La prescrizione di ACE-inibitori e sartani in Regione Lombardia

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1 La prescrizione di ACE-inibitori e sartani in Regione Lombardia Olivia Leoni, Valentino Conti, Alma Lisa Rivolta Centro Regionale di Farmacovigilanza Regione Lombardia Il presente report analizza la prescrizione a carico del SSN di Farmaci attivi su sistema renina-angiotensinaaldosterone (ATC C09) ed in particolare di ACE-inibitori e Sartani, in Regione Lombardia negli anni Le analisi sono state effettuate separatamente per: Inibitori dell enzima convertente l angiotensina (=ACE-inibitori; ACE-I), definiti dalle classi ATC C09A (non associati) e C09B (associati a diuretico o a calcio antagonista); Inibitori recettoriali dell angiotensina (=sartani) definiti dalle classi ATC C09C (non associati) e C09D (associati a diuretico o a calcio antagonista); Inibitori della renina (ATC C09X), comprendente solo aliskiren. Vengono approfonditi i seguenti argomenti: 1. Aspetti farmacologici e collocazione terapeutica a. Principali indicazioni all uso b. Profilo di sicurezza 2. Rimborsabilità e prescrizione in SSN 3. La prescrizione di ACE-inibitori e sartani in Regione Lombardia 4. Riferimenti Bibliografici Appendice: definizione degli indicatori Sono state utilizzate le seguenti fonti di dati - OsMed per le serie storiche dal 2000 al IMS Health per dettaglio su principi attivi, molecole a brevetto scaduto, dati per ASL - CFT - Farmadati: per il dettaglio su prodotti in commercio - Lombardia Informatica: DWH sanitario per il calcolo del dato di prevalenza E opportuno rilevare che possono sussistere minime differenze quantitative tra i dati di prescrizione forniti da IMS Health e quelli di Santer S.p.A. (relativi alle attività di controllo di Regione Lombardia), che dipendono dalla diversa natura dei dati rilevati dalle due fonti (da parte di IMS Health sui farmaci in ingresso farmacia, cioè sulle forniture dei grossisti, mentre da parte di Santer S.p.A. sulle ricette spedite dalle farmacie aperte al pubblico del territorio). Un confronto effettuato sui dati di prescrizione nel 2011 ha evidenziato tuttavia uno scostamento trascurabile tra le due fonti (0,4% e 0,2% rispettivamente per spesa e consumo). Si precisa infine che i dati riguardano la prescrizione farmaceutica convenzionata erogata attraverso le farmacie aperte al pubblico, con esclusione di quella rendicontata in File F (riferita ad altre vie di distribuzione). La numerosità della popolazione residente è quella rilevata dall ISTAT. 1

2 1. Aspetti farmacologici e collocazione terapeutica 1-6 a. Principali indicazioni all uso Scompenso cardiaco Nello scompenso cardiaco con ridotta frazione di eiezione le principali linee guida e revisioni disponibili concordano nel raccomandare l uso di un ACE-I come prima scelta e riservare un sartano solo in caso di intolleranza all ACE-I. L associazione di un ACE-I e un sartano è indicata, in ambito specialistico, quando l uso di ACE-I con terapia standard (beta bloccante e diuretico) non controlla i sintomi in modo adeguato, ma necessita di un monitoraggio costante del paziente per l eventuale comparsa di eventi avversi. Le revisioni indicano infatti che questa associazione è efficace nel ridurre il rischio di ricovero per scompenso cardiaco, a fronte di un aumento di eventi avversi come iperpotassiemia, ipotensione, peggioramento della funzione renale. Ipertensione arteriosa In tutte le condizioni cliniche in cui si può manifestare ipertensione arteriosa (senza danno d organo, con ipertrofia ventricolare sinistra, con microalbuminuria, con diabete senza nefropatia) è preferibile iniziare il trattamento con un ACE-I, mentre è controindicata l associazione di un ACE-I e un sartano per uno sfavorevole rapporto rischio-beneficio. Malattia renale cronica Senza diabete Le due classi sono da considerarsi equivalenti in pazienti che non presentino macroalbuminuria, mentre gli ACE-I sono di prima scelta nei soggetti con macroalbuminuria (>0,3 g/die) sia in presenza che in assenza di ipertensione arteriosa. Tra gli ACE-I, solo ramipril è registrato per questa indicazione. Con diabete - Gli ACE-I sono di prima scelta nei pazienti affetti da diabete tipo I con malattia renale cronica e micro o macroalbuminuria. Entrambe le classi sono utilizzabili come prima scelta nel diabete tipo II con malattia renale cronica e micro o macroalbuminuria. Né i sartani né gli ACE-I sono registrati per la prevenzione primaria della nefropatia diabetica, sebbene esistano dati promettenti per gli ACE-I in questa indicazione. L associazione tra le due classi può essere adottata in caso di malattia renale cronica con macroproteinuria in aumento e non adeguata risposta alla monoterapia, in ambito specialistico, monitorando l eventuale comparsa di eventi avversi (ipotensione, riduzione della funzione renale, iperpotassiemia). Prevenzione cardio-cerebro-vascolare Post Infarto miocardico acuto (IMA) In questa condizione clinica non sembrano sussistere motivi per preferire l uso di un sartano rispetto a quello di un ACE-I. Infatti, valsartan e telmisartan (sartani con l indicazione registrata) hanno dimostrato rispettivamente di non essere inferiori a captopril e ramipril. Post ictus Entrambi i gruppi di farmaci sono utilizzabili come prima scelta (tra gli ACE-I l indicazione è registrata per ramipril, mentre tra i sartani per telmisartan). Nella prevenzione cardio-cerebro-vascolare, per entrambe le condizioni cliniche precedenti, non è raccomandato l uso in associazione delle due classi di farmaci. b. Profilo di sicurezza L evento avverso più comune degli ACE-I è la tosse persistente, che può anche portare alla sospensione della terapia. La frequenza evidenziata nei trial clinici controllati è molto variabile, essendo compresa tra il 4% ed il 37%. La tosse può comparire anche durante il trattamento con sartani, ma meno frequentemente. Due recenti 2

3 metanalisi 7,8 hanno portato a risultati sovrapponibili, con una maggiore incidenza di tosse per ACE-I (10,6% e 9,9%) rispetto ai sartani (3,5% e 3,2%). Le principali motivazioni dell ampia variabilità nella frequenza di comparsa della tosse riportata nei trial clinici sono le seguenti: - la tosse può rappresentare un sintomo della patologia di base, come negli studi sullo scompenso (ad esempio nello studio SOLVD 9 la tosse è segnalata nel 37% dei trattati con enalapril e nel 31% dei pazienti con placebo); - in alcuni studi nella fase di run-in sono stati eliminati i pazienti che sviluppavano intolleranza agli ACE-I, con conseguente sottostima di questa reazione avversa. Nello studio ONTARGET 10, ad esempio, l incidenza della tosse è risultata del 4,2% nel braccio con ramipril e dell 1,1% nel braccio con telmisartan; - la frequenza della tosse negli studi clinici dipende anche dalla modalità di raccolta dei dati sulla comparsa di reazioni avverse (ad esempio: questionario, scheda, ecc.). Fra gli altri eventi avversi che possono comparire durante il trattamento con entrambe le classi di farmaci si segnalano: angioedema, molto raro (2-4/1000 trattati), iperpotassiemia, ipotensione, aumento della creatinina. L incidenza di questi eventi non sembra differire per ACE-I e sartani usati singolarmente, mentre aumenta significativamente associando le due classi di farmaci. La correlazione tra sartani e rischio di infarto miocardico e quella tra sartani e rischio di cancro attualmente non risultano confermate. Si segnala che AIFA ha recentemente pubblicato una nota informativa su aliskiren 11, in cui ha raccomandato di non associare in terapia il farmaco con ACE-I o sartani ed ha annunciato l inserimento di nuove raccomandazioni prescrittive nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (AIFA, 27 febbraio 2012). Ciò consegue alla segnalazione di nuove informazioni di sicurezza su aliskiren a seguito dei risultati ad interim dello studio clinico sul farmaco in pazienti con diabete di tipo 2 con endpoints cardio-renali (studio ALTITUDE). In particolare, l uso dei medicinali a base di aliskiren in associazione con gli ACE-I o con i sartani è controindicato nei pazienti con Diabete mellito (di tipo I o di tipo II) oppure con insufficienza renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m2) e non è raccomandato per tutti gli altri casi. 2 Rimborsabilità e prescrizione in SSN In Italia, al 30/05/2012 (fonte: Farmadati), sono in commercio 687 prodotti a base di sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone : 390 pari al 56,8% contenenti un ACE-I (236 da solo, 141 associato a diuretico, 13 associato a calcioantagonista), 295 pari al 42,9% a base di un sartano (163 da solo, 123 associato a diuretico, 9 associato a calcioantagonista), 2 contenenti aliskeren. Tutti i prodotti sono prescrivibili con ricetta medica ripetibile. La copertura brevettuale è scaduta per la maggior parte degli ACE-I, mentre tra i sartani solo per losartan, valsartan (anche nelle formulazioni in associazione con idroclorotiazide) e candesartan. Complessivamente, 390 prodotti hanno perso il brevetto (il 56,8% del totale), tra i quali prevalgono gli ACE-I (242 prodotti, pari al 62,1% di tutti i prodotti contenenti ACE-I) rispetto ai sartani (148, pari al 50,2% dei prodotti a base di sartani). In generale, ACE-I e sartani non presentano tra loro differenze significative in termini di efficacia clinica (riduzione di mortalità globale e cardiaca, eventi cerebro-cardiovascolari) né di efficacia biologica (riduzione della pressione arteriosa ), mentre sussistono differenze nei costi della terapia, delle quali è opportuno tenere conto laddove vi sia un equivalenza in termini di efficacia e di sicurezza delle due classi di farmaci nelle diverse indicazioni cliniche. Sulla base dei dati scientifici disponibili, il profilo rischio-beneficio di ACE-I e sartani è sostanzialmente sovrapponibile ma risulta opportuno evidenziare le seguenti considerazioni in merito al loro impiego clinico. 3

4 Qualora sia indicato l uso di un farmaco per l inibizione dell asse renina-angiotensina-aldosterone, in pazienti con ipertensione arteriosa o affetti da una patologia tra quelle per le quali il SSN garantisce la rimborsabilità anche dei sartani, in genere è raccomandata la prescrizione di ACE-I come prima scelta, riservando la prescrizione dei sartani: in sostituzione degli ACE-I: nei pazienti con intolleranza agli ACE-I (in particolare: tosse prolungata non responsiva al trattamento sintomatico; angioedema); in associazione con gli ACE-I: nei pazienti con scompenso cardiaco e ridotta funzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione 40%) ed in caso di malattia renale cronica con macroproteinuria in aumento e non adeguata risposta alla monoterapia. L associazione tra ACE-I e sartani deve essere condotta in ambito specialistico, sottoponendo i pazienti a monitoraggio costante per l eventuale comparsa di reazioni avverse. Le principali motivazioni a favore dell uso preferenziale degli ACE-I come trattamento iniziale sono: l esistenza di pochi studi di confronto diretto fra le due classi di farmaci; l assenza di dati di superiorità dei sartani rispetto agli ACE-I su esiti clinicamente rilevanti (ad esempio mortalità); l assenza di differenze nella comparsa di reazioni avverse gravi come ad esempio insufficienza renale, iperpotassiemia, ipotensione. 3 La prescrizione di ACE-inibitori e sartani in Regione Lombardia In Regione Lombardia la spesa lorda in classe A-SSN per i Farmaci attivi su sistema reninaangiotensina-aldosterone (classe ATC: C09) nel 2011 è di 274 milioni di, con una copertura da parte del SSN del 96,3%. Rispetto al 2010, la spesa si riduce dell 1,7% (-1,9% se si esclude dall analisi la spesa in aumento per aliskiren, farmaco inibitore della renina compreso in C09 ) e rappresenta il 14,5% della spesa farmaceutica totale ed il 41,7% di quella per i farmaci cardiovascolari. (Tabella 1). La prescrizione di C09 corrisponde a 192,4 DDD/1000 abitanti die (22,2% delle DDD totali e 44,5% di quelle per farmaci cardiovascolari) ed aumenta del 2,6% rispetto al 2010 (+2,2% escludendo la prescrizione di aliskiren). Su questo opposto andamento nel 2011 rispetto al 2010 tra spesa (in diminuzione) e volumi prescritti (in aumento) incide principalmente una riduzione dei prezzi nei diversi gruppi compresi in C09 (fino a -4,8% per sartani associati a diuretici) 12, anche in parte correlata alla scadenza brevettuale di molecole molto prescritte (come quella di valsartan da solo e associato a idroclorotiazide, avvenuta verso fine anno). Come conseguenza del trend di spesa e volumi, la classe C09 registra una riduzione del costo medio DDD rispetto al 2010 (-4,2%), con un valore di 39,7 ogni 100 DDD prescritte. Gli ACE-I complessivamente rappresentano il 58,2% della prescrizione di C09 ma determinano solo un terzo della spesa; i sartani in totale inducono circa il 70% della spesa pur con minore incidenza sui volumi (41,6%); aliskiren determina lo 0,4% della spesa e lo 0,2% delle DDD. La quota di spesa relativa ai sartani è distribuita in modo omogeneo tra le due diverse formulazioni: il 35,2% è per sartani associati a diuretici ed il 33,1% è per sartani da soli; i due gruppi si collocano rispettivamente al 3 e al 4 posto nella classifica assoluta dei sottogruppi di farmaci a maggiore spesa (IV livello ATC), dopo statine ed inibitori di pompa protonica. Gli ACE-I da soli e quelli associati a diuretici determinano rispettivamente il 17,8% ed il 12,6% della spesa per C09 (7 e 11 posto tra gruppi al IV livello ATC). I volumi prescritti si concentrano soprattutto sugli ACE-I non associati a diuretici (45% delle DDD totali per C09), che rappresentano il sottogruppo ATC al IV livello a maggiore prescrizione in assoluto; seguono i sartani non associati (23,9% delle DDD e 6 posto), i sartani+diuretici (17,6% e 8 posto) e gli ACE-I associati a diuretici (12,7% e 10 posto). Il costo medio DDD varia nei diversi gruppi, anche in funzione del loro differente prezzo; in particolare, per i sartani (soli e associati) è circa 3 volte superiore a quello degli ACE-I (soli e associati). Rispetto al 2010, le formulazioni non associate a diuretici sia di ACE-I che di sartani registrano una riduzione della spesa a fronte di aumento della prescrizione (per effetto della diminuzione dei prezzi); nelle associazioni 4

5 con diuretici, invece, si osserva un andamento opposto nei due gruppi, con riduzione di spesa e DDD per gli ACE-I ed aumento di entrambi gli indicatori per i sartani. Nel periodo , la spesa per C09 presenta una variazione media annuale del +2,3% con un aumento complessivo del 31,1% tra il 2000 ed il 2011; l andamento della spesa è variabile negli anni, in funzione del differente trend di spesa per i gruppi di farmaci nella classe. Nel periodo si assiste infatti ad una progressiva riduzione della spesa per ACE-I (soprattutto nella formulazione non associata a diuretici con variazione media annuale del -5,5%) che consegue alla riduzione dei prezzi per scadenza brevettuale di numerose molecole; all opposto aumenta invece la spesa per sartani (in particolare nella formulazione associata a diuretici con variazione media annuale di +16,6%). Entrambe le formulazioni di sartani superano come spesa gli ACE-I associati a diuretici a partire dal 2005 (Figura 1). Le DDD per i C09 aumentano progressivamente in tutto il periodo (variazione media annua di +5,9%) fino a raggiungere nel 2011 un valore doppio a quello del 2000 (Figura 2). Tranne che per gli ACE-I non associati a diuretici, che hanno una prescrizione pressoché costante, l incremento si osserva per tutti i gruppi ed in particolare per i sartani con diuretici (variazione media annua di +18,2%). Gli ACE-I non associati si mantengono al 1 posto per prescrizione nei 12 anni analizzati. Per effetto combinato dell andamento della spesa e di quello dei volumi prescritti, complessivamente tra il 2000 e il 2011 si osserva una riduzione progressiva del costo medio DDD per l intera classe dei C09 (-4,2% come variazione media annua) e per tutti i gruppi, tra cui in particolare gli ACE-I non associati a diuretici (variazione media annua del -9,6%) (Figura 3). La prevalenza d uso dei C09 passa dall 11% nel 2000 al 16,6% nel 2011, con un aumento più rilevante nei maschi (Tabella 2). L andamento degli indicatori analizzati mostra nel periodo osservato un miglioramento del livello di appropriatezza d uso dei C09. In particolare, l incremento medio annuo della prevalenza è minore di quello delle DDD (+3,5% rispetto al +5,9%), ad indicare un crescente livello di copertura terapeutica per paziente, più coerente con una terapia cronica. Infatti, mentre nel 2000 ogni paziente era trattato mediamente per 291 giorni, nel 2011 la copertura media raggiunge i 412 giorni. Anche la quota di utilizzatori sporadici si riduce, passando dal 16,9% nel 2000 al 6,6% nel Considerando la distribuzione in assoluto dei principi attivi nel 2011, nell ambito degli ACE-I solo ramipril compare tra i primi 30 principi attivi a maggiore spesa (19 posto in assoluto e 4 posto tra i C09). Tra quelli a maggiore prescrizione, oltre a ramipril da solo (2 posto in assoluto e 1 posto tra i C09) e associato a idroclorotiazide (rispettivamente: 28 posto e 8 posto), è presente anche enalapril (4 posto in assoluto, 2 tra i C09). Tra le prime 30 molecole per spesa e per prescrizione sono invece più rappresentati i sartani, in entrambi i casi con 6 principi attivi. Oltre l 80% della spesa e delle DDD per C09 si concentra su 15 molecole. Valsartan è il sartano con maggiore spesa, collocandosi al 1 e al 3 posto tra i C09 (rispettivamente nella formulazione associata ad idroclorotiazide, con il 10,7% della spesa e da solo, con il 7,4%), ed anche a maggiore prescrizione (3 e 4 posto). Ramipril ed enalapril (1 e 2 posto) concentrano oltre un terzo delle DDD totali per C09 (Tabella 3). Nel 2011 i medicinali a brevetto scaduto (BRS) determinano il 39,8% della spesa ed il 67,4% delle DDD per C09. In accordo con la differente disponibilità di molecole non coperte da brevetto nei diversi gruppi, la prescrizione a BRS si concentra in particolare sugli ACE-I, che complessivamente costituiscono il 67,7% della spesa e l 82,2% delle DDD per C09 a BRS (Tabella 4). Tra i C09 non coperti da brevetto, la quota di spesa e quella di DDD relativa ai generici sono rispettivamente il 25,7% ed il 37,1%. Anche in questo caso, la prescrizione di generici è determinata soprattutto da ACE-I (86,7% della spesa e 92,4% delle DDD totali per generici). Rispecchiando il dato complessivo, gli ACE-I ramipril ed enalapril si collocano ai primi 2 posti per prescrizione anche tra i C09 a BRS (con il 53,3% delle DDD totali) e tra i C09 generici (con il 63,2% delle DDD totali). Al 3 posto tra le molecole a BRS si segnala valsartan, che pur avendo perso il brevetto solo nel mese di novembre 2011, determina l 8,4% delle DDD (Tabella 6). Analizzando l andamento prescrittivo nel periodo , si registra un incremento progressivo della quota attribuibile a medicinali non più coperti da brevetto in particolare nel 2004 (19,8% delle DDD totali), a seguito della scadenza brevettuale di enalapril, e a partire dal 2008 (48% delle DDD totali), soprattutto per quella di ramipril e per tutti gli anni successivi. Tra le molecole a BRS, la prescrizione di generici è circa un terzo nel

6 (quando era disponibile solo captopril), tende quindi a ridursi per poi superare il 30% nel corso degli ultimi 2 anni (Figure 4 e 5). Analizzando l andamento della prescrizione dei sartani a BRS attualmente disponibili, si osserva che queste molecole nella formulazione con diuretico, ancor prima della scadenza brevettuale, riducono progressivamente la loro incidenza sulla prescrizione totale di sartani associati a diuretici. Infatti valsartan+idroclorotiazide (scaduto nel dicembre 2011) passa dal 32,7% delle DDD per sartani+diuretici nel gennaio 2008 al 27,4% nel marzo 2012; losartan+idroclorotiazide (scaduto a febbraio 2010) dal 18,8% nel gennaio 2008 raggiunge il 15,8% nel marzo 2012 (Figura 6). La scadenza brevettuale non riduce al contrario la prescrizione delle formulazioni non associate. Mentre per valsartan (scaduto a novembre 2011) la quota di prescrizione rimane pressoché costante a partire dal 2010 (nel marzo 2012 è del 23,6% delle DDD per sartani non associati), per losartan si assiste ad un aumento della percentuale di prescrizione proprio a decorrere dalla scadenza brevettuale (avvenuta a marzo 2010), fino a raggiungere nel marzo 2012 il 18,1% (Figura 7). Esiste una variabilità di prescrizione di C09 nelle diverse ASL lombarde come spesa, volumi prescrittivi e tipo di molecole scelte (Tabella 7). Rispetto alle medie regionali, le ASL si distribuiscono quindi in modo disomogeneo per quantità e costo medio DDD sia nella prescrizione totale di C09, sia distintamente in quella di ACE-I e di sartani (Figure 8, 8.1, 8.2). Nella maggior parte delle ASL, valsartan associato a idroclorotiazide si posiziona entro le prime 10 molecole per spesa, sebbene in alcune sia preceduto da irbesartan+idroclorotiazide. Ramipril si colloca al 1 o al 2 posto tra i medicinali più prescritti in tutte le ASL, mentre enalapril entro i primi 10 nella maggior parte delle ASL (Tabella 8). Tabella 1 C09: principali indicatori di prescrizione per gruppi (Lombardia, anno 2011 e confronto con il 2010) GRUPPO ATC Spesa lorda costo Diff Diff Diff DDD/1000 medio % % % % % ab die (*100 11/10 11/10 11/10 DDD) C09A/B ACE-I ,8 30,9 112,0 0,7 58,2 21,1-6,5 C09A ACE-I NON ASSOCIATI ,5 17,8 86,6 0,8 45,0 15,7-8,2 C09B ACE-I ASSOCIAZIONI ,5 13,2 25,3 0,6 13,2 39,7-4,0 C09BA ACE INIBITORI E DIURETICI ,3 12,6 24,5-2,6 12,7 39,4-4,8 C09BB ACE INIBITORI E CALCIO-ANTAGONISTI ,5 0, ,4 49,2 --- C09C/D SARTANI ,1 68,6 80,1 5,0 41,6 65,5-4,8 C09C SARTANI NON ASSOCIAZIONI ,2 33,1 45,9 5,1 23,9 55,2-6,0 C09D SARTANI-ASSOCIATI ,0 35,5 34,2 4,8 17,7 79,4-3,6 C09DA SARTANI e diuretici ,3 35,2 34,0 4,2 17,6 79,3-3,7 C09DB SARTANI e calcioantagonisti ,2 0, ,1 94,8 --- C09X INIBITORI DELLA RENINA ,8 0,4 0,4 105,4 0,2 85,0-19,7 C09 TOTALE ,7 100,0 192,4 2,6 100,0 39,7-4,2 Aliskiren 6

7 spesa lorda (in milioni di ) Figura 1 C09: andamento della spesa lorda (milioni di ) per gruppo (Lombardia, ) ACE INIBITORI ACE INIBITORI ASSOCIAZIONI SARTANI SARTANI ASSOCIAZIONI INIBITORI DELLA RENINA C09, spesa lorda (in milioni di ) per gruppo: confronto D% 11-00* TOTALE C09 209,7 231,6 258,8 256,2 283,3 283,3 295,2 302,3 295,9 295,3 280,6 275,1 2,3% ACE-I NON ASSOCIATI 96,0 99,1 105,2 96,0 99,6 85,7 84,3 83,3 68,5 60,1 52,6 48,9-5,5% ACE-I - ASSOCIAZIONI 66,0 66,4 68,5 65,7 69,9 68,9 65,3 62,7 50,6 43,8 38,0 36,2-4,9% SARTANI NON ASSOCIATI 32,3 40,9 48,5 51,6 60,0 65,1 71,9 77,4 86,5 93,6 92,5 91,2 9,0% SARTANI - ASSOCIAZIONI 15,4 25,2 36,6 42,9 53,9 63,6 73,6 79,0 90,3 97,6 96,8 97,6 16,6% INIBITORI DELLA RENINA 0,2 0,7 1,2 27,9% Aliskiren * Indice medio di variazione annua (CAGR) Fonte: OsMed 7

8 Consumo SSN (in DDD/1000 ab die) Figura 2 C09: andamento della prescrizione territoriale (DDD/1000 ab die) per gruppo (Lombardia, ) ACE INIBITORI ACE INIBITORI ASSOCIAZIONI SARTANI SARTANI ASSOCIAZIONI INIBITORI DELLA RENINA C09, consumo (DDD / 1000 ab die) per sostanza: confronto D% 11-00* TOTALE C09 95,6 103,2 115,9 121,5 133,5 142,8 154,2 163,9 176,4 181,7 188,6 191,1 5,9% ACE-I NON ASSOCIATI 55,2 56,3 60,6 61,2 65,6 69,3 73,5 77,4 83,2 84,4 86,0 86,1 3,8% ACE-I - ASSOCIAZIONI 24,2 24,1 25,5 25,8 27,1 26,5 26,4 26,7 26,8 26,0 25,7 25,1 0,3% SARTANI NON ASSOCIATI 11,6 15,5 19,2 21,4 24,8 27,2 31,1 34,3 37,7 40,6 43,9 45,6 12,1% SARTANI - ASSOCIAZIONI 4,5 7,2 10,7 13,0 16,1 19,7 23,2 25,5 28,6 30,6 32,7 33,9 18,2% INIBITORI DELLA RENINA 0,0 0,2 0,4 42,1% Aliskiren * Indice medio di variazione annua (CAGR) Fonte: OsMed 8

9 costo medio (in *100 DDD) Figura 3 C09: andamento del costo medio DDD per gruppo (Lombardia, ) ACE-I NON ASSOCIATI ACE-I - ASSOCIAZIONI SARTANI NON ASSOCIATI SARTANI - ASSOCIAZIONI INIBITORI DELLA RENINA C09, costo medio (* 100 DDD) per sostanza: confronto D% 11-00* TOTALE C09 66,9 68,2 67,7 63,4 62,8 57,9 55,4 52,9 47,7 45,7 41,5 39,8-4,2% ACE-I NON ASSOCIATI 53,0 53,5 52,6 47,1 45,0 36,1 33,2 30,9 23,4 20,0 17,0 15,7-9,6% ACE-I - ASSOCIAZIONI 83,3 83,6 81,4 76,4 76,5 75,7 71,5 67,3 53,7 47,4 41,2 39,8-6,0% SARTANI NON ASSOCIATI 84,9 80,2 76,6 72,6 71,7 69,7 66,8 64,8 65,2 64,8 58,7 55,2-3,5% SARTANI - ASSOCIAZIONI 103,0 105,8 103,8 99,1 99,0 93,9 91,9 88,8 89,6 89,6 82,4 79,5-2,1% INIBITORI DELLA RENINA 111,9 106,0 85,2-10,4% Aliskiren * Indice medio di variazione annua (CAGR) Fonte: OsMed 9

10 Tabella 2 Indicatori d uso dei C09 (Lombardia, ) Prevalenza (%) DDD /1000 DDD DDD/ut totale maschi femmine M/F ab die mediana Ut % 1 pr ,0 9,6 12,3 0,8 95, , ,2 10,9 13,5 0,8 103, , ,7 12,4 15,0 0,8 115, , ,0 12,8 15,2 0,8 121, , ,5 13,4 15,6 0,9 133, , ,7 13,7 15,7 0,9 142, , ,7 13,8 15,5 0,9 154, , ,4 14,7 16,1 0,9 163, , ,9 15,3 16,6 0,9 176, , ,2 15,7 16,8 0,9 181, , ,5 16,1 17,0 0,9 188, , ,6 16,3 17,0 1,0 191, ,6 D% 3,5 4,5 2,7 1,7 5,9 2,9 2,4-7,5 DDD/ut = DDD per utilizzatore Ut 1 pr = Utilizzatori con 1 prescrizione *Indice medio di variazione annua (CAGR) Fonte: OsMed Tabella 3 C09: primi 15 principi attivi per spesa e per prescrizione (Lombardia, anno 2011 e confronto con il 2010) posiz per spesa* Principio attivo Spesa lorda Diff % 11/10 % sul tot posiz per DDD* Principio attivo DDD/1000 ab die Diff % 11/10 1 (6) C09DA03 VALSARTAN + IDROCL ,8 10,7 1 (2) C09AA05 RAMIPRIL 49,0 7,4 25,4 2 (13) C09DA04 IRBESARTAN + IDROCL ,1 8,7 2 (4) C09AA02 ENALAPRIL 20,2-4,0 10,5 3 (15) C09CA03 VALSARTAN ,9 7,4 3 (15) C09CA03 VALSARTAN 10,9 4,1 5,7 4 (19) C09AA05 RAMIPRIL ,3 6,5 4 (20) C09DA03 VALSARTAN + IDROCL. 9,9 0,4 5,1 5 (21) C09CA04 IRBESARTAN ,0 6,4 5 (23) C09CA04 IRBESARTAN 8,3 0,3 4,3 6 (25) C09CA08 OLMESARTAN ,9 6,2 6 (24) C09CA07 TELMISARTAN 8,0 6,4 4,1 7 (27) C09CA07 TELMISARTAN ,1 5,8 7 (27) C09CA06 CANDESARTAN 7,0-0,3 3,6 8 (37) C09DA08 OLMESARTAN + IDROCL ,2 4,6 8 (28) C09BA05 RAMIPRIL + IDROCL. 6,9 2,6 3,6 9 (38) C09AA02 ENALAPRIL ,2 4,4 9 (30) C09DA04 IRBESARTAN + IDROCL. 6,8 0,6 3,5 10 (43) C09DA07 TELMISARTAN + IDROCL ,4 4,1 10 (33) C09AA04 PERINDOPRIL 6,7-14,8 3,5 11 (44) C09DA06 CANDESARTAN + IDROCL ,1 4,1 11 (34) C09CA01 LOSARTAN 6,6 15,6 3,5 12 (45) C09CA06 CANDESARTAN ,4 4,1 12 (39) C09BA02 ENALAPRIL + IDROCL. 5,9-3,9 3,1 13 (54) C09BA02 ENALAPRIL + IDROCL ,1 3,4 13 (43) C09DA01 LOSARTAN + IDROCL. 5,6 5,7 2,9 14 (59) C09CA01 LOSARTAN ,2 3,0 14 (51) C09CA08 OLMESARTAN 4,8 11,0 2,5 15 (69) C09BA05 RAMIPRIL + IDROCL ,4 2,6 15 (53) C09AA03 LISINOPRIL 4,7-6,5 2,4 Totale primi 15 C ,0 Totale primi 15 C09 161,2 83,8 C09 TOTALE ,7 100,0 C09 TOTALE 192,4 2,6 100,0 *Riporta in parentesi la posizione tra tutti i principi attivi % 10

11 Tabella 4 C09: prescrizione di medicinali a brevetto scaduto e di generici (Lombardia, anno 2011) brevetto scaduto Spesa lorda % DDD/1000 abitanti die % generici (all'interno del brevetto scaduto) Spesa lorda % DDD/1000 abitanti die % C09A/B ACE-I ,7 106,6 82,2 C09A/B ACE-I ,7 44,5 92,4 C09C/D SARTANI ,3 23,2 17,8 C09C/D SARTANI ,3 3,6 7,6 TOTALE ,8 TOTALE ,1 Tabella 5 C09: distribuzione della prescrizione tra medicinali a brevetto scaduto e non scaduto e tra generici e non generici (Lombardia, anno 2011) BREVETTO SCADUTO GENERICI (all'interno del brevetto scaduto) GRUPPO ATC Spesa lorda % DDD/1000 % GRUPPO ATC Spesa lorda % DDD/1000 ab die ab die % C09 TOTALE ,0 192,4 100,0 C09 TOTALE BRS ,0 129,8 100,0 BREVETTO SCADUTO ,8 129,8 67,4 GENERICO ,7 48,1 37,1 BREVETTO VALIDO ,2 62,7 48,3 NON GENERICO ,3 81,7 62,9 C09A/B ACE-I ,0 112,0 100,0 C09A/B ACE-I BRS ,0 106,6 100,0 BREVETTO SCADUTO ,2 106,6 95,2 GENERICO ,9 44,5 41,7 BREVETTO VALIDO ,8 5,3 4,8 NON GENERICO ,1 62,2 58,3 C09C/D SARTANI ,0 80,1 100,0 C09C/D SARTANI BRS ,0 23,2 100,0 BREVETTO SCADUTO ,8 23,2 28,9 GENERICO ,5 3,6 15,8 BREVETTO VALIDO ,2 56,9 71,1 NON GENERICO ,5 19,5 84,2 ALTRI ,0 0,4 100,0 BREVETTO VALIDO ,0 0,4 100,0 Tabella 6 C09: principi attivi a brevetto scaduto e generici in ordine di prescrizione (Lombardia, anno 2011 e confronto con il 2010) posiz (tot BRS) Principio attivo DDD/1000 ab die Diff % 11/10 % C09 BRS SU TOT BRS 25,4 % C09 GENERICI SU TOT GENERICI 25,2 % posiz (tot generici) Principio attivo DDD/100 0 ab die 1 (1) C09AA05 RAMIPRIL 49,0 6,5 37,7 1 (1) C09AA05 RAMIPRIL 19,9 18,7 41,4 2 (3) C09AA02 ENALAPRIL 20,2-4,8 15,6 2 (3) C09AA02 ENALAPRIL 10,5-0,1 21,8 3 (11) C09CA03 VALSARTAN 10, ,4 3 (10) C09AA04 PERINDOPRIL 5,0 14,5 10,3 4 (20) C09BA05 RAMIPRIL + IDROCL. 6,7 1,9 5,2 4 (20) C09BA05 RAMIPRIL + IDROCL. 2,3 16,2 4,7 5 (22) C09AA04 PERINDOPRIL 6,7-15,5 5,2 5 (25) C09CA01 LOSARTAN 2,1 56,6 4,3 6 (24) C09CA01 LOSARTAN 6,6 14,6 5,1 6 (27) C09BA02 ENALAPRIL + IDROCL. 1,9 6,2 4,0 7 (27) C09BA02 ENALAPRIL + IDROCL. 5,9-4,7 4,5 7 (35) C09AA03 LISINOPRIL 1,5 12,2 3,1 8 (30) C09DA01 LOSARTAN + IDROCL. 5,6 4,8 4,3 8 (36) C09DA01 LOSARTAN + IDROCL. 1,4 48,1 3,0 9 (33) C09AA03 LISINOPRIL 4,7-7,3 3,6 9 (40) C09BA04 PERINDOPRIL + INDAPAMIDE 1,2 4,1 2,5 10 (50) C09BA03 LISINOPRIL E DIURETICI 2,6-6,7 2,0 10 (66) C09BA03 LISINOPRIL + IDROCL. 0,4 19,8 0,9 11 (53) C09AA15 ZOFENOPRIL 2, ,7 11 (76) C09AA09 FOSINOPRIL 0,3 0,1 0,7 12 (59) C09BA04 PERINDOPRIL + INDAPAMIDE 1,9-8,3 1,5 12 (84) C09BA06 QUINAPRIL + IDROCL. 0,3 18,9 0,5 13 (66) C09BA06 QUINAPRIL + IDROCL. 1,5-10,0 1,2 13 (87) C09AA01 CAPTOPRIL 0,2-9,8 0,4 14 (82) C09AA09 FOSINOPRIL 1,2-11,1 0,9 14 (89) C09BA01 CAPTOPRIL + IDROCL. 0,2-9,8 0,4 15 (87) C09AA06 QUINAPRIL 1,1-11,8 0,8 15 (90) C09AA06 QUINAPRIL 0,2 13,6 0,4 16 (90) C09BA09 FOSINOPRIL + IDROCL. 1,0-7,9 0,8 16 (93) C09BA09 FOSINOPRIL + IDROCL. 0,2 18,6 0,4 17 (99) C09BA01 CAPTOPRIL + IDROCL. 0,7-15,8 0,6 17 (100) C09CA03 VALSARTAN 0, ,3 18 (110) C09BA07 BENAZEPRIL + IDROCL. 0,5-9,6 0,4 18 (101) C09BA07 BENAZEPRIL + IDROCL. 0,1 4,5 0,3 19 (126) C09AA07 BENAZEPRIL 0,3-14,0 0,3 19 (103) C09AA07 BENAZEPRIL 0,1 2,4 0,3 20 (131) C09AA01 CAPTOPRIL 0,3-17,1 0,2 20 (121) C09AA15 ZOFENOPRIL 0, ,2 21 (169) C09AA10 TRANDOLAPRIL 0,1-14,8 0,0 21 (141) C09AA10 TRANDOLAPRIL 0,0-4,4 0,1 Diff % 11/10 TOTALE C09 BRS 129,8 11,4 100,0 TOTALE C09 GENERICI 48,1 15,4 100,0 TOTALE BRS 510,6 9,5 TOTALE GENERICI 191,3 16,6 % 11

12 Figura 4 C09: distribuzione percentuale della prescrizione (DDD/1000 ab die) tra medicinali a brevetto valido e medicinali a brevetto scaduto (Lombardia, ) 100% 90% 80% 70% % % % 30% 20% % 0% brevetto scaduto brevetto non scaduto Figura 5 C09 a brevetto scaduto: distribuzione percentuale della prescrizione (DDD/1000 ab die) tra generici e non generici * (Lombardia, ) 100% 90% 80% 70% 60% 50% % 30% 20% 10% 0% Brevetto scad: generico Brevetto scad: non generico *Non generici: farmaci con brevetto scaduto e nome di fantasia (=branded) Generici: farmaci con brevetto scaduto e nome del principio attivo (=unbranded; equivalenti) 12

13 Figura 6 - % di prescrizione di valsartan e losartan (associati a idroclorotiazide) sul totale dei sartani associati (Lombardia, gennaio 2009-marzo 2012) 35 scadenza brevetto scadenza brevetto losartan + idroclorotiazide valsartan + idroclorotiazide Figura 7 % di prescrizione di valsartan e losartan (non associati) sul totale dei sartani non associati (Lombardia, gennaio 2009-marzo 2012) scadenza brevetto scadenza brevetto losartan valsartan 13

14 Tabella 7 C09: principali indicatori di prescrizione per gruppi tra le ASL lombarde (Lombardia, anno 2011) Spesa lorda % DDD/1000 costo medio Spesa % % DDD/1000 costo medio % ab die DDD lorda ab die DDD BERGAMO ,8 0,42 MILANO ,8 5,5 0,39 C09A/B ACE-I ,5 95,0 56,6 0,22 C09A/B ACE-I ,8 110,1 58,6 0,21 C09C/D SARTANI ,0 72,3 43,1 0,67 C09C/D SARTANI ,9 77,4 41,2 0,66 ALTRI ,5 0,4 0,2 0,84 ALTRI ,4 0,3 0,2 0,87 BRESCIA ,1 0,39 MILANO ,9 5,2 0,40 C09A/B ACE-I ,3 113,3 59,6 0,21 C09A/B ACE-I ,3 102,6 58,3 0,21 C09C/D SARTANI ,2 76,3 40,1 0,65 C09C/D SARTANI ,2 72,9 41,4 0,66 ALTRI ,6 0,5 0,3 0,86 ALTRI ,5 0,4 0,2 0,83 COMO ,5 5,3 0,43 MONZA E BRIANZA ,1 6,0 0,37 C09A/B ACE-I ,7 96,9 54,3 0,23 C09A/B ACE-I ,2 129,1 63,9 0,20 C09C/D SARTANI ,0 81,4 45,6 0,67 C09C/D SARTANI ,5 72,8 36,0 0,66 ALTRI ,3 0,2 0,1 0,83 ALTRI ,3 0,2 0,1 0,86 CREMONA ,5 6,6 0,40 PAVIA ,5 6,9 0,37 C09A/B ACE-I ,4 118,1 52,8 0,22 C09A/B ACE-I ,8 146,1 62,1 0,20 C09C/D SARTANI ,9 104,6 46,8 0,61 C09C/D SARTANI ,9 89,0 37,8 0,65 ALTRI ,8 0,8 0,4 0,85 ALTRI ,4 0,4 0,2 0,82 LECCO ,9 6,4 0,35 SONDRIO ,3 0,46 C09A/B ACE-I ,7 135,9 62,7 0,18 C09A/B ACE-I ,7 78,2 45,4 0,21 C09C/D SARTANI ,0 80,7 37,2 0,64 C09C/D SARTANI ,7 93,6 54,3 0,67 ALTRI ,4 0,3 0,1 0,94 ALTRI ,6 0,6 0,3 0,81 LODI ,9 5,9 0,37 VARESE ,8 5,5 0,43 C09A/B ACE-I ,4 123,9 62,0 0,19 C09A/B ACE-I ,9 100,4 53,4 0,23 C09C/D SARTANI ,3 75,8 37,9 0,66 C09C/D SARTANI ,8 87,1 46,4 0,66 ALTRI ,3 0,2 0,1 0,81 ALTRI ,4 0,3 0,2 0,88 MANTOVA ,9 6,3 0,41 VALLECAMONICA SEBINO ,5 0,38 C09A/B ACE-I ,3 116,2 54,6 0,22 C09A/B ACE-I ,0 146,1 59,2 0,20 C09C/D SARTANI ,1 96,1 45,1 0,64 C09C/D SARTANI ,7 100,1 40,6 0,64 ALTRI ,6 0,6 0,3 0,86 ALTRI ,3 0,4 0,1 0,82 MILANO ,1 5,6 0,39 C09A/B ACE-I ,4 110,9 59,0 0,21 C09C/D SARTANI ,1 76,7 40,8 0,65 ALTRI ,5 0,4 0,2 0,83 14

15 Costo medio DDD Costo medio DDD Figura 8 - C09 (totale): variabilità di prescrizione per quantità e costo medio delle DDD fra le ASL lombarde rispetto alle medie regionali nel 2011 (scostamenti % delle DDD/1000 ab die e del costo medio DDD dalla media regionale) quantità + costose Sondrio media regionale + quantità + costose 10.0 Como Varese Bergamo Milano 2 Milano 1 Milano Brescia Mantova Monza e Brianza Cremona Pavia Vallecamonica media regionale Lodi Lecco quantità + quantità - costose - costose DDD/1000 ab die Figura C09AB (ACE-I): variabilità di prescrizione per quantità e costo medio delle DDD fra le ASL lombarde rispetto alle medie regionali nel 2011 (scostamenti % delle DDD/1000 ab die e del costo medio DDD dalla media regionale) quantità + costose Como Varese media regionale + quantità + costose Sondrio Bergamo Milano 2 Mantova Cremona Brescia Milano media regionale -5.0 Milano 1 Monza e Brianza Pavia Vallecamonica Lodi quantità Lecco + quantità - costose costose DDD/1000 ab die 15

16 Lombardia Bergamo Brescia Como Cremona Lecco Lodi Mantova Milano Città MI1 MI2 Monza e Brianza Pavia Sondrio Varese Vallecamonica Costo medio DDD Figura C09CD (sartani): variabilità di prescrizione per quantità e costo medio delle DDD fra le ASL lombarde rispetto alle medie regionali nel 2011 (scostamenti % delle DDD/1000 ab die e del costo medio DDD dalla media regionale) quantità + costose media regionale + quantità + costose Bergamo Como Monza e Brianza Lodi Milano 1 Milano 2 Milano Brescia Lecco Varese Pavia Sondrio Mantova Vallecamonica media regionale -5.0 Cremona quantità + quantità - costose - costose DDD/1000 ab die Tabella 8 C09: posizione nelle ASL lombarde dei primi 10 principi attivi per spesa lorda e prescrizione in Lombardia nel 2011 Spesa Lorda C09DA03 VALSARTAN + IDROCL C09DA04 IRBESARTAN + IDROCL C09CA03 VALSARTAN C09AA05 RAMIPRIL C09CA04 IRBESARTAN C09CA08 OLMESARTAN + IDROCL C09CA07 TELMISARTAN C09DA08 OLMESARTAN + IDROCL C09AA02 ENALAPRIL C09DA07 TELMISARTAN + IDROCL Volumi Prescritti (in DDD / 1000 ab die) C09AA05 RAMIPRIL C09AA02 ENALAPRIL C09CA03 VALSARTAN C09DA03 VALSARTAN + IDROCL C09CA04 IRBESARTAN C09CA07 TELMISARTAN C09CA06 CANDESARTAN C09BA05 RAMIPRIL + IDROCL C09DA04 IRBESARTAN + IDROCL C09AA04 PERINDOPRIL

17 BIBLIOGRAFIA di riferimento 1. Regione Emilia Romagna - Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali. Documento regionale di indirizzo per gli usi appropriati di ACE-inibitori e sartani. Maggio Formoso G. et al. Ace-Inibitori e sartani nella ipertensione arteriosa. Pacchetti Informativi sui Farmaci 2011;1: Riccomi S. et al. Ace-Inibitori e sartani nella prevenzione secondaria cardio-cerebrovascolare. Pacchetti Informativi sui Farmaci 2011;2: Maestri E. et al. Ace-Inibitori e sartani nello scompenso cardiaco. Pacchetti Informativi sui Farmaci 2011;3: Magnano L et al. Ace-Inibitori e sartani nella malattia renale cronica. Pacchetti Informativi sui Farmaci 2011;4: Battaggia A., Luppino MR. Qiali vantaggi per i sartani? Una revisione di 33 metanalisi. Dialogo sui farmaci 2011;2: Bangalore S et al. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Associated Cough: Deceptive Information from the Physicians Desk Reference. Am J Med 2010;123: Norris S et al. Drug class review: Direct renin inhibitors, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin II receptor blockers. January The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325: The Ontarget investigators. Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events. N Engl J Med 2008;358: Agenzia Italiana del Farmaco. Nota informativa importante su Aliskiren (27/02/2012) OsMed. L uso dei farmaci in Italia - Rapporto nazionale anno

18 Appendice: definizione degli indicatori - Indice medio di variazione annua (CAGR): viene calcolato come radice n-esima del tasso percentuale complessivo dove n è il numero di anni del periodo considerato. Quindi: ( ) dove x f rappresenta l indicatore calcolato nel periodo finale, x i rappresenta l indicatore calcolato nel periodo iniziale e n rappresenta il numero di anni considerati - spesa lorda: spesa farmaceutica calcolata come somma delle quantità vendute moltiplicate per il prezzo al pubblico. - DDD/1000 abitanti die: numero medio di dosi di farmaco consumate giornalmente da 1000 abitanti. È ottenuto nel seguente modo: - Costo medio DDD: indica il costo medio di una giornata di terapia (DDD). È calcolato come rapporto percentuale tra spesa lorda totale e numero complessivo di dosi consumate. - Prevalenza d uso: la prevalenza di una determinata condizione in una popolazione è la proporzione di popolazione che presenta la condizione in un certo intervallo di tempo. La prevalenza d uso dei farmaci è il rapporto tra il numero di soggetti che hanno ricevuto almeno una prescrizione (utilizzatori) e la popolazione di riferimento (potenziali utilizzatori) in un precisato periodo di tempo: - DDD per utilizzatore (DDD/Ut): è un indicatore che esprime il numero medio di giorni di terapia per utilizzatore. È calcolato come numero di DDD totali consumate in un periodo di tempo sul numero di soggetti che hanno ricevuto almeno una prescrizione (utilizzatori) nel periodo: - Proporzione degli utilizzatori sporadici (Ut 1 pr): quota di soggetti (%) con una sola prescrizione sul totale dei soggetti con almeno una prescrizione in un determinato periodo di tempo (utilizzatori nel periodo). - Scostamento % dalla media: lo scostamento % dell area geografica i (ASL) dalla media, relativamente ad un indicatore X (DDD/1000 abitanti die, Costo medio DDD ), è costruito come: dove x i rappresenta l indicatore calcolato nell area geografica i (l ASL) e Media rappresenta la media degli indicatori calcolati su tutte le ASL. 18