Elevata tossicità Opzioni limitate per profilassi o terapia cronica Spettro limitato Difficile combinazione terapeutica Costi

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1 Vecchi Elevata tossicità Opzioni limitate per profilassi o terapia cronica Spettro limitato Difficile combinazione terapeutica Costi Nuovi Vari farmaci Migliore torrelabilità Elevato spettro Possibilità di cosomministrazione Costi!!!

2 Bersagli della terapia antimicotica Membrana cellulare Azoli, amfotericina B, terbinafina, amorolfina Sintesi di DNA Flucitosina inibisce DNA e RNA Parete cellulare Echinocandine Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed Introduction to Medical Mycology. Merck and Co Divisione nucleare Griseofulvina inibisce i microtubuli

3 Antimicotici attivi sulla membrana cellulare Antibiotici polienici - Amfotericina B Antimicotici Azolici - Ketoconazolo - Itraconazolo - Fluconazolo - Voriconazolo - Miconazolo, clotrimazolo (topici)

4 Amfotericina B Legame farmaco-proteico 90% Distribuzione: AMPIA, NON SUPERA LA BEE Escrezione: renale e biliare Non somministrare con aminoglicosidi, ciclosporina, pentamidina, cisplatino, sali di sodio, sali di calcio, potassio, antistaminici e vitamine. Somministrazione Per via orale candidiasi intestinale, mg ogni 6 ore; lattanti e bambini: 100 mg 4 volte al giorno. Profilassi nel neonato, 100 mg 1 volta al giorno. Per e.v. in micosi sistemiche, dose test iniziale di 1 mg in minuti poi 250 µg/kg al giorno, da aumentare a 1 mg/kg al giorno; massimo (infezioni gravi) 1,5 mg/kg al giorno o a giorni alterni. EC: febbre, vomito, ipotensione, discrasie ematiche, tromboflebiti, aritmie cardiache, nefrotossicità (acidosi tubulare, ipopotassiemia, insuf renale)

5 Nuove Formulazioni Amfotericina B Complesso lipidico Abelcet ABLC Dispersione colloidale Amphotec ABCD Liposomiale Ambisome L-AMB Particelle Ribbon-like Carrier: DMPC, DMPG Taglia (µm): Particelle Disk-like Carrier: Colesteril solfato taglia (µm): Liposoma Unilaminari Carrier: HSPC, DSPG, colesterol Taglia (µm) : 0.08 DMPC-Dimyristoyl phospitidylcholine DMPG- Dimyristoyl phospitidylcglycerol HSPC-Hydrogenated soy phosphatidylcholine DSPG-Distearoyl phosphitidylcholine

6 Azolici per infezioni sistemiche Ketoconazolo Itraconazolo Fluconazolo Voriconazolo Imidazoli Triazoli 2nd generazione triazoli Fluconazolo Ketoconazolo

7 Azoli - Farmacodinamica lanosterolo 14-α demetilasi

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9 Triazoli Fluconazole Itraconazole Voriconazole Spettro C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata No Aspergillus Come fluconazolo + Istoplasmosi,Sporotricosi, Aspergillosi, Blastomcosi Candida spp., Aspergillus, Fusarium sp. No Zygomycoses Formulazione orale (% biodisponibilità) Tavolette (>90%) Capsule (6-25%) Soluzione (20-60%) Tavolette (>90%) Formulazione e.v. Disponibile Disponibile, ciclodestrina (NB inattivato nel fegato) Disponibile, ciclodestrina Clearance Renale (80%) Epatico 3A4 Epatico 2C19, 3A4 Emivita sierica (hr) Penetrazione CSF Eccellente Scarsa Eccellente Inibizione del CYP 3A4 Elevata Elevata Moderata - Elevata Effetti collaterali Nausea e vomito, epatiti, incremento transaminasi Nausea e vomito, diarrea, epatiti fulminanti Nause e vomito, fotofobia, alterata percezione dei colori, epatiti, rash R.E. Lewis Exp Opin Pharmacother 3:

10 Triazoli Caratteristiche Voriconazolo Posaconazolo Stato Approvato Fase III Derivato Fluconazolo Itraconazolo Formulazione Orale ed endovenosa Orale Farmacocinetica e distribuzione tissutale Metabolismo Farmacocinetica Concentrazione allo stadio stazionario Alimenti grassi riducono del 80% la Biodisponibilità N-ossidazione epatica: CYP 2C9, 2C19, 3A4 Non lineare in adulti, lineare in bambini Cibo incrementa la biodisponibilità Epatico, inibisce 3A4 Lineare 5-6 giorni 7-10 giorni Emivita 6-12 ore ore Aggiustamento di dose Necessario in pz con disfunzione epatica Non necessario Torres et al., Lancet Infect Dis 2005; 5:

11 Caratteristiche Voriconazolo Posaconazolo Interazioni farmacologiche Controindicazioni Uso clinico: C. meningitidis Apergillosi Fusariosi Scedosponiosi Zigomicosi Istoplasmosi coccidomicosi Effetti collaterali Ciclosporina, tacrolimus, BDZ, zolpidem, buspirone, inibitori proteasi, sulfaniluree, omeprazolo, warfarin, calcio antagonisti, fenitoina, codeina. CBZ, barbiturici, astemizolo, cisapride, alcaloidi dell ergot, chinidina, sirolimus, terfenadina, sertrindolo, rifampicina. Da determinare SI SI SI NO Da determinare Da determinare Disturbi della visione (fotofobia, cromatopsia) (25-45%), alterazione degli enzimi epatici (10-20%), allucinazione e confusione (< 10%), reazioni cutanee (< 10%). ciclosporina, tacrolimus, AZT, lamivudina, ritonavir, indinavir rifabutina, fenitoina. Probabile SI SI SI SI Probabile Probabile Disturbi GI, cefalea Torres et al., Lancet Infect Dis 2005; 5:

12 Posaconazolo Infezioni funginee Condizioni predisponenti % risposta Candidiasi orofaringea e esofagea HIV / AIDS 75 Infezioni sistema nervoso centrale Neoplasie ematiche 50 Meningite criptococcica HIV/AIDS 48 Aspergillosi invasiva Neoplasie ematiche 42 Fusariosi Neoplasie ematiche 45 Zigomicosi Neoplasie ematiche 70 Istoplasmosi HIV/AIDS 83 Coccidiomicosi Non riportato Torres et al., Lancet Infect Dis 2005; 5:

13 Posaconazolo Effetti collaterali Gastrointestinali Nausea e Vomito Dolore addominale Diarrea Stipsi, anoressia % pazienti Cefalea 5 17 Febbre 12 Bocca secchezza 9 Astenia 4 Confusione 6 Dolore muscolo scheletrico 7 Ipotensione 6 Alterazioni mestruali 6 Alterazioni transaminasi 1 5 Neutropenia 7 Rash cutanei 3 Torres et al., Lancet Infect Dis 2005; 5:

14 Inibitori del cyp 3A4 Fluconazolo Ketoconazolo Voriconazolo Itraconazolo Antifungini (ketoconazolo, astemizolo) Inibitori delle proteasi (ritanovir, indinavir, nelfinavir, saquinavir) SUBSTRATI CYP3A4 Antidepressivi (Imipramina, amitriptilina, sertralina, venlafaxina, nefazodone) Benzodiazepine (alprazolam, triazolam, midazolam)

15 Antimicotici attivi sulla parete cellulare Membrana cellulare Antibiotici polienici Azoli Sintesi DNA/RNA Analoghi Pirimidinici - Flucitosina Parete cellulare Echinocandine

16 Flucitosina Convertito da citosina permeasi in 5-Fluorouracile Fungistatico Monoterapia: limitata Candidiasi Criptococcosi Aspergillosi } + amfotericina B o fluconazolo.

17 Flucitosina: effetti collaterali Nausea, vomito, diarrea, allergie, alterazione delle transaminasi. Anemia, neutropenia, trombocitopenia Se usato in combinazione con amfotericina B effettuare la valutazione delle concentrazioni plasmatiche.

18 Antimicotici attivi sulla parete cellulare Membrana cellulare Antibiotici polienici Azoli Sintesi DNA/RNA Analoghi Pirimidinici - Flucitosina Parete cellulare Echinocandine Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001

19 Echinocandine - spettro Ottima attività Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei Candida kefyr Pneumocystis carinii MIC bassa,buona attività fungicida Buona attività Candida parapsilosis Candida gulliermondii Candida lusitaniae Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus terreus MIC bassa, scarsa attività fungicida Scarsa attività Coccidioides immitis Blastomyces dermatididis Scedosporium species Paecilomyces variotii Histoplasma capsulatum Effetto terapeutico solo in combinazione.

20 Caspofungin - farmacocinetica Distribuzione (Vd) Legame proteico Metabolismo Emivita 9.67 L 97% albumina Idrolasi peptidica, ridotta N-acetilazione 9-11 ore Penetrazione SNC Scarsa Modifica della dose Insuff epatica Interazioni ciclosporina? micofenolato? Induttori del CYP3A4?

21 Caspofungin Indicazione: Candidosi Invasiva, trattamento empirico delle infezioni sistemiche micotiche in pazienti neutropenici. Aspergillosi invasiva in pazienti refrattari o intolleranti all amfotericina o azoli Dose e somministrazione 70 mg/die, seguita da 50 mg/die Aumentare a 70 mg/die nei non-responders Ridurre a 35 mg/die in insuff epatica moderata-severa (Child-Pugh 7-9) Antiviral Drug Products Advisory Committee, January 10,

22 Effetti collaterali I più comuni sono correlati alla infusione: Irritazione nel sito di somministrazione (15-20%) Febbre, cefalea, eritema, rash (5-20%) Allergie (2%) Embriotossicità Effetti laboratoristici > GOT e GPT (10-15%) Aumento degli eosinofili (3-5 %) Aumento delle proteine urinarie (3-5%) Interazioni farmacologiche Induttori del P450 (aumentare la dose di capsofungin a 70 mg/die) Tacrolimus (valutare I livelli plasmatici e modificare la dose) Ciclosporina A (valutare transaminasi) Antiviral Drug Products Advisory Committee, January 10,

23 Parametri Dose Cmax (mcg.h/ml) AUC (mcg.h/ml) 98 Caspofungin Micafungin 70 mg prima poi + 50 mg /die (70 mg) mg Anidulafungin 200 mg prima mg/die, 50 mg dose singola 5 (50 mg) 7,8 (200 mg) 8 (75 mg) 2 (50 mg) 66 (75 mg dose) Vd (l/kg) 0,15 0,2 0,6 Legame proteico (%) Emivita (h) Clearance (ml/min) (200/100 mg), 51 (50 mg) Theuretzbacher U. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004 Nov;23(11):