anagrafe vaccinale e registro screening Attivati 2017 studi specifici su alcuni aspetti da valutare i (intervallo) Documento scaricabile dal sito del GISCi e dell ONS Modifica Linee Guida Screening da parte del Ministero

40 Grazie per l attenzione f.carozzi@ispo.toscana.it