INDICAZIONI D USO ED APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA DEI FARMACI CHE AGISCONO SUL SISTEMA RENINA- ANGIOTENSINA (ACE-INIBITORI E SARTANI)

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1 AZIENDA SANITARIA LOCALE CASERTA INDICAZIONI D USO ED APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA DEI FARMACI CHE AGISCONO SUL SISTEMA RENINA- ANGIOTENSINA (ACE-INIBITORI E SARTANI)

2 Gruppo di lavoro 1. Tutors Medici di Medicina Generale De Sire Giustino Greco Agostino Marino Antonio Perone Vincenzo Stranges Mario Natale Antonio Mingione Francesco Specialisti ospedalieri Battista Rossano De Matteis Carmine Sabino Luigi Farmaciste Ospedaliere Fucile Annamaria Cappabianca Rosa Capuano Annalisa 2. Azienda Sanitaria Locale (ASL) di Caserta - Tari Michele G., Dirigente Servizio Controllo Gestione. ASL CE1, Responsabile del Progetto per l ASL Razionalizzazione della Spesa Farmaceutica - Moretti Salvatore, Direttore Responsabile Distretto 12 - Sacco Aniello, Direttore Responsabile Distretto 13 - Lombardi Innocenzo, MMG Responsabile UpRMG - Claudia Pagliaro, Servizio C. di Gestione - Linguiti Claudio, Servizio C. di Gestione 3. Dipartimento di Medicina Sperimentale- Sezione di Farmacologia L. Donatelli - Seconda Università degli Studi di Napoli. - Prof. Francesco Rossi - Prof.ssa Annalisa Capuano - Dott.ssa Carmen Ferrajolo - Dott.ssa Concetta Rafaniello - Dott.ssa Liberata Sportiello - Dott.ssa Maria Giuseppa Sullo 4. Dipartimento clinico e sperimentale di Medicina e di Farmacologia - Università degli Studi di Messina. - Prof. Achille Caputi - Prof. Vincenzo Arcoraci 5. Opinion Leader - Prof. Bruno Trimarco, Dipartimento di Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Cardiovascolari e Immunologiche, Università degli Studi di Napoli Federico II 2

3 Hanno collaborato in seduta plenaria: Cognome Nome Qualifica Abussi Maria Carmela Medico di Medicina Generale Ambrosio Lugi // Campanile Anna // Caradonna Maria Concetta // Conchiglia Remigio // Di Domenico Michele // Di Guglielmo Giuseppe // Di Murro Onorio // Di Zazzo Cesare // Fasulo Umberto Renato // Ferraro Francesco // Lombardi Innocenzo // Lonardo Anna Camilla // Marino Antonio // Massi Roberto // Mingione Francesco // Napoletano Luigi // Natale Antonio // Orlando Valerio // Roberti Michele // Russo Giovanni // Satriano Virgilio // Savignano Lucia Carla // Sibillo Antonio // Sirignano Rodolfo // Sortino Domenico // Stranges Mario // Battista Rossano Spec. cardiologo PO Pidimonte De Marco Gennaro Spec. cardiologo PO Aversa De Matteis Carmine Spec. cardiologo PO S. Felice Fattore Luciano Spec. cardiologo PO S. Maria CV Mascia Franco Spec. cardiologo PO S. Anna Caserta Sabino Luigi Spec. cardiologo PO Maddaloni Buzzoni Luigi Area Gestionale Mancino Michele // Moretti Salvatore // Parente Vincenzo // Roncioni Attilio // Sacco Aniello // Tari Ugo Daniele // Fanciullacci Flavio Farmacista Farina Giuseppina // Fucile Annamaria // Mercaldo Mariangela // Pagliaro Claudia // Plomitallo Annamaria // Tamburrino Annamaria // 3

4 INDICE 1. Premessa e obiettivi.. pag Farmaci del sistema renina-angiotensina... pag ACE-inibitori... pag Indicazioni d uso degli ACE-inibitori. pag Reazioni avverse degli ACE-inibitori.. pag Evidenze scientifiche sugli ACE-inibitori... pag Antagonisti recettoriali dell angiotensina II o Sartani pag Indicazioni d uso dei Sartani... pag Reazioni avverse dei Sartani pag Evidenze scientifiche: confronto tra ACE-inibitori e Sartani. pag Evidenze scientifiche sui Sartani. pag Decreto n. 14 del 19/03/2010 sulla Promozione dell appropriatezza e razionalizzazione d uso dei farmaci di classe ATC C09. riferimento punto n. 7 Deliberazione del Consiglio dei Ministri del 24/07/ pag Obiettivi del decreto n. 14 del 19/03/2010. pag Dati di farmacoutilizzazione per i farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. pag Fonte Database Arianna. pag Follow-up dal 2004 al pag Follow-up da gennaio ad ottobre 2010 pag Raccomandazioni per i medici prescrittori pag Bibliografia pag. 34 4

5 Premessa e obiettivi PREMESSA L autonomia nella prescrizione del medico, che è un elemento da difendere, deve coniugare la salvaguardia delle specifiche esigenze del paziente (rapporto beneficio/rischio favorevole) con la logica beneficio/costo sostenibile per il Sistema Sanitario Nazionale. Uno dei principi basilari dell appropriatezza prescrittiva prevede che, a parità di efficacia documentata e di applicabilità al singolo paziente di farmaci diversi, venga preferito quello a costo inferiore. Pertanto, pur rispettando la libertà di prescrivere in base al quadro clinico del paziente, l uso di farmaci più costosi, a parità di risultati terapeutici, è in contrasto con le regole deontologiche. Difatti l appropriatezza prescrittiva, secondo il Codice Deontologico, si realizza quando il medico: a) fonda le sue decisioni su evidenze scientifiche metodologicamente rigorose e accreditate; b) valuta la loro trasferibilità alle caratteristiche peculiari del singolo paziente; c) tiene nella dovuta considerazione l impiego di risorse. OBIETTIVI Il documento contiene linee di indirizzo sull uso dei farmaci che agiscono sul Sistema Renina- Angiotensina (SRA) (ACE-inibitori e Sartani) sulla base delle evidenze scientifiche ad oggi disponibili circa l efficacia degli interventi in particolare nell ipertensione, nello scompenso cardiaco, nel post-infarto e in caso di nefropatia, come parte di una strategia per la riduzione del rischio cardiovascolare totale. Come è noto le linee di indirizzo non intendono sostituirsi alla responsabilità individuale del clinico nel prendere decisioni appropriate in relazione alle circostanze del singolo paziente e sulla base di tutti gli elementi informativi disponibili, ma lo scopo principale è quello di rendere fruibile uno strumento terapeutico utile a tutti gli operatori delle sedi territoriali dell ambito della ASL CE. Queste linee di indirizzo sono raccomandazioni di comportamento per supportare tutti i medici prescrittori nella scelta di un appropriata terapia farmacologica in particolari condizioni cliniche. Come tali sono e saranno sottoposte a future revisioni sulla base di evidenze scientifiche aggiornate, ma anche dall esperienza dei singoli nel territorio. 5

6 1. Farmaci del sistema renina-angiotensina Attualmente il sistema renina-angiotensina è riconosciuto tra i principali sistemi di regolazione dell omeostasi cardiovascolare, per cui svolge un ruolo importante nella patogenesi dell ipertensione arteriosa nonché di altre patologie cardiovascolari, come lo scompenso cardiaco e la cardiopatia ischemica. I fattori di regolazione più importanti di tale sistema sono alcuni enzimi, renina, ACE e chininasi, l angiotensinogeno, l angiotensina I e II e vari recettori, soprattutto gli AT1. Tra i farmaci che modulano il sistema renina-angiotensina rivestono un ruolo importante gli inibitori diretti della renina, gli inibitori dell enzima ACE e gli antagonisti del recettore AT1 dell angiotensina II. In questo documento non viene presa in considerazione la prima categoria farmacologica, il cui capostipite è aliskiren, in quanto ad oggi considerata di seconda scelta ACE-inibitori Gli ACE-inibitori agiscono sull enzima ACE (Angiotensin Converting Enzyme), bloccando la conversione dell angiotensina I in angiotensina II, dotata di effetto vasocostrittore per azione diretta o indiretta. L attività antipertensiva degli ACE-inibitori è dovuta soprattutto alla ridotta sintesi di angiotensina II e all inibizione degli effetti di quest ultima [1]. Gli ACE-inibitori agiscono, inoltre, mediante inibizione della chininasi II (identica all ACE), sul metabolismo della bradichinina, un vasodilatatore endogeno, che si accumula nei tessuti e che stimola a sua volta la secrezione di prostaglandine. Nella Tabella I è riportata la classificazione degli ACE-inibitori a seconda delle differenze nella loro struttura. Tabella I. Classificazione degli ACE-inibitori Gruppo sulfidrilico Gruppo carbossilico Gruppo fosfinico Alacepril Benazepril Fosinopril Altiopril Cilazapril Captopril Delapril Spirapril Enalapril Zofenopril Lisinopril Perindopril Quinapril Ramipril Trandolapril Moexipril 6

7 Indicazioni d uso degli ACE-inibitori Attualmente gli ACE-inibitori sono considerati farmaci di elezione nel trattamento dell ipertensione arteriosa e dello scompenso cardiaco; sono utilizzati inoltre, nella cardiopatia ischemica e nella prevenzione dei danni postinfartuali [2]. Gli ACE-inibitori rallentano la progressione della insufficienza renale cronica verso l emodialisi. Tale protezione si attua attraverso la vasodilatazione renale con aumento della filtrazione, aumento della permeabilità selettiva delle membrane di filtrazione, riduzione della proliferazione delle cellule mesangiali e di produzione di matrice extracellulare. Gli ACE-inibitori, quando utilizzati in monoterapia, normalizzano i livelli pressori in circa il 50% dei soggetti con ipertensione lieve-moderata; tale percentuale aumenta (80-90%) quando tali farmaci sono utilizzati in associazione con i diuretici. Inoltre, gli ACE-inibitori, rispetto ad altre classi di farmaci antipertensivi, mostrano un migliore profilo di tollerabilità che ne giustifica ampiamente il loro utilizzo come farmaci di I scelta nel trattamento dell ipertensione arteriosa. Nello scompenso cardiaco gli ACE-inibitori vengono utilizzati per il loro effetto vasodilatatorio e, rispetto ai farmaci vasodilatatori diretti, non presentano fenomeni di tolleranza. Utilizzati in pazienti con scompenso grave, in associazione ad un diuretico e alla digitale, sono in grado di prolungarne la sopravvivenza. Tali indicazioni derivano dagli effetti emodinamici che tali farmaci sono in grado di determinare. Infatti, gli ACE-inibitori producono vasodilatazione del letto arteriolare con conseguente riduzione delle resistenze periferiche totali; determinano, inoltre, una lieve venodilatazione. La gittata cardiaca non viene normalmente modificata eccetto che nei pazienti scompensati nei quali viene aumentata senza però indurre tachicardia riflessa. Gli ACEinibitori determinano un aumento del flusso ematico in molti organi, incluso il rene. Nel trattamento dell ipertensione arteriosa gli ACE-inibitori si possono associare ad altri farmaci, in particolar modo ai diuretici, in quanto l attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone secondaria al trattamento diuretico viene annullata dall ACE-inibitore. Altra associazione favorevole è costituita da ACE-inibitori e calcio-antagonisti. Nello scompenso cardiaco gli ACE-inibitori sono ampiamente indicati, così come nella cardiopatia ischemica. Gli ACE-inibitori sono stati utilizzati primariamente come farmaci ipotensivanti, grazie alle loro capacità di vasodilatazione arteriolare, ma trial clinici condotti in pazienti con disfunzione ventricolare nel post-infarto hanno dimostrato una riduzione significativa degli eventi coronarici acuti, non attribuibile agli effetti emodinamici di tali farmaci. Infatti essi si sono rivelati, recentemente, in grado di prevenire il danno endoteliale e la formazione della placca aterosclerotica. Un aumento della attività dell enzima di conversione è stato descritto in lesioni coronariche aterosclerotiche umane; ciò conduce ad una aumentata concentrazione tissutale di angiotensina II. Gli ACE-inibitori hanno dimostrato di ridurre le lesioni aterosclerotiche carotidee, aortiche e 7

8 coronariche in modelli sperimentali di animali normotesi. Il blocco dell angiotensina II tissutale potrebbe agire favorevolmente antagonizzando la proliferazione e migrazione delle cellule muscolari lisce nella parete vasale ed un ulteriore potenziale effetto favorevole potrebbe essere il ridotto accumulo ed attivazione di cellule infiammatorie nella parete vasale. Tali effetti possono spiegare la riduzione degli eventi legati alle complicanze acute dell aterosclerosi in soggetti ad alto rischio. Inoltre, poiché l angiotensina II presenta effetti mitogeni anche a livello cardiaco, gli ACEinibitori sono utili anche per ridurre l ipertrofia ventricolare sinistra, che è una importante complicanza dell ipertensione arteriosa. L attività inibitoria degli ACE-inibitori verso l ipertrofia ventricolare sinistra è dovuta anche alla riduzione del carico conseguente alla vasodilatazione periferica. Il diabete rappresenta un importante fattore di rischio di malattia renale e cardiovascolare. Gli ACE-inibitori possono rallentare o prevenire la nefropatia conclamata e le altre complicanze microvascolari nel paziente diabetico. Inoltre, gli ACE-inibitori diminuiscono e/o prevengono gli outcomes cardiovascolari in pazienti ad alto rischio cardiovascolare, diabetici, nel post-infarto, con ipertensione e con bassa frazione d eiezione e/o insufficienza cardiaca. Non tutti gli ACE-inibitori trovano impiego per le indicazioni citate, ad eccezion fatta dell ipertensione arteriosa. Per la maggior parte di essi è previsto anche l uso nello scompenso cardiaco, tranne per cilazapril, moexipril, spirapril, trandolapril e zofenopril. Il captopril, lisinopril, trandolapril e zofenopril sono indicati anche nel post-infarto. Solo il captopril, il lisinopril e il ramipril trovano impiego autorizzato nella nefropatia diabetica. Il perindopril, a differenza di tutti gli altri ACE-inibitori, è stato registrato anche per il trattamento della coronaropatia stabile come riduzione del rischio di eventi cardiaci in pazienti con una anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione. Il trattamento con trandolapril è previsto anche come prevenzione secondaria dopo infarto miocardico, in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra con o senza segni di insufficienza cardiaca. All interno di questa classe, il ramipril presenta le maggiori indicazioni terapeutiche, quali ipertensione arteriosa e scompenso cardiaco, trattamento post-infarto e nefropatia diabetica e non diabetica. Riportiamo nella seguente Tabella II uno schema semplificativo delle indicazioni d uso autorizzate degli ACE-inibitori disponibili in commercio. 8

9 ACEinibitore Tabella II. Indicazioni d uso autorizzate degli ACE-inibitori Ipertensione arteriosa Scompenso cardiaco Indicazione d uso IMA Nefropatia diabetica Nefropatia non diabetica Riduzione rischio CV Captopril* si si si si Cilazapril si Delapril si si Enalapril* si si Fosinopril si si Lisinopril* si si si si Moexipril si Perindopril* si si coronaropatia stabile: pazienti con una anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione Quinapril* si si Ramipril* si non dovuta ad aldosteronismo primario Spirapril si Trandolapril si si Zofenopril si si si si si si Fonte dati: Annuario Farmaceutico Italiano * In grassetto sono riportati gli ACE-inibitori per i quali è scaduto il brevetto e, pertanto, sono disponibili in commercio i corrispondenti equivalenti. Nella prescrizione a carico del SSN, la scelta per il medico prescrittore dell ACE-inibitore deve orientarsi verso un farmaco genericabile, ove lo permetta l indicazione d uso che si richiede Reazioni avverse degli ACE-inibitori Gli ACE-inibitori sono generalmente farmaci ben tollerati e gli effetti indesiderati possono essere attribuiti sia al meccanismo d azione che ad effetti non strettamente correlati al blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone. L iperpotassiemia, l ipotensione, la tosse e l angioedema sono effetti collaterali specifici di questa classe di farmaci. 9

10 L iperpotassiemia è la diretta conseguenza della riduzione di aldosterone; essa è tanto più marcata quanto maggiore è l introito con la dieta o quanto più grave è la compromissione renale o l assunzione contemporanea di diuretici risparmiatori di potassio. L ipotensione di prima dose compare più spesso nei soggetti con un SRA attivato (alti livelli di renina e angiotensina II). Pertanto, è importante controllare gli effetti di questi farmaci in tali pazienti. L edema angioneurotico è un effetto avverso piuttosto raro nei pazienti trattati con ACE-inibitori (01-02%). Quando si verifica si può manifestare come edema delle labbra e della bocca e può associarsi o meno ad edema laringeo. Quest ultimo evento può essere fatale. Probabilmente, il meccanismo patogenetico può essere correlato sia allo sviluppo di anticorpi farmaco-specifici in persone sensibili sia all accumulo tissutale di bradichinina. La tosse è il più frequente effetto collaterale quando si utilizzano ACE-inibitori. Questa compare generalmente dopo alcune settimane di terapia ed il meccanismo patogenetico sembra ascrivibile all accumulo polmonare di bradichinina e sostanza P, nonché di prostaglandine. La tosse può essere trattata o riducendo la dose o utilizzando antinfiammatori non steroidei. Altri effetti collaterali sono: i rash cutanei (morbilliformi o maculopapulari), la disgeusia (che si manifesta come riduzione o perdita totale e transitoria della discriminazione gustativa, associata alla prevalenza per i sapori amari o metallici), la neutropenia (evento reversibile e che tende a scomparire entro 3 settimane dalla sospensione del trattamento) e la proteinuria. Per quanto riguarda gli effetti degli ACE-inibitori a livello renale, tali farmaci ritardano la progressione della compromissione renale in pazienti diabetici e in alcune forme di patologia renale. Quindi essi sono utili nella malattia renale, ma se vi è una ostruzione delle arterie renali o in caso di scompenso cardiaco severo, l inibizione dell enzima ACE peggiora la funzione renale. Altri eventi rari, ma gravi che si possono osservare sono la epatotossicità e la neutropenia. Esistono delle restrizioni nell uso degli ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza, in quanto tali farmaci possono determinare una grave fetopatia caratterizzata da ipotensione fetale, anuria, alterazioni della crescita, ipoplasia polmonare e displasia del tubulo renale. Nella Tabella III di seguito riportata sono schematizzate le interazioni clinicamente rilevanti e le controindicazioni. 10

11 Tabella III. Interazioni clinicamente rilevanti e controindicazioni Interazioni clinicamente rilevanti e controindicazioni Lisinopril Enalapril Ramipril Quinapril Perindopril Trandolapril Zofenopril Fosinopril Le interazioni clinicamente rilevanti comuni a tutti i principi attivi riguardano: associazione con diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio o sostituti dietetici del sale contenenti potassio iperkaliemia; associazione con sali di litio >>>>>> ridotta escrezione renale di litio, aumento della litiemia e comparsa di sintomi da sovradosaggio; associazione con diuretici, farmaci quali anestetici, narcotici, antipsicotici che possono potenziare gli effetti ipotensivi rischio di ipotensione e ipotensione ortostatica; associazione con farmaci antidiabetici >>>>>> aumento dell effetto ipoglicemizzante; associazione con FANS >>>>>> possibile riduzione dell effetto vasodilatatore dell ACE-inibitore. In merito a quest ultimo punto alcuni recenti studi hanno indagato la possibile interazione tra ACE-inibitori e aspirina, in pazienti con patologie cardiache. L ipotesi di un possibile antagonismo dell ASA con l ACE-inibitore, con conseguente riduzione dell efficacia di quest ultimo, non è stata confermata. Tutti gli ACE-inibitori sono controindicati in caso di stenosi bilaterale dell arteria renale Antagonisti recettoriali dell angiotensina II o Sartani Gli antagonisti del recettore AT1 dell angiotensina II (detti anche sartani: candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan) hanno un meccanismo d azione simile agli ACEinibitori, in quanto inibiscono gli effetti sfavorevoli dell angiotensina II, ma in questo caso mediante il blocco del suo recettore AT1 (ad attività vasocostrittore e proliferativo). I Sartani potrebbero anche indurre ipotensione arteriosa mediante la stimolazione del recettore AT2 (ad attività vasodilatante ed antiproliferativa) da parte dell angiotensina II circolante, che trova i recettori AT1 occupati. A differenza degli ACE-inibitori non agiscono sul metabolismo della bradichinina e riportano, perciò, tra le reazioni avverse minore incidenza di tosse. E stato dimostrato che i Sartani, nell ambito della prevenzione cardiovascolare, diminuiscono la pressione arteriosa [9], migliorano i sintomi nello scompenso cardiaco congestizio [10], nella nefroprotezione nel diabete mellito [11,12] e nell infarto del miocardio in caso di prognosi di pazienti ad alto rischio cardiovascolare. 11

12 Indicazioni d uso dei Sartani Gli antagonisti recettoriali dell angiotensina II sono indicati oltre che nel trattamento dell ipertensione arteriosa, anche nel trattamento dell insufficienza cardiaca, dei processi di ipertrofia e iperplasia cardiaca e vascolare, della nefropatia diabetica e della cardiopatia ischemica particolarmente nel post-infarto. Numerosi trial clinici hanno dimostrato l efficacia e la tollerabilità di tali farmaci. Uno di questi trial, condotto in pazienti nel post-infarto, ha dimostrato che il valsartan possiede tutti i benefici di un ACE-inibitore in pazienti post-infartuati. Tale studio rafforza ulteriormente il profilo del valsartan nelle patologie cardiovascolari, sulla base di criteri standard di riferimento, come protezione cardiovascolare, tollerabilità, capacità di ridurre la pressione arteriosa e adesione del paziente alla terapia. Altri trial hanno documentato che il losartan mostra un efficacia paragonabile a quella dell ACE-inibitore (captopril) nel ridurre il rischio di mortalità e/o ricovero ospedaliero in pazienti con insufficienza cardiaca. Inoltre, è stato documentato che gli antagonisti recettoriali dell angiotensina sembrano più efficaci rispetto ai beta-bloccanti nella regressione dell ipertrofia ventricolare sinistra e sono in grado di ritardare la progressione del deterioramento renale in pazienti con nefropatia diabetica e non. In particolare, è stato dimostrato che il losartan è in grado di prevenire maggiormente la morbidità e la mortalità cardiovascolare rispetto all atenololo, nonostante un comparabile effetto antiipertensivo. Inoltre, il losartan ha mostrato un migliore profilo di tollerabilità rispetto all atenololo. Questo studio ha evidenziato che i benefici del losartan nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra non sono spiegabili con il solo effetto antiipertensivo. Riportiamo nella seguente Tabella IV uno schema semplificativo delle indicazioni d uso autorizzate dei Sartani disponibili in commercio. Si sottolinea che tutti i Sartani, così come gli ACE-inibitori, presentano l indicazione registrata per il trattamento dell ipertensione arteriosa. 12

13 Sartani Ipertensione arteriosa Tabella IV. Indicazioni d uso autorizzate dei Sartani Scompenso cardiaco Candesartan Si si Eprosartan Si Indicazione d uso IMA recente (<10gg) Nefropatia diabetica Irbesartan Si si Riduzione del rischio di stroke Prevenzione fibrillazione atriale Losartan* Si si si si si Olmesartan Si Prevenzione rischio CV Telmisartan Si si Valsartan Si si si Fonte dati: Annuario Farmaceutico Italiano * In grassetto è riportato l unico Sartano per il quale è scaduto il brevetto e, pertanto, è disponibile in commercio il corrispondente equivalente. In caso di sostituzione dell ACE-inibitore con il Sartano per il trattamento dell ipertensione arteriosa, è opportuno prediligere un sartano genericabile. 13

14 Reazioni avverse dei Sartani Per la maggiore specificità rispetto agli ACE-inibitori nel bloccare il sistema renina-angiotensina, i Sartani quando vennero introdotti in commercio furono presentati come una valida alternativa nella terapia antipertensiva, con una ridotta incidenza di effetti avversi (in particolare assenza di tosse e angioedema). In realtà con la diffusione del loro impiego, il loro profilo di sicurezza, anche se sempre buono, appare oggi diverso. I Sartani, infatti, presentano diversi effetti indesiderati anche se minori rispetto agli ACE-inibitori. Il più comune è l ipotensione sintomatica, soprattutto in coloro che assumono alti dosaggi di diuretico. Sono stati segnalati anche casi di angioedema e di tosse. Altri effetti documentati sono la cefalea, vertigini, dolori (soprattutto lombari) e disturbi gastrointestinali (diarrea, nausea, dispepsia e dolori addominali). A tutt oggi sono stati segnalati 14 casi (in Australia) di epatotossicità, di cui 7 con epatite ed ittero, anche mortali, causati da alcuni Sartani. Gli antagonisti del recettore AT1 non dovrebbero essere somministrati durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza e dovrebbero essere sospesi qualora si accerti una gravidanza. Inoltre questi farmaci non dovrebbero essere somministrati durante l allattamento. I Sartani dovrebbero essere impiegati con cautela nei pazienti con stenosi dell arteria renale, stenosi della valvola mitralica, o aortica e nei pazienti con cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica. Nei soggetti che impiegano i Sartani è necessario controllare la concentrazione plasmatica del potassio, particolarmente negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale. In questi pazienti può essere indicato ridurre il dosaggio del Sartano. E importante, infine, sottolineare che è stata recentemente pubblicata, sulla rivista Lancet, una meta-analisi che suggerisce l esistenza di un modesto ma significativo rischio di insorgenza di cancro nei pazienti sottoposti a terapia con Sartani [13]. Tale rischio non deve essere, quindi, sottovalutato, anche se gli autori stessi sono molto cauti nell interpretazione dei risultati derivanti da tale studio meta-analitico. Vi è sicuramente la necessità di ulteriori studi in merito ai potenziali effetti neoplastici dei Sartani. 14

15 1.3. Evidenze scientifiche: confronto tra ACE-inibitori e Sartani Diversi studi clinici (dati non mostrati), di cui alcuni [VALUE (valsartan vs amlodipina) [14], LIFE (losartan vs atenololo) [15] e SCOPE (candesartan vs placebo) [16]] di confronto con altri trattamenti terapeutici, hanno evidenziato che gli antagonisti del recettore dell angiotensina II sono efficaci come gli altri farmaci antipertensivi nella riduzione della pressione sanguigna e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari. Per quanto riguarda, nello specifico, il confronto tra ACE-inibitori e Sartani, studi clinici in letteratura indicano equivalenza terapeutica, e non superiorità, tra ACE-inibitori e Sartani. Pertanto, a parità di efficacia clinica, gli ACE-inibitori sono da considerarsi i farmaci di prima scelta. I sartani sono una valida alternativa agli ACE-inbitori, soprattutto nei casi di pazienti che non tollerano gli ACE-inibitori (es. per insorgenza di tosse e angioedema). Conclusioni sulle evidenze scientifiche Gli studi clinici riportati negli allegati 1 e 2 dimostrano l equivalenza terapeutica e non la superiorità degli antagonisti del recettore dell angiotensina II rispetto agli ACE-inibitori. Sono, pertanto una buona alternativa ai pazienti che non tollerano gli ACE-inibitori. 15

16 2. Decreto n. 14 del 19/03/2010 sulla Promozione dell appropriatezza e razionalizzazione d uso dei farmaci di classe ATC C09. riferimento punto n. 7 Deliberazione del Consiglio dei Ministri del 24/07/2009 e successive integrazioni Decreto n. 44 del 14/07/ Obiettivi del Decreto n. 14 del 19/03/2010 e successive integrazioni Al fine di promuovere l appropriatezza e la razionalizzazione d uso dei farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, sono stati stabiliti i seguenti obiettivi: - Non superare il 30% di incidenza massima della prescrizione di confezioni di sartani sul totale delle confezioni di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina; - All interno della categoria dei sartani, l incidenza minima delle confezioni del principio attivo losartan deve essere pari ad almeno il 50% del totale delle confezioni di sartani non associati e l incidenza minima delle confezioni del principio attivo losartan in associazione deve essere pari ad almeno il 50% del totale delle confezioni di sartani associati; - Prediligere le molecole a brevetto scaduto all interno della categoria degli ACE-inibitori; - Prediligere i farmaci a brevetto scaduto (usando le specialità medicinali solo nei casi di indicazioni non coperte, di documentata intolleranza o possibili interazioni farmacologiche) nelle prescrizioni di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina a pazienti mai trattati in precedenza. 16

17 3. Raccomandazioni per i medici prescrittori Alla luce degli obiettivi dei Decreti 14/2010 e 44/2010 e delle evidenze scientifiche riportate in allegato: - Gli ACE-inibitori devono essere considerati farmaci di prima scelta in caso di ipertensione arteriosa, a parità di efficacia e tenuto conto del diverso profilo di tollerabilità; - La scelta dell ACE-inibitore deve orientarsi verso un farmaco genericabile, ove lo permetta l indicazione d uso che si richiede; - In caso di intolleranza agli ACE-inibitori (per insorgenza di reazioni avverse, quali ad es. tosse, angioedema), è opportuno sostituire l ACE-inibitore con il Sartano; - In caso di sostituzione dell ACE-inibitore con il Sartano per il trattamento dell ipertensione arteriosa, è opportuno prediligere un sartano genericabile, laddove non esistano indicazioni particolari; - I sartani provocano con frequenza inferiore tosse e angioedema rispetto agli ACE-inibitori. 17

18 4. Dati di farmacoutilizzazione per i farmaci che agiscono sul sistema reninaangiotensina 4.1. Fonte Database Arianna Follow-up dal 2004 al 2009 Popolazione dinamica di assistiti registrati nelle liste dei 118 medici attivi nel periodo di follow-up Assistiti di età > = 15 anni all inizio del follow-up o al momento dell inizio assistibilità che hanno ricevuto almeno una prescrizione di SRA durante il periodo di follow-up (ATC: C09) Tabella V. Caratterizzazione del campione Assistiti Pazienti trattati Femmine % sul tot paz 58,8 58,2 57,5 56,7 56,2 55,8 età media ± (DS) Femmine 65,6± (11,6) 65,3 ± (11,8) 64,9 ± (11,8) 64,7 ± (11,9) 64,5 ± (12,0) 64,2 ± (12,1) Maschi 62,6 ± (12,0) 62,2 ± (12,1) 61,7 ± (12,1) 61,5 ± (12,2) 61,1 ± (12,3) 60,8 ± (12,4) Prevalenza d uso/100 ab Totale 16,1 17,3 18,7 19,7 20,8 21,9 Femmine 18,1 19,2 20,5 21,3 22,4 23,3 Maschi 14,0 15,2 16,7 17,9 19,2 20,3 Incidenza d uso / 100 ab Totale 4,0 3,9 4,0 3,9 4,0 3,9 Femmine 4,2 4,1 4,1 3,8 4,0 3,9 Maschi 3,8 3,7 3,8 3,9 4,0 3,9 La Prevalenza d uso degli SRA aumenta linearmente durante il periodo di follow-up fino a 21.9/ 100 abitanti nel 2009, mentre l Incidenza d uso si mantiene pressoché costante durante tutto il periodo. Prevalenza d uso risulta lievemente maggiore nel sesso femminile, che nel 2009 copre il 55,8% del campione totale di utilizzatori, mentre l Incidenza d uso si mantiene costante per tutto il 18

19 periodo di follow-up ed è sovrapponibile per sesso. Mediamente 4 pazienti ogni 100 assistiti iniziano annualmente un nuovo trattamento con farmaci del sistema renina angiotensina. Oltre il 95% dei pazienti trattati con SRA è affetto da ipertensione arteriosa, circa il 20% da diabete e da cardiopatia ischemica. Oltre il 7% è affetto da scompenso cardiaco e circa il 3% riporta incidenti cerebrovascolari. Un lieve e non significativo incremento della frequenza è riscontrabile durante gli anni di follow-up (dati non riportati). Non esiste, inoltre, un uso differenziale dei diversi gruppi terapeutici per patologia, salvo una lieve e non significativa minore frequenza d uso delle associazioni con diuretici rispetto ai gruppi di SRA non associati. (dati non riportati). 19

20 Figura 1. Prevalenza d uso di SRA per anno, distribuita per fasce di età Figura 2. Incidenza d uso di SRA stratificata per fasce di età 20

21 La prevalenza d uso degli SRA aumenta in maniera significativa all aumentare dell età e nel corso degli anni. Nel 2009, 6 pazienti su dieci di età maggiore a 65 anni sono in trattamento con farmaci del SRA. Anche l incidenza d uso aumenta all aumentare dell età; tuttavia a fronte di un trend in crescita durante gli anni di follow-up nei soggetti giovani-adulti, l incidenza d uso si mantiene costante nei pazienti tra i 65 ed i 74 anni di età per scendere in maniera lineare dopo i 74 anni. La prevalenza d uso dei diversi gruppi di SRA aumenta in maniera lineare con gli anni di followup, eccezion fatta per gli Ace inibitori associati a diuretici che si mantiene costante. A ciò corrisponde il consumo di SRA espresso come DDD/1000 ab die (dati non mostrati). Figura 3: % pazienti trattati con SRA stratificata per gruppo terapeutico % pazienti sul tot ale dei t rattati con SRA ACE inib ACE + diur AII ant AII + Diur Tuttavia la percentuale di pazienti trattati con Sartani associati e non a diuretici aumenta a discapito degli Ace inibitori associati e non e, nel 2009, il numero di pazienti trattati con sartani associati a diuretici supera quello dei soggetti trattati con Ace inibitori associati a diuretici. 21

22 Figura 4: incidenza d uso di SRA stratificata per gruppo terapeutico N uovi casi per assist it i ACE inib ACE + diur AII ant AII + Diur La maggior parte dei nuovi utilizzatori di farmaci SRA inizia il trattamento con Ace inibitori. Tuttavia l incidenza d uso di Ace inibitori si riduce in maniera lineare durante gli anni di follow-up a fronte di un incremento dei sartani. Pressoché costante rimane l incidenza d uso dei farmaci associati a diuretici. L uso dei sartani quale trattamento iniziale con farmaci del SRA dovrebbe essere considerato appropriato solo in casi sporadici 22

23 Figura 5. Switch tra Ace inibitori e Sartani nei nuovi utilizzatori di SRA stratificato per tempo intercorrente dall inizio terapia allo switch Il 22,7 % dei pazienti che inizia con Ace inibitori effettua uno switch a sartani ed il 7,1% dai sartani passa ad Ace inibitori. Come prevedibile, la maggior parte dei soggetti effettua lo switch entro il primo anno dall inizio del trattamento. Il passaggio da Ace inibitori a sartani può essere giustificabile in caso di comparsa di tosse o altri effetti collaterali, che verosimilmente compaiono entro il primo anno di trattamento; la condizione inversa, invece, potrebbe essere più facilmente attribuibile ad interventi finalizzati al contenimento della spesa farmaceutica od inefficacia terapeutica. 23

24 Figura 6. Switch tra Ace inibitori e Sartani : % di pazienti in switch per gruppo terapeutico tra i nuovi utilizzatori di SRA, stratificato per anno di Switch La percentuale di nuovi utilizzatori che effettua uno switch da Ace inibitori a sartani aumenta significativamente durante gli anni di follow-up fino al 2008, mentre una lieve deflessione è riscontrabile nel 2009, a fronte di un incremento dello switch da sartani ad Ace inibitori. Ciò è verosimilmente attribuibile a misure di contenimento della spesa farmaceutica, incentivate particolarmente nell ultimo biennio. 24

25 Figura 7. MPR espresso come CPR/die sui giorni stimati di esposizione stratificato per categoria di aderenza Figura 8. MPR espresso come CPR/die sui giorni stimati di esposizione in pazienti con almeno 2 prescrizioni e 60 gg di monitoraggio stratificato per periodo di esposizione (media + DS) L aderenza al trattamento, calcolata come giorni effettivi di trattamento sui giorni stimati, è appropriata in meno del 40% dei casi (Fig. 7). L aderenza tende a ridursi all aumentare degli anni di 25

26 monitoraggio e non varia in funzione della classe terapeutica utilizzata, infatti l aderenza al trattamento tra ACE e Sartani non varia significativamente (Fig. 8) Follow-up da gennaio ad ottobre 2010 Sono riportati di seguito i dati di consumo e spesa nell ASL Caserta: Spesa lorda 2010: Spesa lorda cardiovascolare: Spesa lorda classe C09: Spesa lorda Ace-inibitori: Pezzi Ace-inibitori: Spesa lorda Sartani: Pezzi Sartani: Figura 9. Trend dei consumi della classe C09: periodo gennaio ottobre 2010 In coincidenza con la pubblicazione del Decreto n.14 del Marzo 2010, aumenta il consumo di SRA generici che si mantiene costante fino al settembre 2010 epoca in cui, in seguito all obbligo di codificare la scelta terapeutica, il trend d uso di generici sembra aumentare. La percentuale di confezioni di generici, inoltre, aumenta lievemente nel periodo post decreto (aprile-ottobre) rispetto al trimestre precedente, in tutti i distretti dell ASL (dati non mostrati). 26

27 Figura 10. Distribuzione % dei pazienti naive per la classe dei farmaci del sistema Renina- Angiotensina periodo aprile ottobre 2010 Quasi il 50% dei nuovi utilizzatori di farmaci del SRA iniziano con un sartano nel periodo aprileottobre Rispetto agli obiettivi previsti nel decreto che fissa la quota massima di nuovi trattamenti con sartani pari al 30% sul totale dei pezzi prescritti, si rileva un significativo discostamento (43%) comunque sovrapponibile alla media nazionale. Tra coloro che utilizzano sartani, inoltre il numero di pezzi di losartan utilizzati (unico genericabile) copre il 17% del totale a fronte del 50% previsto. Figura 11. Prescrizioni di generici in pazienti naive: periodo aprile-ottobre

28 La percentuale sartani non genericabili copre l 83,7% del totale incidendo in maniera significativa sulla spesa farmaceutica. Da sottolineare che anche tra gli Ace inibitori prescritti, il 21,6% è con principi attivi non genericabili, di alto costo. Figura 12. Obiettivi del Decreto 14/2010: percentuale di medici dell ASL Caserta a target (aprile-ottobre 2010) Considerando i nuovi trattamenti, solo il 22,4% dei medici prescrive, un numero di pezzi di sartani inferiore al 30%, raggiungendo l obiettivo previsto nel Decreto 14/2010 e solo il 6,5% dei medici prescrive almeno il 50% di losartan sul totale dei sartani. 28

29 Figura 13. Consumi espressi in numero di confezioni per distretto sanitario della classe C09 su pazienti naive periodo gennaio-aprile 2010 Figura 14: Obiettivi decreto 14: percentuale di medici dell ASL Caserta a target divisi per distretto sanitario (aprile ottobre 2010) E riscontrabile una certa variabilità fra distretti sia nell uso di generici che nel numero di medici che raggiungono gli obiettivi previsti dal Decreto 14/2010 e successive integrazioni. 29

30 Allegato 1 Evidenze scientifiche sugli ACE-inibitori Riportiamo di seguito i principali studi a supporto di ciascuna indicazione terapeutica degli ACEinibitori. Ipertensione arteriosa e riduzione del rischio cardiovascolare. Tutti gli ACE-inibitori presentano un efficacia sovrapponibile in termini di capacità di riduzione dei valori pressori. Studio HOPE [3] Disegno dello studio: studio in doppio cieco Durata: 4,5 anni (media) Caratteristiche pazienti: pazienti (età 55 anni) ad alto rischio cardiovascolare: storia di coronaropatia, ictus, malattie vascolari periferiche oppure diabete + un altro fattore di rischio cardiovascolare (ipercolesterolemia, ipertensione, microalbuminuria, fumatori) Trattamento: ramipril ( 10 mg/die) vs placebo Parametri valutati: criterio combinato di IM + ictus + mortalità cardiovascolare (principale); mortalità totale, ospedalizzazione per IC o per angina instabile, rivascolarizzazione cardiovascolare, sviluppo di nefropatia conclamata. Risultati: l endpoint primario è stato raggiunto in 651 pazienti trattati con ramipril e 826 con placebo (RR=0.78, IC , P<0.001). Il trattamento con ramipril riduce il tasso di mortalità per cause cardiovascolari (6.1% vs 8.1%; RR 0.74; P<0.001), infarto del miocardio (9.9% vs 12.3%; RR 0.80; P<0.001), ictus (3.4% vs 4.9%; RR 0.68; P<0.001), morte per altre cause (10.4% vs 12.2%; RR 0.84; P=0.005), infarto cardiaco (0.8% vs 1.3%; RR 0.62; P=0.02), complicanze associate al diabete (6.4% vs 7.6%; RR 0.84; P=0.03). Conclusioni: Ramipril riduce significativamente il tasso di mortalità, l infarto del miocardio e l ictus in un ampia popolazione di pazienti caratterizzati da un elevato rischio cardiovascolare. 30

31 Infarto acuto del miocardio Studio TRACE [4] Disegno dello studio: studio clinico in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto del miocardio Durata: mesi Caratteristiche pazienti: pazienti con infarto del miocardio Trattamento: trandolapril (876 pazienti) vs placebo (873 pazienti) Risultati: il decesso è stato osservato in 304 pazienti (34.7%) del gruppo trattato con trandolapril rispetto a 369 (42.3%) con placebo (RR 0.78; IC ; P=0.001). Trandolapril riduce il rischio di mortalità per cause cardiovascolari (RR 0.75; IC ; P=0.001) e morte improvvisa (RR 0.76, IC ; P=0.003). La progressione a scompenso cardiaco è meno frequente nel gruppo con trandolapril (RR 0.71, IC ; P=0.003). Al contrario, il rischio di infarto del miocardio ricorrente (fatale o non fatale) non è ridotto in maniera significativa dal trandolapril (RR 0.86, IC ; P=0.29). Conclusioni: Il trattamento a lungo termine con trandolapril in pazienti con infarto del miocardio riduce significativamente il rischio di mortalità generale, per cause cardiovascolari, morte improvvisa e per insorgenza di un grave scompenso cardiaco. Studio SMILE [5] Disegno dello studio: studio multicentrico controllato con placebo di fase III in doppio cieco Caratteristiche pazienti: pazienti (di età tra anni) con infarto acuto del miocardio Trattamento: zofenopril (30-60 mg/die) o lisinopril (5-10 mg/die) vs placebo Parametri valutati: l endpoint primario è l incidenza di ipotensione grave (pressione sistolica < 90 mmhg) sia cumulativa che farmaco-correlata; l endpoint secondario include la sicurezza e l efficacia. Risultati: è stata osservata una riduzione leggermente maggiore dell incidenza complessiva di ipotensione grave nei pazienti trattati con zofenopril rispetto a lisinopril (10.9% vs 11.7%, P=0.38). L incidenza farmaco-correlata è leggermente ma significativamente più bassa per il gruppo con zofenorpil rispetto al gruppo con lisinopril (6.7% vs 9.8%, P=0.48). La percentuale di mortalità a 6- settimane è del 3.2% nel gruppo zofenorpil e del 4.0% in quello lisinopril (P=0.38); non è stata 31

32 osservata alcuna differenza significativa in merito all incidenza delle complicanze cardiovascolari maggiori o della sicurezza tra i 2 ACE-inibitori. Conclusioni: lo studio ha dimostrato che sia zofenopril che lisinopril sono sicuri e associati ad una minore incidenza di ipotensione grave nei pazienti con infarto acuto del miocardio. Scompenso cardiaco Studio EUROPA [6] Disegno dello studio: studio clinico randomizzato e controllato con placebo Durata: 4.2 anni Caratteristiche pazienti: pazienti (età media 60 anni) con infarto acuto del miocardio Trattamento: perindopril 8 mg/die (6110 pazienti) vs placebo (6108 pazienti). Parametri valutati: l endpoint primario include morte per cause cardiovascolari, infarto del miocardio o arresto cardiaco. Risultati: l endpoint primario si è verificato in 603 (10%) pazienti trattati con placebo ed in 488 (8%) pazienti assuntori di perindopril, con una riduzione del rischio relativo del 20% con perindopril (IC al 95% 9-29, P=0.0003). Il perindopril è stato ben tollerato. Conclusioni: lo studio ha dimostrato che tra i pazienti con patologia coronarica stabile senza apparente scompenso cardiaco, il perindopril migliora significativamente l esito. E stato necessario trattare circa 50 pazienti per un periodo di 4 anni per prevenire un evento cardiovascolare maggiore. Nefropatia diabetica Studio Micro-Hope [7] Disegno dello studio: studio a 2x2 fattori randomizzato e controllato con placebo Durata: 4.5 anni Caratteristiche pazienti: pazienti (di età > 55 anni) affetti da diabete mellito Trattamento: ramipril (10 mg/die) vs placebo e vitamina E vs placebo 32

33 Parametri valutati: l endpoint primario combinato è infarto del miocardio, ictus o morte per cause cardiovascolari; altro endpoint è nefropatia conclamata. Risultati: ramipril riduce il rischio dell endpoint primario combinato del 25% (IC al 95% 12-36; P=0.0004), l infarto del miocardio del 22% (6-36), l ictus del 33% (10-50), la morte per cause cardiovascolari del 37% (21-51), la mortalità totale del 24% (8-37), la rivascolarizzazione del 17% (2-30) e la nefropatia del 24% (3-40; P=0.027). Conclusioni: lo studio ha dimostrato che ramipril offre dei benefici per gli eventi cardiovascolari e per la nefropatia in pazienti affetti da diabete. Il beneficio cardiovascolare è maggiore di quello attribuito alla sola riduzione della pressione sanguigna. Tale trattamento rappresenta un effetto vasoprotettivo e nefroprotettivo in pazienti con diabete. Nefropatia non diabetica Studio GISEN [8] Disegno dello studio: studio clinico randomizzato e controllato con placebo in doppio cieco Caratteristiche pazienti: 352 pazienti suddivisi secondo i livelli di proteinuria basale (classe 1: 1-3 g/24h; classe 2: 3g/24h). Trattamento: ramipril vs placebo più trattamento antipertensivo convenzionale Parametri valutati: l endpoint primario è la riduzione della filtrazione glomerulare (RFG). Risultati: i dati disponibili riguardano 56 pazienti trattati con ramipril e 61 con placebo. La riduzione della RFG mensile è significativamente minore nel gruppo trattato con ramipril rispetto al gruppo placebo (0.53 [0.08] vs 0.88 [0.13] ml/min, P=0.03). Conclusioni: Nei pazienti affetti da nefropatia cronica con livelli di proteinuria di 3 g/24 h, ramipril è in grado di ridurre la proteinuria e la percentuale di RFG. 33

34 Allegato 2 Evidenze scientifiche sui Sartani LOSARTAN Studio RENAAL [17] Disegno dello studio: studio clinico controllato con placebo in doppio cieco Durata: 3.5 anni Caratteristiche pazienti: 1513 con diabete mellito tipo 2 e con nefropatia Trattamento: losartan vs placebo più terapia antipertensiva convenzionale Risultati: Losartan ha ridotto di 2 volte l incidenza dell aumento della concentrazione sierica di creatinina (riduzione del rischio 25%, p=0.006) e della malattia renale a stadio terminale (28%, p=0.002). Riduzione del livello di proteinuria del 35%. Conclusioni: Losartan determina effetti benefici a livello renale nei pazienti con diabete mellito tipo 2 e con nefropatia. Studio ELITE II [18] Disegno dello studio: studio clinico controllato, randomizzato e in doppio cieco Durata: follow-up medio di 555 giorni Caratteristiche pazienti: 3152 di età 60 anni con scompenso cardiaco Trattamento: losartan (1578 pz) vs captopril (1574 pz) (rispet. 50 mg 3 volte/die) più terapia con beta-bloccante Risultati: nessuna differenza significativa sulla mortalità per tutte le cause (11.7% vs 10.4%), morte improvvisa o arresto cardiaco rianimato (9.0% vs 7.3%). HR (hazard ratio): losartan 1.13 (95.7% IC ), p=0.16; captopril 1.25 (95% IC ), p=0.08. Pochi pazienti hanno sospeso il trattamento per insorgenza di reazioni avverse (9.7% vs 14.7%, p<0.001), inclusa la tosse (0.3 vs 2.7%). Conclusioni: lo studio ha evidenziato la non superiorità del losartan sul captopril nel migliorare la sopravvivenza in pazienti con danno cardiaco ma una migliore tollerabilità. 34

35 EPROSARTAN Studio MOSES [19] Disegno dello studio: studio clinico Durata: follow-up medio di 2.5 anni Caratteristiche pazienti: 1405 con ipertensione ad alto rischio e storia di malattia cerebrovascolare Trattamento: eprosartan vs nitrendipina Risultati: nessuna differenza significativa nel ridurre la pressione arteriosa. IDR (incidence density ratio): insorgenza primo evento cardiovascolare 0.79, 95% IC , p=0.014); eventi cardiovascolari 0.75, 95% IC , p=0.06; eventi cerebrovascolari 0.75, 95% IC , p=0.03. Conclusioni: lo studio ha evidenziato che eprosartan è più efficace della nitrendipina nel ridurre la mortalità e morbilità cerebrovascolare e cardiovascolare. VALSARTAN Studio VALIANT [20] Disegno dello studio: studio clinico randomizzato in doppio cieco Durata: follow-up medio di 24.7 mesi Caratteristiche pazienti: pazienti con infarto del miocardio complicato da disfunzione sistolica ventricolare sinistra, scompenso cardiaco o entrambe Trattamento: valsartan (4909 pz), valsartan+captopril (4885 pz) o captopril (4909 pz) più terapia convenzionale Risultati: nessuna differenza in termini di morte per qualsiasi causa: HR valsartan vs captopril 1.00, 97.5 IC , p=0.98; valsartan+captopril vs captopril HR 0.98, 97.5 IC , p=0.73. Il gruppo valsartan+captopril ha manifestato un maggior numero di reazioni avverse. In monoterapia, l ipotensione e la disfunzione renale erano più comuni nel gruppo valsartan, mentre tosse, rash e alterazioni del gusto nel gruppo captopril. 35

36 Conclusioni: lo studio ha evidenziato che il valsartan è efficace quanto il captopril nei pazienti con alto rischio di eventi cardiovascolari dopo IMA. L associazione valsartan+captopril aumenta l incidenza di reazioni avverse, senza migliorarne la sopravivenza. infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med Nov 13;349(20): Studio ValHeFT [21] Disegno dello studio: studio clinico randomizzato in doppio cieco Durata: follow-up medio di 24.7 mesi Caratteristiche pazienti: 5010 pazienti con scompenso cardiaco di classe NYHA II,III e IV Trattamento: valsartan vs placebo 160 mg 2 volte/die Risultati: nessuna differenza in termini di morte complessiva. L incidenza dell end point combinato mortalità e morbilità era del 13.2% più bassa con valsartan piuttosto che con placebo (RR 0.87, 97.5 IC , p=0.009). Valsartan ha determinato un significativo miglioramento nella classe MYHA, nella frazione di eiezione e nella qualità di vita rispetto al placebo (p<0.01). Conclusioni: lo studio ha evidenziato l efficacia del valsartan nel ridurre la mortalità e morbilità e nel migliorare la qualità di vita del paziente con scompenso cardiaco. CANDESARTAN Studio CHARM [22] Disegno dello studio: studio clinico controllato randomizzato in doppio cieco Durata: follow-up medio di 37.7 mesi Caratteristiche pazienti: 7599 pazienti con scompenso cardiaco cronico divisi in 3 popolazioni: - con frazione di eiezione ventricolare sinistra > 40% [23]; - con frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40% [24]; - con intolleranza agli ACE-inibitori [25]. Trattamento: candesartan (n=3803, 32 mg 1 volta/die) vs placebo (n=3796). End point primari: mortalità per cause cardiovascolari o ospedalizzazione per scompenso cardiaco cronico Risultati: il 23% dei pazienti trattati con candesartan ed il 25% con placebo sono morti (HR grezzo non corretto per i fattori di confondimento , 95% IC , p=0.055; HR corretto 0.90, 36