La terapia antiepilettica è esclusivamente sintomatica:
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- Marcellino Grilli
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1 ANTIEPILETTICI
2 La terapia antiepilettica è esclusivamente sintomatica: i farmaci antiepilettici riducono la frequenza e la severità delle crisi convulsive in pazienti affetti da epilessia.
3 DEFINIZIONI E CLASSIFICAZIONI DELLE EPILESSIE L epilessia è un disturbo neurologico caratterizzato dal verificarsi periodico e imprevedibile di convulsioni o crisi epilettiche. Le crisi epilettiche sono alterazioni transienti del comportamento causate da scariche patologiche,sincrone e ritmiche di una popolazione di neuroni celebrali. Si ritiene che le convulsioni originino esclusivamente dalla corteccia cerebrale,con sintomi che dipendono dalla specifica regione corticale coinvolta.
4 Le epilessie sono state classificate in: Epilessia parziale Epilessia generalizzata la scarica neuronale rimane localizzata nel sito corticale da cui origina. la scarica inizia localmente e presto si diffonde coinvolgendo la corteccia di entrambi gli emisferi cerebrali.
5 EPILESSIA PARZIALE SEMPLICE Episodi convulsivi con movimenti scoordinati (mioclonie), parestesie, sintomi psicotici che si manifestano con conservazione dello stato di coscienza. COMPLESSA Crisi parziale associata a perdita dello stato di coscienza da 1 a 3 minuti. Le crisi parziali possono evolvere verso forme secondariamente generalizzate
6 EPILESSIA GENERALIZZATA Assenze (piccolo male) Convulsioni miocloniche Convulsioni atoniche Convulsioni toniche Convulsioni cloniche Convulsioni tonico-cloniche (grande male)
7 L eziologia dell epilessia è eterogenea,solo raramente sono chiaramente identificabili le cause scatenanti la patologia,perciò le manifestazioni epilettiche possono dividersi in : Sintomatiche: per cui è riconoscibile una causa primaria Criptogeniche:si sospetta un origine,che non viene subito identificata Idiopatiche:non hanno cause evidenti,comunque c è sempre un origine genetica
8 BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL EPILESSIA A livello cerebrale si instaura uno squilibrio tra le principali neurotrasmissioni eccitatoria (glutammatergica) ed inibitoria (GABAergica): TRASMISSIONE GLUTAMMATERGICA TRASMISSIONE GABAERGICA ACCENSIONE-firingNEURONALE SINTOMI EPILETTICI
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14 In tale squilibrio giocano un ruolo determinante i meccanismi di regolazione della soglia,durata e propagazione dell evento convulsivo: CANALI IONICI VOLTAGGIO-DIPENDENTI DI Na+,K+,Ca2+ CANALI IONICI LIGANDO-DIPENDENTI DI GLU E GABA
15 MECCANISMI D AZIONE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI Inattivazione dei canali del Na+ voltaggio-dipendenti Inibizione dei canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti di tipo T Potenziamento della trasmissione GABAergica
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19 CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI IDANTOINE IMINOSTILBENI BARBITURICI SUCCINAMIDI ACIDO VALPROICO BENZODIAZEPINE ALTRI AGENTI DI PIU RECENTE INTRODUZIONE
20 IDANTOINE FENITOINA La fenitoina è il composto a struttura idantoinica più usato. Esercita la sua azione antiepilettica attraverso il blocco dei canali del Na+ voltaggiodipendenti,ciò dipende sia dal voltaggio sia dalla frequenza di apertura. Presenta un alto legame con le proteine plasmatiche(90%) ed è un induttore metabolico Farmaci quali il fenilbutazone o i sulfonamidici, possono spiazzare la fenitoina dal suo sito di legame (aumento della quota di farmaco libero) Diminuzione del legame con le proteine plasmatiche in presenza di malattie renali USI TERAPEUTICI E usata nel trattamento delle epilessie parziali e tonico-cloniche generalizzate TOSSICITA Depressione del SNC. Problemi gastrointestinali. Effetto teratogeno.
21 IMINOSTILBENI CARBAMAZEPINA E uno degli antiepilettici più usati. Blocca i canali del Na+ voltaggio-dipendenti. E un induttore metabolico. USI TERAPEUTICI E utilizzata nel trattamento delle epilessie parziali e tonico-cloniche generalizzate. È un composto triciclico efficace nel trattamento della depressione bipolare Anche come stabilizzante dell umore nelle fasi maniacali dei disturbi maniacodepressivi. TOSSICITA Sonnolenza,vertigini,atassia fino al coma con depressione respiratoria. Rarissimi casi di anemie aplastiche ed agranulocitosi. Sono stati segnalati inoltre casi di tossicità epatica o pancreatica. Iponatremia
22 OXCARBAZEPINA Farmaco analogo della carbamazepina che funziona come profarmaco,infatti viene rapidamente convertito nel suo metabolita attivo,10monoidrossi derivato. Il suo meccanismo d azione e simile a quello della carbamazepina. Differisce dalla carbamazepina per la minore potenza e la minore tendenza a determinare farmacoinduzione. Minore incidenza delle reazioni di ipersensibilità rispetto alla carbamazepina. Gli effetti collaterali sono simili a quelli della carbamazepina.
23 FENOBARBITAL BARBITURICI Tra i barbiturici è quello che presenta una maggiore attività antiepilettica a dosi che non causano sedazione. Potenzia la trasmissione GABAergica legandosi ad un sito allosterico sul recettore ionotropico GABAA,ciò ne aumenta la sensibilità al GABA e la durata media di apertura. Il fenobarbital,come tutti i barbiturici, esercita la propria azione anche in assenza del GABA. E un induttore metabolico. USI TERAPEUTICI E efficace nel trattamento delle epilessie parziali e tonico-cloniche generalizzate. È spesso utilizzato per trattare qualunque tipo di convulsione TOSSICITA L effetto collaterale più comune è la sonnolenza,ma paradossalmente alcuni bambini possono mostrare iperattività. Ha effetto teratogeno. Analogo strutturale è il PRIMIDONE,deossibarbiturico metabolizzato a fenobarbital.
24 ETOSUCCIMIDE SUCCINAMIDI E il farmaco di prima scelta nel trattamento delle assenze. Inibisce i canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti di tipo T nei neuroni talamici. Il talamo gioca un ruolo fondamentale nella genesi dei complessi punta-onda a 3 Hz tipici delle assenze La somministrazione concomitante di etosuccimide con acido valproico porta ad una diminuzione della clearance e ad un aumento delle sue concentrazioni dovute all inibizione del suo metabolismo TOSSICITA Disturbi gastrointestinali : diarrea,nausea,vomito. Disturbi a carico del SNC: vertigini,cefalea,letargia. Varie alterazioni ematologiche.
25 ACIDO VALPROICO L attività anticonvulsivante dell acido valproico è riconducibile a meccanismi d azione multipli : Inattivazione dei canali del Na+ voltaggio-dipendenti. Inibizione dei canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti T Potenziamento della trasmissione GABAergica per interferenza con il metabolismo del GABA : Stimolazione della GAD. Inibizione della GABA transaminasi. Inibizione di GAT-1 Aumento delle conduttanze al K+ E un inibitore metabolico. Presenta un alto legame farmacoproteico.
26 USI TERAPEUTICI E utilizzato sia nelle epilessie parziali che in quelle generalizzate (assenze e tonico-cloniche) Anche nel trattamento dei disturbi bipolari come stabilizzante dell umore. TOSSICITA I più comuni effetti collaterali dose-dipendente sono: Nausea, vomito, dolori addominali e pirosi gastrica. Aumento di peso, aumento dell apetito e perdita dei capelli Tossità di tipo idiosincrasico: Epatotossicità Effetto teratogeno Spina bifida, anormalità cardiovascolari, orofacciali e digitali
27 BENZODIAZEPINE Le benzodiazepine più usate nella terapia antiepilettica sono : clonazepam, clorazepato, diazepam e lorazepam. Potenziano la trasmissione GABAergica per interazione con un sito allosterico di regolazione sul recettore GABAA; questo aumenta la frequenza di apertura del canale e l affinità del GABA. A differenza dei barbiturici, le benzodiazepine non possono svolgere la propria azione in assenza del GABA. USI TERAPEUTICI Sono indicate in tutti i tipi di epilessie. Clonazepam e clorazepato sono usati nei trattamenti a lungo termine. Diazepam e lorazepam sono il trattamento di prima scelta dello stato epilettico. TOSSICITA Disturbi a livello del SNC: sedazione, atassia, incoordinazione motoria. Tolleranza e sindrome d astinenza.
28 ALTRI AGENTI ANTIEPILETTICI GABAPENTINA LAMOTRIGINA TOPIRAMATO TIAGABINA VIGABATRIN ZONISAMIDE FELBAMATO LEVETIRACETAM
29 GABAPENTINA Farmaco analogo del GABA, dotato di maggiore liposolubilità. Blocca il GAT sia gliale che neuronale. Inibisce i canali del Ca 2+ voltaggio-dipendenti di tipo L o P/Q presinaptici. E utilizzata nelle epilessie parziali dell adulto. E ben tollerata. Gli effetti collaterali sono lievi : sonnolenza,vertigini,atassia. Usata anche come stabilizzante dell umore.
30 LAMOTRIGINA Meccanismo d azione analogo a quello di fenitoina e carbamazepina. Metabolizzata solo per glicuronoconiugazione,quindi da interferenze farmacometaboliche con fenitoina, carbamazepina,fenobarbital e acido valproico. E usata in monoterapia e come farmaco aggiuntivo per la terapia dell epilessia sia parziale che generalizzata. Nelle assenze sembra essere efficace anche in monoterapia. Ha ottimo indice terapeutico. Effetti tossici:vertigini,sedazione,manifestazioni cutanee e vomito(ad alte dosi). Usata anche come stabilizzante dell umore.
31 TOPIRAMATO Blocco canali del Na + voltaggio-dipendenti. Blocco dei recettori AMPA e Kainato Inibizione dei canali del Ca 2+ voltaggiodipendenti di tipo T. trasmissione GABAergica Inibizione dell anidrasi carbonica Efficace nelle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate. Gli effetti collaterali sono : sonnolenza,astenia,parestesia,irritabilità e nei bambini può ridurre l appetito con conseguente perdita di peso. E anche usato come stabilizzante dell umore.
32 TIAGABINA Antiepilettico inibitore del trasportatore GAT-1, con scarsi effetti su GAT-2 e GAT3. Effetti collaterali dose dipendenti: Nervosismo, vertigini, tremori, difficoltà di concentrazione e depressione VIGABATRIN Inibitore irreversibile della GABA-transaminasi,. Agisce incrementando la concentrazione di GABA a livello sinaptico, un aumento degli inibitori E efficace nelle epilessie parziali e secondarie generalizzate nel 30% dei pazienti resistenti ad altri farmaci.
33 ZONISAMIDE Derivato sulfamidico la cui attività antiepilettica è attribuibile a : Inibizione dei canali del Na voltaggio-dipendenti Inibizione dei canali del Ca voltaggio-dipendenti di tipo T È efficace nelle forme di epilessia parziale e generalizzata tonico-clonica e può inoltre essere indicato nelle forme spstiche infantili ed in alcuni tipi di mioclonie Ha azioni neuroprotettive dovute alla sue capacità antiossidanti FELBAMATO Meccanismo d azione complesso Blocco canali del Na voltaggio-dipendenti. : Potenziamento della trasmissione GABAergica. Blocco dei recettori AMPA e Kainato. L uso è limitato a causa delle gravi reazioni ematologiche ed epatiche da esso indotte
34 LEVETIRACETAM Non mostra capacità di interazione con i classici meccanismi d azione degli altri farmaci antiepilettici: Si pensa che l attività della proteina integrale delle vescicole sinaptiche SV2A Regolazione dell esocitosi dei neurotrasmettitori E indicato come terapia addizionale nelle epilessie parziali farmacoresistenti dell adulto
35 PRINCIPI DI TERAPIA FARMACOLOGICA DELLE EPILESSIA E una terapia a lungo termine spesso associata ad effetti collaterali indesiderati (gli antiepilettici hanno basso indice terapeutico): E indispensabile una diagnosi precoce,in quanto l efficacia degli antiepilettici dipende dal tipo di manifestazione che si intende trattare. Il trattamento va eseguito inizialmente in monoterapia,con inizio a dosi minime ed incrementi progressivi fino al raggiungimento dello stato stazionario. Se la terapia iniziale risulta inadeguata,si sostituisce il farmaco o meglio si ricorre all associazione tra più farmaci.
36 BISOGNA CONSIDERARE ALCUNI FATTORI : Interazioni farmacologiche Resistenza ai farmaci antiepilettici Terapia antiepilettica e gravidanza
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38 FINE
Farmaci antiepilettici
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