ANSIA. E un pericolo che viene dall interno.

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2 ANSIA L Ansia è uno stato emotivo, penoso, sgradevole che deriva dall attesa dolorosa di un danno indeterminato, imminente, che non si sa quando colpirà e se saremo in grado di affrontarlo. E un pericolo che viene dall interno.

3 Ansia fisiologica ANSIA Risposta adattativa ad uno stimolo potenzialmente pericoloso che minaccia il soggetto, quindi indispensabile alla vita. 1. Se raggiunge intensità ingiustificate 2. non è associata con un rischio reale PUÒ ESSERE SINTOMO DI UNA PATOLOGIA INVALIDANTE I disturbi d'ansia sono una delle patologie più diffuse e sono caratterizzati da alterazioni della sfera emozionale.

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5 Manuale Diagnostico e Statistico dei disturbi mentali

6 Schematica Classificazione dei disturbi d'ansia su basi sintomatiche e comportamentali soggettive 1. Disturbo d'ansia generalizzato 2.Disturbo da attacco di panico 3. Disturbo Post- traumatico da stress 4. Disturbo ossessivo compulsivo 5. Fobie

7 Disturbo d'ansia generalizzato (GAD): Ansia e preoccupazione eccessive(attesa apprensiva), che si manifestano per la maggior parte dei giorni per almeno 6 mesi, a riguardo di una quantità di eventi o di attività (come prestazioni lavorative o scolastiche). L'ansia e la preoccupazione sono associate con tre(o più) dei sei sintomi seguenti 1)irrequietezza,osentirsitesioconinerviafiordipelle 2) facile affaticabilità 3) difficoltà a concentrarsi o vuoti di memoria 4) irritabilità 5) tensione muscolare 6) alterazioni del sonno(difficoltà ad addormentarsi o a mantenere il sonno, o sonno inquieto e insoddisfacente) Iperattività del sistema nervoso autonomo: sudorazione, palpitazioni, bocca secca, vertigini, malessere gastrico

8 Altri sintomi autonomici: Gastrointestinali: bocca secca, difficoltà ad ingoiare, spasmi addominali Respiratori: sensazione di costrizione toracica, difficoltà ad inspirare, e conseguente iperventilazione Cardiovascolari: sensazione di malessere precordiale, palpitazioni, sensazioni di battiti mancanti Genitourinari: minzione frequente e impellente, impotenza erigendi, mancanza del desiderio sessuale, malessere perimestruale Sistema nervoso: sensazione di offuscamento della vista, instabilità nella marcia e nella postura, insonnia (difficoltà nell addormentamento, risvegli

9 Disturbo da attacco di panico(dap), caratterizzato da episodi di ansia molto intensa associati a sintomi somatici quali tachicardia, tachipnea e vertigini Disturbo Post-traumatico da stress(ptsd) che si manifesta dopo un evento traumatico importante ed è caratterizzato da un intorpidimento generale, da una eccessiva reazione agli stimoli improvvisi e da incubi. Disturbo ossessivo compulsivo(ocd) che si manifesta con ossessioni e compulsioni (comportamenti ripetitivi) ricorrenti abbastanza gravi da interferire significativamente con la vita ed i comportamenti del soggetto. Fobie sociali o semplici(fs) caratterizzate da una sensazione di paura ingiustificata, irrazionale e persistente di oggetti o situazioni a cui il soggetto è esposto che può provocare gravi problemi nell'affrontare la quotidianità.

10 TRATTAMENTO DEI DISTURBI D ANSIA Prima di prescrivere i farmaci ipnotici sedativi è importante diagnosticare accuratamente i sintomi del paziente. Ansia come sintomo secondario di una malattia organica terapia specifica per la malattia Ansia situazionale: deriva da circostanze che bisogna affrontare solo una o poche volte nella vita uso a breve termine di sedativi-ipnotici Ansia cronica come sintomo primario (ansia eccessiva e irrazionale per le circostanze della vita) Attacchi di panico e agorafobia terapia con sedativi-ipnotici, associata a psicoterapia

11 CLASSIFICAZIONE DEI DISTURBI DEL SONNO - Disturbi associati a disordini medico psichiatrici: asma, disturbi dell umore, epilessia, psicosi, dist. neurodegenerativi) - Dissonnie (alterazioni della quantità, della qualità e ritmo del sonno: insonnia, ipersonnia, narcolessia) -Parasonnie (fenomeni che insorgono durante lo stato di sonno: pavor notturno, incubi, bruxismo, sonnambulismo)

12 INSONNIA Stato in cui la persona percepisce il proprio sonno come insufficiente o insoddisfacente. Affligge circa il 15% della popolazione adulta Raggiungeil 33%.dopoi 60-65anni Maggiore incidenza nelle donne. Difficoltà: Iniziare e/o mantenere il sonno oppure sensazione di sonno non riposante.

13 INSONNIA difficoltà all addormentamento risvegli frequenti risveglio precoce sonno non ristoratore Conseguenze diurne stanchezza irritabilità sonnolenza disturbi della concentrazione

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15 TRATTAMENTO DELL INSONNIA Il trattamento dell insonnia non puo prescindere dallo studio delle cause che l hanno provocata (eziologia). Nel caso esse siano state identificate bisognerebbe intervenire su queste. Una delle principali controversie nel trattamento dell insonnia: Non-farmacologico Igiene del sonno Corretto stile di vita Tecniche comportamentali - training autogeno -ipnosi Psicoterapia Farmacologico Attivita deprimente il SNC

16 Un farmaco sedativo dovrebbe determinare una diminuzione dell attivita del soggetto, moderandone l eccitazione e calmando il paziente. Il grado di depressione del SNC dovrebbe essere il minore possibile, compatibilmente con le necessita terapeutiche Ansia Un farmaco ipnotico dovrebbe produrre sonnolenza e facilitare l insorgenza ed il mantenimento di uno stato di sonno il piu vicino possibile a quello naturale e dal quale il paziente puo essere risvegliato facilmente Disturbi del sonno

17 Gli effetti ipnotici implicano una depressione dell attivita del sistema nervoso centrale piu profonda di quella richiesta dalla semplice sedazione, per cui tale effetto puo essere raggiunto da molti farmaci sedativi, semplicemente aumentando la dose Coma Sedativo-ipnotici Depressione del SNC Depressione midollare Anestesia Ipnosi Sedazione, disinibizione, ansiolisi

18 Ansiolitici e Sedativi Benzodiazepine Ipnotici non-benzodiazepinici Zolpidem Zaleplon Zopliclone Eszoplicone Ansiolitici non-benzodiazepinici Buspirone Alcuni antidepressivi (vedi antidepressivi) Barbiturici (oggi anticonvulsivanti)

19 BENZODIAZEPINE Diversi composti che condividono la struttura chimica di base Composti eterociclici costituiti da: un anello benzenico (A) un anello diazepinico(b) un gruppo arilico(c) Flurazepam Diazepam Quazepam Flurazepam Flunitrazepam Nitrazepam Oxazepam Bromazepam Lorazepam Midazolam Triazolam Alprazolam

20 Classificazione chimica delle BDZ 1-4 benzodiazepine: 2-chetobenzodiazepine 3-idrossibenzodiazepine 7-nitrobenzodiazepine 1-5 benzodiazepine: Triazolobenzodiazepine: diazepam, clordesmetildiazepam lorazepam, oxazepam, temazepam clonazepam, flunitrazepam, nitrazepam clobazam triazolam, alprazolam, estazolam

21 BENZODIAZEPINE Farmacodinamica Inducono depressione del SNC amplificando la lettura del segnale inibitorio indotto dal GABA (acido gammaamminobutirrico) Modificano a tutti i livelli l attivita del nevrasse, alcune strutture sono piu sensibili di altre

22 GABA Amminoacido; Neurotrasmettitore inibitorio identificato per la prima volta nel 1950 ad opera di Robersand Frankel GABA 35-40% delle sinapsi presenti a livello centrale sono GABAergiche; Ruolo nella fisopatologiadi numerose malattie mentali e non solo (ansia, epilessia)

23 GABA Il GABA è presente a concentrazioni millimolari in molte regioni cerebrali: Substantia nigra Globus pallidum Corpi quadrigemi Corteccia cerebrale Cervelletto Ippocampo Ponte bulbo Sostanza bianca

24 SINAPSI GABAergica Recettore (canale al cloro)

25 Visione semplicistica Transmitters: waking state and sleep. During the sleep dominates GABA.

26 RECETTORI GABAERGICI GABA A recettori canale permeabili allo ione Cl GABA B recettori accoppiati a proteine G inibitorie In certe aree del cervello sono presenti entrambe le classi Recettore di recettori, in altre aree sono presenti solo, o (canale al cloro) prevalentemente, i recettori GABA A o quelli GABA B

27 Recettore BDZ Il recettore delle BZD è localizzato a livello recettore GABA A Non si conosce la natura della molecola endogena con cui interagisce La modifica della conduttanza allo ione cloro conseguente all interazione del GABA è amplificata dalle BDZ con un aumento nella frequenza di apertura del canale e conseguente maggiore inibizione del SNC

28 Meccanismo d azione delle BZD N.B. Le BZD necessitano del GABA per esplicare la loro azione

29 GABA BENZODIAZEPINE Aumentano la frequenza di apertura del canaleal Cl - in presenzadi GABA GABA + diazepam Iniezione Deprimono il SNC La depressioneaumentain proporzioneall aperturadel canale)

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31 BENZODIAZEPINE Coma Barbiturici Effetti sul SNC Depressione midollare Anestesia Ipnosi Benzodiazepine Sedazione, disinibizione, ansiolisi Dosi crescenti

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33 BENZODIAZEPINE INDICAZIONI TERAPEUTICHE

34 BENZODIAZEPINE EFFETTI SU ALTRI APPARATI Respiratorio: nullo in soggetti sani alle dosi ipnotiche. Nei bambini, in soggetti con patologie epatiche e a dosaggi maggiori (preanestetici) lieve depressione della ventilazione alveolare. A dosi ipnotiche possono peggiorare il quadro in soggetti che soffrono di apnea ostruttiva del sonno. Cardiovascolare: nullo in soggetti sani alle dosi ipnotiche. A dosi maggiore lieve ipotensione e tachicardia. Gastroenterico: possono migliorare alcuni disturbi gastrointestinali di origine ansiosa

35 RECETTORI GABA A E stato ipotizzato che le subunita α1 medino la sedazione, l amnesia e possibilmente gli effetti anticonvulsivanti delle BZD, mentre le subunita α2 sono coinvolte nelle azioni miorilassanti e ansiolitiche Recettore (canale al cloro)

36 BENZODIAZEPINE HANNO TUTTE LO STESSO MECCANISMO D AZIONE. DA COSA SI DIFFERENZIANO TRA LORO?

37 Differenti affinità per il recettore (potenza) ed attività intrinseca (efficacia) delle BDZ Farmaco IC 50 (nm) Triazolam 0,49 Imidazenil 0,90 Clonazepam 0,95 Flunitrazepam 1,10 Lorazepam 2,47 Bretazenil 2,60 Clordesmetildiazepam 2,75 Alprazolam 7,34 Diazepam 12,10 Flurazepam 12,50 Clordiazepossido 360,00 Da quanto possiamo osservare in tabella e nel grafico si deduce che l attività intrinseca di una BDZ non sempre è necessariamente correlata con l affinità recettoriale o potenza. Es. Diazepam:bassa affinita elevata efficacia.

38 Proprietà farmacocinetiche Coeff di ripartizione idrolipidico : Elevato T/2 variabile (vedi succ.) Legame elle p.pl:variabile da 70% a 99% Assorbimento: completo, rapida captazione da parte di organi ben perfusi e redistribuzione in tessuto adiposo e muscolo Vd: ampio BENZODIAZEPINE Metabolismo Epa co: reazione di FASE 1(citP450), successiva glicuronoconiugazione ed eliminazione renale. N.B. possibile formazione di metaboli a vi Indice terapeutico: elevato

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40 BENZODIAZEPINE Importanza?

41 INSONNIA 1) Difficolta di addormentamento 2) Frequenti risvegli notturni 3) Precoce risveglio mattutino La scelta di una determinata benzodiazepinae basata sulle caratteristiche farmacocinetiche

42 INSONNIA E BENZODIAZEPINE Pazienti con difficoltà ad addormentarsi e che devono essere vigili durante il giorno: BZD a breve durata d'azione che non provocano accumulo e di conseguenza sonnolenza diurna. BZD con emivita intermedia sono più adatte per i soggetti con risvegli mattutini precoci BZD con emivita lunga andrebbero riservate ai pazienti con concomitante ansia diurna (Attenzione: accumulo).

43 AZIONE IPNOTICA DELLE BENZODIAZEPINE -Riduzione del tempo di latenza del sonno -Riduzione dello stadio 1 e del numero di risvegli notturni -Aumento dello stadio 2 -Riduzione degli stadi 3 e 4 -Riduzione della durata del sonno REM, ma aumento del numero di cicli di sonno REM SENSO DI SONNO PROFONDO E RISTORATORE

44 PRESCRIZIONI BENZODIAZEPINE

45 Ansia e Benzodiazepine 1960 introduzione nella pratica clinica BZ considerate gli ansiolitici per eccellenza cioè farmaci in grado di ridurre l'ansia in tutte le sue manifestazioni. Oggi, sintomatologia ansiosa meglio inquadrata disturbi d'ansia meglio caratterizzati disturbi d'ansia meglio classificati,

46 Ansia e Benzodiazepine Trattamento farmacologico subito modificazioni: 1. Bzutilizzate in modo più mirato 2. maggiore attenzione riguardo al protrarsi del trattamento. 3. Nell ansia cronica si ricorre spesso ad antidepressivi Infatti, l'evidenza che un trattamento a lungo termine induce tolleranza e dipendenza fisica ha suggerito che questi farmaci debbano essere utilizzati per trattamenti subcronici (2-4 settimane).

47 Terapia Prima scelta venlafaxina mirtazapina SSRI benzodiazepine buspirone(no Italia) TCA

48 Epilessia /convulsioni e Benzodiazepine Utilizzate prevalentemente per trattare: stato di male epilettico ridurre la comparsa di manifestazioni convulsive ripetute, uso clinico deve essere limitato poichèdurante il trattamento cronico si osserva la comparsa di tolleranza. Diazepamper via endovenosa è molto efficace nel bloccare le crisi epilettiche ricorrenti Per via rettale viene considerato il farmaco di scelta nel controllo e nella prevenzione delle convulsioni di natura febbrile dell'età pediatrica. Clonazepampuò essere efficace da solo o in associazione con altri farmaci nel piccolo male e nelle forme mioclonicheinfantili.

49 Alcolismo e Benzodiazepine Sono generalmente ritenute i farmaci di prima scelta nel trattamento della sindrome da astinenza alcolica per le loro proprietà sedative, miorilassanti, anticonvulsivanti, Inoltre efficacia, maneggevolezza e sicurezza rispetto ad altre sostanze Sono inefficaci nel trattamento del mantenimento dell'astinenza a lungo termine.

50 Disturbi neurologici e benzodiazepine Per le proprietà miorilassanti controllo dell'ipertonia controllo della spasticità muscolare.

51 Librium Rivotril Valium Felison Tavor Ipnovel Quazium Halcion

52 EFFETTI SECONDARI ALL USO DELLE BENZODIAZEPINE Sono farmaci sicuri, gli effetti collaterali sono dovuti ad esasperazione dell effetto -Alterazioni delle funzioni psicomotorie e cognitive -Amnesia anterograda dose-correlata (diminuzione nella capacità di acquisire nuove informazioni: utile durante procedure spiacevoli come esami endoscopici) -Stati confusionali nell anziano per l uso eccessivo di BZD -Effetti centrali: disinibizione comportamentale, delirio, aggressività e violenza

53 BENZODIAZEPINE ATTENZIONE!!!!!!! PERICOLOSE SE ASSOCIATE AD ALTRI DEPRIMENTI IL SNC: ALCOL ANTIDEPRESSIVI NEUROLETTICI ALTRI IPNOTICI ANTISTAMINICI

54 Effetti tossici delle benzodiazepinenegli anziani Incidenti della strada più frequenti negli anziani che assumono BDZ Atassia, disartria, incoordinazione motoria Cadute più frequenti negli anziani che assumono BDZ

55 ASSUNZIONE DI DOSI MASSICCE DI BDZ Raramente fatali, a meno che non vengano assunte con alcolici o con farmaci che deprimono il sistema nervoso(neurolettici, barbiturici e analgesici oppiacei) INTOSSICAZIONE ACUTA Profonda sedazione con astenia muscolare. Può essere associata a seconda della dose ad ipotensione ortostatica, turbe del linguaggio e comportamenti sessuali inappropriati e aggressivi FLUMAZENIL (Anexate) Antagonista specifico in grado di spiazzare in modo immediato le BDZ dai loro siti di legame. Agisce rapidamente ed efficacemente quando somministrato per via iniettiva. L azione dura 2 ore (la sonnolenza tende a ritornare). Usato per la overdose da BDZ e per inibire gli effetti sedativi delle BDZ quando somministrate in anestesia generale In pz trattati con Flumazenil possono raramente manifestarsi convulsioni.

56 SVILUPPO DITOLLERANZA E DIPENDENZA FISICA IN SEGUITO ALL USO DELLE BENZODIAZEPINE Tolleranza (circolo vizioso) Diminuita capacità di risposta al farmaco in seguito a trattamento continuato nel tempo aumento della dose per mantenere l effetto ipnotico-sedativo. Probabili cause: induzione metabolismo epatico ed adattamenti recettoriali. Dipendenza fisica sindrome d astinenza Alterazione di uno stato fisiologico che richiede la somministrazione continua del farmaco per prevenire la comparsa della sindrome d astinenza. Interviene dopo 3-5 gg dalla sospensione: iperattività motoria, paura, depressione, ipertono muscolare, vomito, tremore, convulsioni. Sindrome d astinenza più grave in seguito all interruzione di farmaci con breve emivita Sindrome d astinenza meno grave in seguito all interruzione di farmaci con lunga emivita (lenta eliminazione)

57 durata del trattamento dopo6 mesi: 5-10% dopo2-4 anni: 25-65% dopo6 anni: 85% alti dosaggi sospensione brusca controversa l incidenza in base alla emivita

58 SVILUPPO DITOLLERANZA E DIPENDENZA FISICA IN SEGUITO ALL USO DELLE BENZODIAZEPINE Precauzioni: -dosaggio individuale e flessibile (partire con dosi basse) -Non aumentare di propria iniziativa le dosi consigliate -sospendere la terapia in modo graduale (si evitano effetti di rimbalzo) -Terapia a breve termine

59 BENZODIAZEPINE Avvertenze: Malattie respiratorie, debolezza muscolare e miastenia grave, storia di abuso di droghe o alcol, marcati disturbi di personalità, gravidanza e allattamento; posologia ridotta nelle persone anziane e debilitate e in caso di insufficienza epatica o renale; evitare l uso prolungato (e quindi la sospensione improvvisa) Guida: Può persistere sonnolenza il giorno dopo l assunzione, compromettendo lo svolgimento di attività complesse (per esempio la guida); risultano potenziati gli effetti dell alcol. Controindicazioni:Depressione respiratoria; marcata debolezza dei muscoli coinvolti nella respirazione compresa miastenia grave instabile; insufficienza polmonare acuta; grave insufficienza epatica; sindrome dell apnea notturna.

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61 TUTTO QUESTO LO RITROVIAMO NEL FOGLIETTO ILLUSTRATIVO

62 IPNOTICI NON-BENZODIAZEPINICI IMIDAZOPIRIDINE: (ZOLPIDEM Stilnox ) Meccanismo d azione simile alle BZD Emivita breve, breve latenza d azione Ha effetto ipnotico (facilita l insorgenza del sonno) e non ha effetti miorilassante e anticonvulsivante Minori effetti collaterali delle BZD e minori effetti sull architettura del sonno (il rapporto REM/nREM è inalterato) Minor rischio di insorgenza di tolleranza, ma sviluppa dipendenza

63 Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto - RCP

64 IPNOTICI NON-BENZODIAZEPINICI PIRAZOLOPIRIDINE: (ZALEPLON Sonata ; Zerene ) Meccanismo d azione simile alle BZD Emivita breve, breve latenza d azione Riduce la latenza di insorgenza del sonno (senza alterare in maniera importante l architettura del sonno) ma non ne aumenta la durata Privo di effetti negativi sulla memoria e sulle funzioni psicomotorie Minor rischio di insorgenza di tolleranza e dipendenza (non superare le 4 settimane) Indicato per i pazienti che hanno difficoltà nell addormentarsi

65 IPNOTICI NON-BENZODIAZEPINICI PIRAZOLOPIRIDINE: (ZOPLICONE Imovane ; ENZOPLICONE) Meccanismo d azione simile alle BZD Emivita breve (3-6 ore), breve latenza d azione Riduce la latenza di insorgenza del sonno Ha effetti residui come gusto amaro (sapore metallico), bocca secca, astenia, nausea Indicato per i pazienti che hanno difficoltà nell addormentarsi

66 IPNOTICI: LINEE GUIDA Un insonnia passeggera può comparire in persone che di solito dormono bene e può essere determinata da fattori esterni come rumore, cambiamento di lavoro o di fuso orario. Se è indicato un ipnotico, bisognerebbe sceglierne uno a rapida eliminazione, somministrandone solo 1 o 2 dosi. Un insonnia a breve termine spesso dipende da un disagio emotivo oppure da malattie fisiche gravi. Può durare poche settimane e ripetersi; un ipnotico può essere utile ma non dovrebbe essere somministrato per più di 3 settimane (preferibilmente solo per 1 settimana). E opportuno un uso intermittente con l omissione di alcune dosi. E in genere appropriato un farmaco a rapida eliminazione. L insonnia cronica raramente beneficia degli ipnotici ed è talvolta causata da una dipendenza secondaria a una prescrizione scorretta di ipnotici. Cause comuni sono disturbi psichiatrici come ansiaedepressioneoabusodi farmaciealcol. Gli ipnotici non vanno assunti indiscriminatamente e la prescrizione di routine è sconsigliata. Dovrebbero essere utilizzati per brevi cicli di terapia; la tolleranza ai loro effetti si sviluppa entro 3-14 giorni di utilizzo continuo e l efficacia a lungo termine non può essere garantita. Uno dei maggiori inconvenienti dell impiego a lungo termine è che la sospensione può causare insonnia da rimbalzo e sindrome d astinenza

67 ANSIOLITICI NON-BENZODIAZEPINICI BUSPIRONE (Buspar - non in Italia) Agonista parziale dei recettori 5HT-1 (ha affinità anche per i D2) Ha effetto ansiolitico (insorgenza ritardata ca una settimana no ansia acuta) Non ha effetti ipnotici, miorilassanti e anticonvulsivanti Utilizzato per ansia generalizzata (inefficace nell attacco di panico) Non ha potenziale d abuso (no tolleranza e dipendenza) non provoca ansietà di rimbalzo o astinenza dopo brusca interruzione Non potenzia gli effetti depressivi centrali da alcool e da altri ipnotici-sedativi Non influenza la capacità di guida Gli effetti collaterali sono poco frequenti ed in genere di modesta gravità; i più frequenti sono torpore, cefalea, nervosismo, capogiri, diarrea, parestesie, agitazione, sudorazioni, disturbi gastrointestinali, nausea e vomito

68 BARBITURICI Sono stati usati a lungo come sedativo-ipnotici, oggi soppiantati dalle benzodiazepine perche rispetto a quest ultime hanno IT piu basso, sono sprovviste di specificita di effetto a livello centrale, sono piu a rischio di abuso, hanno numerose interazioni farmacologiche USI Anticonvulsivanti nelle emergenze Anestesiologia Supporti diagnostici e terapeutici in psichiatria

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