CAPITOLO 1 LA LETTERATURA

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1 Epidemiologia prescrittiva dei diversi tipi di estroprogestinici (EP) nella realtà italiana e differenze rispetto ad altri paesi; indicazioni, modalità di utilizzo e proflo benefcio/rischio 10:00-10:20 Prima Parte 1 - Epidemiologia prescrittiva dei diversi tipi di estroprogestinici (EP) nella realtà italiana e differenze rispetto ad altri Paesi; indicazioni, modalità di utilizzo e proflo benefcio/rischio. (Prof. Emilio Arisi, ostetricoginecologo, Trento; Prof. Annibale Volpe, ostetrico-ginecologo, Modena; Prof. Rosanna Abbate, internista, Firenze; Dr. Fabio Parazzini, ostetricoginecologo/epidemiologo, Milano) CAPITOLO 1 LA LETTERATURA 1. Introduzione Se la Indagine sulla fecondita in Italia del 1995 (De Sandre P., et Al, Matrimonio e figli: tra rinvio e rinuncia - Seconda indagine nazionale sulla fecondità, Il Mulino, Bologna, 1997) stimava un uso della CO attorno al 21 %, quello dello IUD al 7 %, del coito interrotto al 17 %, dei metodi naturali al 5 % e del condom al 14 %, possiamo oggi ritenere di non esserci molto spostati da quelle valutazioni, anche se non ci sono dati ufficiali governativi. Uno studio del Censis del 2000 (Censis, I comportamenti sessuali degli italiani: falsi miti e nuove normalità Considerazioni di sintesi, Censis, Roma, luglio 2000) indicava un uso del coito interrotto da parte del 31.6% delle coppie, del condom da parte del 28.4%, della CO da parte del 20.9%, dello IUD da parte del 3.2 %, dei metodi naturali da parte del 4.2 %. In termini generali possiamo dire che l utilizzo dei metodi contraccettivi moderni in Italia è leggermente inferiore a quello degli altri paesi d Europa in generale, ma anche della sola Europa del Sud, ed addirittura inferiore all Europa dell Est, che presenta la media di utilizzo più bassa (Population Reference Bureau (PRB), 2004 World Population Data Sheet, PRB, Washington, 2005 ( Soprattutto utilizziamo di meno sia la contraccezione orale (CO) che lo IUD, mentre restiamo grandi estimatori di metodi virtuali come il coito interrotto (Tab. 1 ). Tab. 1 - Metodi contraccettivi in Europa (% coppie in eta fertile) Metodo Europa Nord Ovest Est Sud Italia Tutti i metodi Metodi moderni CO IUD Condom (--) Ster. Maschile (--) Ster. Femminile (--) Astinenza (--) Coito interrotto (--) (--) dati non rilevati (Population Reference Bureau, Family Planning Worldwide Data Sheet, 2002) Gli unici dati realistici vengono ricavati da stime delle aziende farmaceutiche, eventualmente anche attraverso le rilevazioni di vendita in farmacia, oppure da modesti campioni di popolazione valutati in corso di alcune indagini mirate effettuate da gruppi di ricerca od istituti nazionali e internazionali (Arisi E., Fertilita e prevalenza d uso dei 1

2 metodi contraccettivi in Italia, relazione, in : Atti, 1 Congresso della Societa Italiana della Contraccezione, Modena giugno 2005, MKT Editore, Roma, 2005; Arisi E., Consumo e compliance dei contraccettivi ormonali, Riv. It. Ost. Gin., 2, 63-68,2002). 2. Gli studi disponibili All interno della letteratura pubblicata negli ultimi anni, sono stati individuati alcuni studi pertinenti all argomento della consensus, cioe studi valutanti una eventuale correlazione tra uso della CO ed insorgenza di tromboembolia. Studi di prevalenza Studio, anno (referenza) Pearce HM, Layton D, Wilton LV, Shakir SA. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism reported in the Prescription Event Monitoring Study of Yasmin. Br J Clin Pharmacol 2005; 60(1): Definizione del gruppo a rischio Donne con trombosi venosa ed embolia polmonare riportate nel Prescription Event Monitoring Study of Yasmin (EE+DRSP) Popolazione Risultati Commenti donne all interno di un complesso di utilizzanti Yasmin, prescritto dal NHS in Inghilterra tra il maggio 2002 ed il dicembre 2002 seguite con questionario ( green form ). Trombosi venosa profonda in 13 casi; 13.7 casi / anni donna (IC 95% 7.3, 23.4) L incidenza della trombosi in questo studio può essere soggetta a bias, e deve essere interpretata con precauzione Girolami A, Spiezia L, Girolami B, Zocca N, Luzzatto G. Effect of age on oral contraceptiveinduced venous thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost 2004; 10(3): Studio effettuato per valutare l effetto dell eta sulla trombosi venosa in corso di CO. Donne con trombosi venosa che avevano usato contraccezione orale (CO) per almeno due diversi periodi ad età differenti, e valutate nel dipartimento di medicina dell Università di Padova Sono state osservate 2800 pazienti consecutive che hanno frequentato il laboratorio di emostasi tra il gennaio 1990 ed il 31 dicembre Sono state individuate tutte le donne che avevano assunto un CO almeno in due diversi periodi della vita; si trattava di 31 soggetti, ma 3 di questi hanno dovuto essere esclusi per la presenza di fattori di rischio ulteriore. Restavano 28 soggetti, di cui 15 con condizione protrombotica congenita od Età media della trombosi a 36.3 (senza condizioni pro trombotiche) e 33.3 anni (con condizioni pro trombotiche); trombosi nel secondo ciclo di terapia dopo 6.5 cicli (con condizioni pro trombotiche) o 18.4 cicli (senza condizioni pro trombotiche); in media nel periodo di utilizzo asintomatico lo stesso numero di donne assumeva vecchi progestinici o composti di 3 generazione; al contrario nel secondo periodo 21/28 donne assumevano CO di Siccome la maggior parte delle donne nel secondo periodo assumevano progestinici di terza generazione, non si puo escludere un contributo alla trombosi da parte di questi prodotti 2

3 Heuser P, Tonga K, Hopkins R, Henderson M, Weatherall M, Metcalfe S et al. Specific oral contraceptive use and venous thromboembolism resulting in hospital admission. N Z Med J 2004; 117(1206):U1176. Girolami A, Spiezia L, Vianello F, Girolami B, Fabris F. Changes in prescription patterns of oral contraceptives in a northern Italian province: relation with venous thromboembolism. Clin Appl Thromb Hemost 2003; 9(2): Dalle schede di alcuni ospedali di riferimento in Nuova Zelanda sono state identificate 330 condizioni di tromboembolia (trombosi venosa profonda 179 donne; embolia polmonare 102 donne; ambedue le condizioni 49 donne) radiologicamente confermate in donne anni Tra il gennaio 1996 e l aprile 2002 Valutazione della incidenza della prescrizione di CO in una provincia del nord Italia (Padova), alla ricerca della definizione di un rischio assoluto di trombosi venosa; valutazione fatta sugli anni acquisita, e 13 soggetti normali. In 26 di queste pazienti l uso del CO e stato direttamente osservato, mentre due pazienti sono state osservate solo al momento della trombosi. 95/330 utilizzavano una CO in 81/95 (85%) e stato individuato il nome specifico del CO e quindi il suo contenuto I CO sono stati classificati in 5 categorie: POP, seconda generazione, terza generazione, antiandrogeni, non specificati In agosto e settembre 2001 un questionario e stato inviato a 112 delle 226 farmacie della provincia di Padova (circa 900 mila abitanti). Nello stesso periodo sono state ricoverate o trattate comunque ambulatoriamente nella Clinica Medica di Padova 146 donne con tromboembolia venosa residenti nella provincia di Padova. Tutte queste donne avevano 3 generazione; l età ha un ruolo importante nell indurre trombosi da CO Frequenza di trombosi profonda osservata nell uso di specifici contraccettivi orali specifici versus la frequenza aspettata nell uso derivato dai dati nazionali delle prescrizioni. L ordine di rango dell uso osservato di CO nelle donne ricoverate per tromboembolia verso l uso aspettato derivato dai dati nazionali delle prescrizioni era: antiandrog eno 1.93 terza generazione 1.36 seconda generazione 0.70 POP questionari sono stati restituiti dalle farmacie, la gran parte con dati di vendita tra il 1995 ed il Alcuni contenevano solo dati sul Il numero totale delle prescrizioni passate in farmacia tra il 1990 ed il 2000 e stato di 740mila. In caso di dati mancanti si e carcato di completarli con una intervista telefonica. Si e potuto cosi risalire ad una stima finale di Il rischio di trombosi venosa con ricovero ospedaliero correlato con l uso di un CO a contenuto antiandrogeno è almeno alto tanto quanto quello dell uso di CO della terza generazione; quello della seconda generazione e minore; ancora minore e quello del solo progestinico. In questi anni è stato osservato un notevole incremento nell uso dei CO. Tra il 1995 e il 1996 è stato notato uno switch verso CO con progestinici di terza generazione, tanto che negli ultimi anni circa 80% delle donne usa preparati con progestinici di terza generazione. Nello stesso periodo è stato notato un aumento della incidenza di episodi di trombo- 3

4 assunto un CO da 1 a 18 mesi. confezioni vendute nello stesso periodo. embolia venosa, che appare proporzionale all aumento nell uso dei CO, indipendentemente dal tipo di progestinico ivi contenuto. Difficile e comunque tirare conclusioni definite utilizzando tante estrapolazioni. Rowlands S, Devalia H, Lawrenson R. Use of the combined oral contraceptive pill by under 16s. J Fam Plann Reprod Health Care 2001; 27(1): Viene utilizzato il General Practice Research Database per individuare donne inferiori a 16 anni utilizzanti una CO in Inghilterra e Galles nel 1997 Viene stimato che il 4.2% delle donne sotto i 16 anni usi una contraccezione orale L entità della prescrizione è modesta. E stato trovato un effetto densità della popolazione, con una prescrizione complessivamente più alta nelle aree rurali O Brien Sh, et Al, Trends in prescribing patterns of hormonal contraceptives for adolescents, Contraception, 77,4, , 2008 Donne 11/21 anni del National Ambulatory Medical Care/National Hospital Ambulatory Medical Care, USA, utilizzanti CO tra il 1993 ed il 2004 (ma non vengono citati i numeri assoluti) Sono state analizzate parecchie variabili: parita, razza, entita prescrittrice (medico geneale, pediatra, ginecologo, altro), ragioni della visita. La maggioranza delle prescrizioni viene fatta negli ambulatori degli ostetricoginecologi. Nel 10% dei casi si tratta di CO con desogestrel; Evra e Yasmin vengono prescritte in proporzione crescente Rispetto al rischio di trombosi e CO, una minoranza di adolescenti riceve la prescrizione di CO con desogestrel, mentre un elevato numero di esse è esposta a più alti livelli di estrogeni con la contraccezione transdermica. Sono necessari ulteriori studi per valutare il rischio assoluto di trombosi nelle adolescenti che usano queste formulazioni, in modo che il clinico possa avere informazioni precise quando fa le prescrizioni a questa unica popolazione Dinger J. C. et Al, The safety of a drospirenone- Donne europee di 7 Nazioni (Austria, Belgio, donne seguite per L analisi della regressione per i rischi Il rischio di eventi cardiovascolari e di altri eventi seri 4

5 containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance study on Oral Contraceptives based on 142, 475 women-yars of observation, Contraception, 75, , 2007 Danimarca, Francia, Germania, Olanda, Gran Bretagna), cui venivano prescritti CO con DRSP, LNG, od altri progestinici. Studio multinazionale, prospettivo non intervenzionale su nuove utilizzatrici di CO arruolate in 1113 centri. anni/donna (16534 donne CO con DRSP, donne CO con LNG, donne con altri CO). Studio iniziato nel novembre 2000; arruolamento completato nel giugno 2004; follow-up terminato nel dicembre Perse al controllo 2.4% cardiovascolari da DRSP versus LNG ed altri CO era di 1.0 e 0.8 rispettivamente (CI 95%: limite di confidenza ) per il rischio venoso, e 0.3 ed ancora 0.3 per il tromboembolismo arterioso (CI 95%: limiti di confidenza 1.2 e 1.5). Come prevedibile, in una casistica di tale numerosità e durata, sono stati osservati alcuni decessi, di cui 5 per cause cardiovascolari. Su un totale complessivo di 32 decessi, corrispondenti a 2.2/10000 anni donna, le differenze tra i gruppi osservati non sono statisticamente significative. Dei 5 decessi dovuti a malattie cardiovascolari, una usava CO con DRSP ed una altri CO (rottura di una aneurisma aortico e di un aneurisma dell arteria cerebrale); il Comitato di revisione dati ha ritenuto di grado improbabile la relazione causale. Gli altri 3 casi erano nella coorte di CO con LNG, una era una trombosi venosa e 2 un infarto miocardico; il Comitato di revisione dati ha ritenuto di grado possibile la relazione causale. In tutti gli altri 27 casi la morte non è stata considerata in nelle utilizzatrici di CO con DRSP è simile a quello associato all uso di altri CO (inclusi CO contenenti levonorgestrel). 5

6 relazione con il CO. Eventi avversi severi o fatali sono risultati rari e l OR è risultato attorno alla unità. Tosetto A, Frezzato M, Rodeghiero F. Prevalence and risk factors of non-fatal venous thromboembolism in the active population of the VITA Project. 1: J Thromb Haemost Aug;1(8): Soggetti residenti in provincia di Vicenza, selezionati in modo random in uno studio epidemiologico cross-sectional con identificazione dei seguenti gruppi di rischio: anamnesi o familiarità per VTE; pregresso episodio di SVT (trombosi venosa superficiale) identificato come sintomatologia compatibile seguita da documentata terapia anticoagulante oppure in mancanza di essa documentato reflusso venoso all eco-doppler (sensibilità 71.3%, specificità 98.9%); BMI, fumo, utilizzo di OC, chirurgia, gravidanza soggetti (7932 donne; 7007 uomini) randomizzati dalla popolazione attiva dal , comprendendo soggetti attivi dai 18 ai 65 anni nella provincia di Vicenza. Sul totale della popolazione, 1005 donne utilizzavano la pillola (6.6%); 5270 riferivano almeno una gravidanza; il totale delle gravidanze registrate 116 casi di VTE non fatale, 64 in donne 92 VTE basse (61.1/10.000; 95%, CI ); 3 VTE alte (1.9/10.000; 95%, CI ); 21 PE (13.9/10.000; 95%, CI ); Dopo esclusione di eventi occorsi durante gravidanza, puerperio, uso di OC non vi era differenza di distribuzione VTE maschi/femmine. Fattori di rischio: Chirurgia, trauma, gravidanza presenti in 65 casi di VTE (56%) (22 casi di VTE durante gravidanza (5270 donne); 43 VTE dopo chirurgia). L utilizzo di OC OR 4.7 (95%CI ), 10 casi di TVE e 1 caso di PE; Il rischio è aumentato di 8 volte nelle utilizzatrici di pillola fumatrici; Pregressa SVT OR 6.8 (95%CI ); familiarità OR 4.5 (95%CI ) L incidenza ed il rischio di VTE in questo studio è calcolata su una casistica femminile limitata (7932) di cui solo 1005 soggetti usavano la pillola. Nel 56% dei casi di VTE osservato erano presenti fattori di rischio maggiori quali chirurgia, trauma, gravidanza e quindi potenzialmente prevenibili. Mancano informazioni sulla presenza di fattori di rischio multipli nelle utilizzatrici di OC e manca una stratificazione per fasce di età. Conclusioni 1/130 VTE nella popolazione attiva (18-65 anni); più della metà dei casi si possono prevenire; in più di un terzo dei casi di VTE sono presenti almeno 2 fattori di rischio facilmente identificabili 6

7 Lidegaard O., Absolute and attributable risk of venous thromboembolism in women on combined cyproterone acetate and ethinylestradiol, J. Obstet. Gynecol. Can., 25, 7, , Sono state valutate 1.1 milioni di donne anni del Danish National Register Patients del anni alla ricerca di una evidenza di trombosi venosa. I dati delle vendite di CO ed in particolare di CPA/EE sono stati forniti dal Danish Drug Statistics. Sono state trovate 330 donne ch hanno avuto trombosi venosa in corso di CO. Di esse 67 usavano un Co con LNG, e 13 uno con CPA. Il rischio assoluto di trombosi venosa era di 3.4 per anni donna con i CO in generale; di 4.2 / anni donna per i CO con LNG, e di 3.1 / anni donna per i CO con CPA/EE Il rischio assoluto di trombosi venosa tra le donne danesi e simile, qualunque CO usino; il CPA/EE non ha un rischio trombotico superiore. Studi caso controllo e coorte Studio, anno (referenza) Seeger JD, Loughlin J, Eng PM, Clifford CR, Cutone J, Walker AM. Risk of thromboembolism in women taking ethinylestradiol/dro spirenone and other oral contraceptives. Obstetrics and Gynecology 2007; 110(3): Setting/Dise gno Studio caso controllo (USA) popolazione (N) Pazienti seguite nel database di assicurazioni sanitarie USA tra il giugno 2001 e giugno 2004, e che utilizzavano EE/DRSP (22429 donne) per la prima volta donne per un totale di anni/donna. Gruppo di controllo Gruppo di controllo selezionato per caratteristiche demografiche e sanitarie analoghe, ed utilizzanti altri CO (44858 donne) per la prima volta donne per un totale di anni/donna Follow up Per una media di 7.6 mesi Outcomes e risultati Trombo embolia verificata nei due gruppi attraverso i rimborsi richiesti alle assicurazioni; 18 casi nelle utilizzatrici di EE/DRSP equivalenti a TVE 1,3/1.000 anni/ donna e 39 casi nei controlli equivalenti a TVE 1.4/1.000 anni/donna.(rr 0.9; CI 95 %: 0.5, 1.6) Commenti In questo ampio studio non si è rilevato alcun incremen toto del rischio con l uso di EE/DRS P rispetto al gruppo di confronto. Li Y, Zhou L, Coulter D, Gao E, Sun Z, Liu Y et al. Prospective cohort study of the association between use of low-dose oral contraceptives and stroke in Chinese women. Pharmacoepidemi ol Drug Saf 2006; Studio prospettic o di coorte effettuato in 25 citta della Cina per studiare le differenz e nelle incidenze donne utilizzanti contraccettiv o orale donne con IUD E stata valutata l incidenza di Stroke emorragico (52 casi ; 34.74/ donne/anno) e di Stroke ischemico (23 casi; 11.25/ donne/anno) nelle donne C e un aumento del rischio di stroke emorragi co nelle donne cinesi che usano CO per lungo periodo; 7

8 15(10): di stroke in due gruppi tra il luglio 1997 ed il giugno 2000 sotto CO. RR di Stroke emorragico 2.77 versus coorte IUD; RR 4.20 di Stroke emorragico nelle utilizzatrici correnti, 3.09 in quelle che hanno smesso da meno di 5 anni, e 2.17 nelle utilizzatrici passate da oltre 10 anni; RR nelle donne con uso corrente di Noretisterone il rischio persiste a lungo dopo la sospensi one Seaman HE, de Vries CS, Farmer RDT. Venous thromboembolism associated with cyproterone acetate in combination with ethinyloestradiol (Dianette(registere d trademark)): Observational studies using the UK General Practice Research Database. Pharmacoepidemi ology and Drug Safety 2004; 13(7): Studio di coorte e caso controllo nested Donne anni ricavate dal General Practice Research Database, utilizzanti CPA/EE ed aventi trombosi venosa; 618 casi, tra il 1992 ed il Donne della stessa età con acne, irsutismo o PCO. Per lo studio di popolazione sono stati individuati 5 controlli ogni caso di trombosi venosa identificato; per lo studio nested sono stati selezionati fino a 7 controlli per ogni caso. Lo IRR (incidence rate ratio) per trombosi venosa in donne esposte a CPA/EE versus CO convenzionali era piu elevato (tutte le donne 1.92; CI 95%: 1.22, 2.88; nested 2.51; CI 95% : 1.07, 5.75). Usando come referenza l esposizione a CO convenzionali, l OR per trombosi venosa con CPA/EE era 1.45 (CI 95 %: 0.80, 2.64) in tutte le donne, ed era 1.71 nelle donne con acne, irsutismo o PCO 8

9 Seaman HE, de Vries CS, Farmer RDT. The risk of venous thromboembolism in women prescribed cyproterone acetate in combination with ethinyl estradiol: A nested cohort analysis and casecontrol study. Human Reproduction 2003; 18(3): Studio di coorte e caso controllo, nested 179 donne anni con trombosi venosa, ricavate dal General Practice Research Database utilizzanti EE/CPA e CO convenzionali. 23 donne (13%) utlizzavano CPA/EE. Usando come referenza un gruppo di controllo di 1076 donne senza CO, senza gravidanza recente, senza sintomi menopausali, Lo IRR per trombosi venosa in donne esposte a CPA/EE versus CO convenzionali era 2.20 (CI 95%: 1.35, 3.58;). l analisi casocontrollo dava un OR aggiustato 7.4 (CI 95 %: 3.67, 15.08) per l uso di CPA/EE e di 2.58 (CI 95 %: 1.60, 4.18) per l uso di CO convenzionali C e un rischio aumentat o di trombosi venosa con l uso di CPA/EE in donne con acne, irsutismo o PCO, anche se non possono essere esclusi fattori di confondi mento. Vi e anche una review di Spitzer del 2003 di cui riportiamo l abstract. Vengono valutati 6 studi, di cui 3 europei, in cui non si evidenzia un rischio maggiore di trombosi venosa per il CPA rispetto ad altri tipi di CO. J Obstet Gynaecol Can Dec;25(12): Comment in: J Obstet Gynaecol Can Jul;26(7):625; author reply 626. J Obstet Gynaecol Can May;26(5): Cyproterone acetate with ethinylestradiol as a risk factor for venous thromboembolism: an epidemiological evaluation. Spitzer WO. McGill University, Montreal, Quebec, Canada. OBJECTIVE: To review the incidence of venous thromboembolism (VTE) in association with combined cyproterone acetate and ethinylestradiol (CPA/EE) use, compared to the incidence of VTE in association with conventional oral contraceptive (OC) use, in women aged 14 to 49 years. METHODS: A review consistent with the guidelines of "best evidence synthesis" was conducted on 6 peer-reviewed, controlled epidemiological studies reporting both outcome numerators and exposure denominators. Relative risks as the estimate of the association between CPA/EE and the clinical outcome of VTE were set aside in favour of absolute incidence rates, rate differences, or attributable risks. RESULTS: The range of absolute incidence rates of VTE among CPA/EE users varied from 1.2 to 9.9 per women-years (WYs). All other marketed conventional OCs were the reference. In 6 studies conducted in 3 European countries, CPA/EE exhibited an attributable risk in women not higher than 0.04% when compared to approved conventional OCs. Except for 1 study exhibiting a small statistically significant benefit, there was no difference between the incidence rates of VTE among CPA/EE users and those among conventional OC users. VTE as an adverse event for CPA/EE was either rare or very rare, according to the criteria set by the World Health Organization/ Council for International Organizations of Medical 9

10 Sciences. No deaths were reported in the studies reviewed. CONCLUSIONS: The evidence in the worldwide literature does not demonstrate an excess of health-threatening harm for CPA/EE. A best-evidence synthesis, using sound epidemiological methods, showed clearly that the risks of VTE among CPA/EE users do not exceed the risks of VTE among conventional OC users. 3. Limiti degli studi disponibili Gli studi italiani sono pochi (tre in tutto) e poco significativi. Questi tre studi interessano una ristretta area del Nord Italia. Il primo (Giratami, 2004) riguarda una popolazione altamente specifica di 28 donne ricoverate per trombosi venosa, di cui 15 con condizione protrombotica congenita od acquisita. Il secondo studio (Girolami, 2003) tiene in considerazione la prescrizione dei CO in provincia di Padova, ed osserva un possibile aumento di trombosi venosa parallelo all aumento dell uso di CO di terza generazione. Il terzo studio e condotto su soggetti residenti in provincia di Vicenza e pone in evidenza alcuni fattori di rischio per trombosi venosa superficiale; vi erano incluse 1005 donne che usavano la pillola; vi si evidenziava un rischio relativo di trombosi aumentao nelle utilizzatrici di CO, con un rischio ancora maggiore se le donne fumano. Decisamente piu significativi sono alcuni studi condotti in Europa ed all estero (Dinger, Pearce, Heuser), sia per casistica che per metodologia. A livello teorico si può ipotizzare che molte delle popolazioni valutate in questi studi siano simili per caratteristiche biologiche, comportamenti sociali e sessuali, contesto ambientale. Dal punto di vista pratico possiamo anche ipotizzare che queste differenze non influenzino accettabilità e problemi d uso dei CO. 4. Conclusioni sugli studi disponbili ed esaminati Alla luce di questi dati scarsi, ed in ogni caso non figuranti la realtà italiana, si ritiene necessario produrre documentazione che cerchi di fotografare, nei limiti del possibile, l utilizzo della CO nel nostro paese con dati italiani desunti in massima parte dalle vendite, come registrati da un istituto validato come IMS Health (allegato 1). IMS Health e una società leader mondiale specializzata nelle soluzioni e nelle informazioni di marketing per l industria farmaceutica e per la cura della salute. Fondata nel 1954 negli Stati Uniti, ha aperto nel 1960 la sua sede in Italia. E attualmente presente in più di 100 Paesi nel mondo con professionisti. Per l industria farmaceutica fornisce informazioni, analisi e servizi di consulenza utili per la comprensione e la previsione dell andamento dei mercati. A questo fine IMS Health rileva, integra ed elabora quotidianamente una mole ingente di dati relativi alle vendite dei farmaci, alle prescrizioni e alle diagnosi correlate. 5. Bibliografia 1. Arisi E., Consumo e compliance dei contraccettivi ormonali, Riv. It. Ost. Gin., 2, 63-68,

11 2. Arisi E., Fertilità e prevalenza d uso dei metodi contraccettivi in Italia, relazione, in : Atti, 1 Congresso della Societa Italiana della Contraccezione, Modena giugno 2005, MKT Editore, Roma, 2005.). 3. Censis, I comportamenti sessuali degli italiani: falsi miti e nuove normalità Considerazioni di sintesi, Censis, Roma, luglio De Sandre P., et Al, Matrimonio e figli: tra rinvio e rinuncia - Seconda indagine nazionale sulla fecondità, Il Mulino, Bologna, Dinger J. C. et Al, The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance study on Oral Contraceptives based on 142, 475 women-yars of observation, Contraception, 75, , Girolami A, Spiezia L, Vianello F, Girolami B, Fabris F. Changes in prescription patterns of oral contraceptives in a northern Italian province: relation with venous thromboembolism. Clin Appl Thromb Hemost 2003; 9(2): Girolami A, Spiezia L, Girolami B, Zocca N, Luzzatto G. Effect of age on oral contraceptive-induced venous thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost 2004; 10(3): Heuser P, Tonga K, Hopkins R, Henderson M, Weatherall M, Metcalfe S et al. Specific oral contraceptive use and venous thromboembolism resulting in hospital admission. N Z Med J 2004; 117(1206):U Li Y, Zhou L, Coulter D, Gao E, Sun Z, Liu Y et al. Prospective cohort study of the association between use of low-dose oral contraceptives and stroke in Chinese women. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006; 15(10): O Brien Sh, et Al, Trends in prescribing patterns of hormonal contraceptives for adolescents, Contraception, 77,4, , Pearce HM, Layton D, Wilton LV, Shakir SA. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism reported in the Prescription Event Monitoring Study of Yasmin. Br J Clin Pharmacol 2005; 60(1): Population Reference Bureau, Family Planning Worldwide Data Sheet, Population Reference Bureau (PRB), 2004 World Population Data Sheet, PRB, Washington, 2005 ( 14. Rowlands S, Devalia H, Lawrenson R. Use of the combined oral contraceptive pill by under 16s. J Fam Plann Reprod Health Care 2001; 27(1): Seaman HE, de Vries CS, Farmer RDT. The risk of venous thromboembolism in women prescribed cyproterone acetate in combination with ethinyl estradiol: A nested cohort analysis and case-control study. Human Reproduction 2003; 18(3): Seaman HE, de Vries CS, Farmer RDT. Venous thromboembolism associated with cyproterone acetate in combination with ethinyloestradiol (Dianette(registered trademark)): Observational studies using the UK General Practice Research Database. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2004; 13(7): Seeger JD, Loughlin J, Eng PM, Clifford CR, Cutone J, Walker AM. Risk of thromboembolism in women taking ethinylestradiol/drospirenone and other oral contraceptives. Obstetrics and Gynecology 2007; 110(3): Tosetto A, Frezzato M, Rodeghiero F. Prevalence and risk factors of non-fatal venous thromboembolism in the active population of the VITA Project,1: J Thromb Haemost Aug;1(8):

12 CAPITOLO 2 I DATI EPIDEMIOLOGICI E CIO CHE C E DIETRO I DATI Utilizzo attuale della contraccezione ormonale in Italia Introduzione Al primo gennaio 2007 secondo l ISTAT ( la popolazione residente in Italia è di abitanti, di cui maschi e femmine. Le femmine dai 15 ai 49 anni, potenziali utilizzatrici della contraccezione EP, sono , corrispondente al 23.5 % di tutta la popolazione, al 45.7 % di tutte le femmine, ed al 49.5 % del totale della popolazione (M+F) delle stesse classi di età. Se l età media al primo parto nel 2001 era di 28.7 anni, si stima che nel 2010 sarà 30.8 anni. Il numero medio di figli per donna era 1.29 nel 2003, 1.33 nel 2004, e nel 2006 è diventato 1.35, il livello più alto degli ultimi 16 anni, comunque sotto la media europea, che nello stesso 2006 era 1.52 figli per donna. Epidemiologia prescrittiva dei diversi tipi di estroprogestinici (EP) nella realtà italiana 1. Le combinazioni del commercio Gli estroprogestinici (EP) sono venduti in Italia sotto più di 40 diversi marchi commerciali, inclusi una pillola di solo progestinico (POP, progestin only pill) per la contraccezione di lungo periodo, due pillole di solo progestinico per la contraccezione d emergenza (EC), ed uno IUD a rilascio intrauterino di levonorgestrel (LNG) (Tabella 1) Tabella 1 - Contraccettivi ormonali in vendita in Italia (maggio 2008) Data immissione nel commercio Nome Commerciale Azienda Produttrice Progestinico Contenuto Combinazione Extra-progestinica mag-01 ARIANNA Bayer Gestodene EE 15 mcg - GSD 60 mcg mag-01 MINESSE Wyeth Gestodene EE 15 mcg - GSD 60 mcg feb-07 YASMINELLE Bayer Drospirenone EE 20 mcg - DRSP 30 mcg set-97 FEDRA Bayer Gestodene EE 20 mcg - GSD 75 mcg set-97 HARMONET Wyeth Gestodene EE 20 mcg - GSD 75 mcg nov-06 ESTINETTE Effik Gestodene EE 20 mcg - GSD 75 mcg mar-08 GESTODIOL Eg Gestodene EE 20 mcg - GSD 75 mcg ago-00 MIRANOVA Bayer Levonorgestrel EE 20 mcg - LNG 100 mcg mag-00 LOETTE Wyeth Levonorgestrel EE 20 mcg - LNG 100 mcg apr-89 MERCILON Organon Desogestrel EE 20 mcg - DSG 150 mcg mag-89 SECURGIN Menarini Desogestrel EE 20 mcg - DSG 150 mcg mar-08 NOVYNETTE Finderm Desogestrel EE 20 mcg - DSG 150 mcg feb-93 MILVANE Bayer Gestodene EE 30, 40, 30 - GSD 50, 70,

13 feb-93 TRIMINULET Wyeth Gestodene EE 30, 40, 30 - GSD 50, 70, 100 apr-07 LUCILLE Organon Desogestrel EE 35, 30, 30 - DSG 50, 100, 150 dic-02 YASMIN Bayer Drospirenone EE 30 mcg - DRSP 3 mg ott-87 GINODEN Bayer Gestodene EE 30 mcg - GSD 75 mcg ott-87 MINULET Wyeth Gestodene EE 30 mcg - GSD 75 mcg mar-08 GESTODIOL Eg Gestodene EE 30 mcg - GSD 75 mcg mar-84 PRACTIL Organon Desogestrel EE 30 mcg - DSG 150 mcg apr-84 PLANUM Menarini Desogestrel EE 30 mcg - DSG 150 mcg set-78 EGOGYN Bayer Levonorgestrel EE 30 mcg - LNG 150 mcg apr-06 BELARA Formenti Clormadinone Ac. EE 30 mcg - CMA 2 mg mar-08 LYBELLA Alfawassermann Clormadinone Ac. EE 30 mcg - CMA 2 mg set-78 MICROGYNON Bayer Levonorgestrel EE 50 mcg - LNG 125 mcg gen-73 NOVOGYN Bayer Levonorgestrel EE 50 mcg - LNG 250 mcg gen-99 GRACIAL Organon Desogestrel EE 40, 30 mcg - DSG 25, 125 mcg set-99 DUEVA Menarini Desogestrel EE 40, 30 mcg - DSG 25, 125 mcg ott-79 DIANE Bayer Ciproterone ac. EE 35 mcg - CPA 2 mg mag-05 VISOFID Fidia Ciproterone ac. EE 35 mcg - CPA 2 mg feb-04 EVRA Janssen C. Norelgestromina EE 600 mcg - NGMN 6 mg set-03 NUVARING Organon Etonogestrel EE 2,7 mg - prog. 11,7 mg feb-01 CERAZETTE Organon Desogestrel DSG 75 mcg giu-01 LEVONELLE Bayer Levonorgestrel LNG 750 mcg ott-00 NORLEVO Angelini Levonorgestrel LNG 750 mcg ott-98 MIRENA Bayer Levonorgestrel LNG 52 mg lug-07 YASMIN Pharmazena Drospirenone EE 30 mcg - DRSP 3 mg gen-08 YASMIN Bb farma Drospirenone EE 30 mcg - DRSP 3 mg gen-08 FEDRA Bb farma Gestodene EE 20 mcg - GSD 75 mcg feb-08 MERCILON Pharmazena Desogestrel EE 20 mcg - DSG 150 mcg gen-08 MERCILON Bb farma Desogestrel EE 20 mcg - DSG 150 mcg mar-08 MIRANOVA Bb farma Levonorgestrel EE 20 mcg - LNG 100 mcg 2. Totale estroprogestinici (EP) utilizzati in Italia L uso stimato degli EP in Italia si colloca attorno al 16 % delle donne in età fertile (15-49 anni), con un utilizzo percentuale stabile negli ultimi anni (Figura 1). Ovviamente vi sono delle importanti differenze per età con il massimo dell utilizzo tra i 21 ed i 40 anni, ed un minore utilizzo al disotto dei 20 e al di sopra dei 40 anni (Figura 2). 13

14 Figura 1 Stim e andam ento % donne anni utentiep in Italia - Anni ,6 6,4 6,7 7,6 7,9 16,3 16,2 16,2 16,8 16,3 14,4 14,6 15,2 15,5 15,7 16,1 16,1 16,1 13,5 11,8 10,2 8,6 9, '00 '01 '02 '03 '04 '05 '06 '07 (Stime IMS health) Figura 2 Utilizzo contraccettivi ormonali in Italia per fasce d età ,7% - 2,8% Numero Cicli ,3% + 1,5% - 0,7% - 4,9% + 3,0% - 1,6% Età anni Età anni Età anni Età oltre 40 anni TOTALE: Fonte: IMS Health ,6% ,6% 3. Differenze tra i vari EP Le differenze tra i vari EP sono legate esclusivamente alle dosi di estrogeno, ormai solo etinilestradiolo (EE), ed alle dosi ed al tipo di progestinico. Nella precedente Tabella 1 sono rappresentati gli EP presenti in Italia, differenziati secondo le dosi della componente estrogenica e secondo il tipo di progestinico. 3.1 Prima, seconda, terza generazione di progestinici oppure famiglie di progestinici? 14

15 I progestinici possono essere caratterizzati secondo alcune caratteristiche biochimiche, che ne condizionano anche alcune attività specifiche (glucocorticoide, estrogena, antiestrogena, antiandrogena, androgena, antimineralcorticoide), anche se non sempre queste caratteristiche sono importanti dal punto di vista clinico (Figura 3). In realtà i progestinici vengono anche distinti in generazioni (1, 2, 3 ), a seconda del momento della loro introduzione sul mercato, anche come logica di derivazione clinica (Figura 4). Figura 3 - Albero dei progestinici Attività estrogena Attività antiestrogena NETA Attività glucocorticoide MPA MGA LNG Agonista puro Progesterone CPA CMA DRSP DRSP Attività antiandrogena LNG DSG GSD Attività androgena Attività antimineralcorticoide L albero dei progestinici La maggior parte dei progestinici sintetici deriva dal testosterone. Questa classe di progestinici ha grande biodisponibilita, effetto antigonadotropo ed androgenico. Figura 4 Generazioni di progestinici 15

16 GENERAZIONI DI PROGESTINICI 19 Nor derivati del testosterone Estrani Gonani Progestinici di 1ª generazione Progestinici di 2ª generazione Progestinici di 3ª generazione noretisterone etinodiolo diacetato noretinodrel norgestrel levonorgestrel norgestimate desogestrel gestodene Figura 5 A Classificazione dei progestinici sintetici Progestinici Spironolattone C-21 progestinici C-19 nortestosterone Pregnani Estrani C-18 Gonani C-17 MPA Clormadinone ac Megestrolo ac. Ciproterone ac. Trimegestone Noretindrone Noretisterone ac. Levonorgestrel Etinodiolo diac. Norgestimate Linestrenolo Desogestrel Noretinodrel Gestodene Dienogest 19 nor Progesterone derivati Norgestrel Drospirenone I 19 nor progesterone derivati non sono attualmente di significativa importanza per la contraccezione (Fig 5 B, C). Di essi fa parte il nestorone, che e da tempo in sperimentazione sotto varia specie di contraccettivi (spray, impianti, anelli, ecc.), e non e presente sul mercato italiano. Fig. 5 B - Classificazione dei progestinici 16

17 Progesterone Progestin Natural progesterone Examples Retroprogesterone Progesterone derivative 17_alfa-Hydroxyprogesterone derivatives (pregnanes) 17_alfa-Hydroxynorprogesterone derivatives (norpregnanes 19-Norprogesterone derivatives (norpregnanes) 19-Nortestosterone derivatives (estranes) 19-Nortestosterone derivatives (gonanes) Spirolactone derivative Drospirenone (Fonte : Schindler, Maturitas, 46S1, S7-S16, 2003) Dydrogesterone Medrogestone Medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate Gestonorone caproate, nomegestrol acetate, Demegestone, promegestone, nesterone, trimegestone Norethisterone = norethindrone, norethisterone acetate, lynestrenol, ethinodiol acetate, norethinodrel Norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, etenogestrel, gestodene, norgestimate, dienogest Spirolactone derivative Drospirenone Fig. 5 C - Classifcazione dei progestinici 17

18 (Fonte: Sitruk Ware, Human Reproduction Update, 2006)) Piuttosto che riferirsi arbitrariamente a generazioni, termine che piu frequentemente si riferisce a 19 nor derivati del testosterone, è più scientifico considerare i progestinici secondo la loro somiglianza strutturale in famiglie, a seconda della loro derivazione (Figura 5 A, B, C). Tuttavia la caratterizzazione in prima, seconda e terza generazione è molto presente nella letteratura medica, anche se non c è un accordo uniforme su cosa costituisce una generazione (Maitra, Cochrane, 2004). Il dibattito su come classificarli e stato lungo nella letteratura di questi primi anni del 2000 (Burkmann, Gynaecology Forum, 2004; Schindler, Maturitas, 2003; Schnare, Journal of Midwifery & Women s Health, 2002; Sitruk-Ware, Drugs Aging, 2004; Sitruk-Ware, Maturitas, 2004;Sitruk-Ware, Human Reproduction Update, 2006). 3.2 Quali progestinici sono più usati in Italia All inizio del 2005 la molecola di progestinico più utilizzata era il gestodene, contenuto oggi in 12 prodotti commerciali, con il 56 % del mercato. Alla fine del 2007, con l entrata di nuove molecole e nuove associazioni, questa percentuale è scesa attorno al 45 %; resta pur tuttavia la molecola progestinica più utilizzata (Tabella 2). In ordine di utilizzo vi è poi il drospirenone, contenuto in due prodotti del commercio; all inizio del 2005 era posta al 17 % del mercato, ed alla fine del 2007 si pone al 25 %. In terza posizione per utilizzo si pone il desogestrel, contenuto oggi in 11 prodotti commerciali, fluttuante negli stessi anni attorno al 10%, con una lieve tendenza al calo. Il levonorgestrel si pone in quarta posizione di utilizzo, con valori attorno al 7% negli stessi anni. E contenuto in 6 prodotti del commercio, ed inoltre nelle due pillole per la EC e in uno strumento intrauterino. Gli altri progestinici si collocano al disotto del 5 % (norelgestromina, etonogestrel, ciproterone acetato, clormadinone acetato). Tabella 2- Molecole progestiniche più utilizzate in Italia tra il gennaio 2005 ed il dicembre

19 Progestinico % utilizzo gennaio 2005 % utilizzo dicembre 2007 Gestodene Drospirenone Desogestrel Levonorgestrel 7 7 Norelgestromina 3 5 Etonogestrel 1 4 Ciproterone acetato 4 3 Clormadinone acetato 0 3 (entrato in commercio in Italia in aprile 2006) (Fonte: IMS Health) Modesto è l utilizzo in Italia del sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel, nonostante la sua diffusione nei paesi vicino a noi, e nonostante le sue potenzialità terapeutiche (Tabella 3) Tabella 3 Utilizzo di Mirena in Italia negli anni Anno Numero IUS (Fonte : IMS Health) 3.3 Utilizzo degli EP nelle diverse Regioni italiane Nel 2007 il 16.1 % delle donne italiane ha usato una contraccezione ormonale, con delle grosse differenze tra Regione e Regione. Il massimo utilizzo si è avuto in Sardegna (30.4 %), il più basso in Basilicata e Campania (7.8%) (Figura 6). Figura 6 19

20 Utilizzo contraccettivi ormonali per Regione Anno 2007 Acceptance Rate Fonte: IMS Health - ISTAT SARDEGNA VALLE D AOSTA LIGURIA EMILIA-ROMAGNA LOMBARDIA TRENTINO A.ADIGE TOSCANA PIEMONTE FRIULI V.GIULIA VENETO LAZIO UMBRIA MARCHE ABRUZZO SICILIA PUGLIA MOLISE CALABRIA CAMPANIA BASILICATA 9,5% 9,3% 9,1% 7,8% 7,8% 21,2% 20,6% 19,7% 19,5% 19,4% 19,2% 17,9% 16,9% 15,7% 15,5% 13,9% 12,8% 11,2% 23,4% 30,4% Totale Italia 16,1% 1 4. Differenze rispetto ad altri Paesi Uno studio effettuato nel 2003 su donne scelte a random in 5 paesi europei includeva anche 2301 donne italiane. Questo studio stimava che in Italia 2.6 milioni di donne utilizzassero la CO, con una prevalenza del 19 % nelle donne anni (Tab.4 ). In quello stesso studio una uguale prevalenza del 19 % veniva attribuita alla Spagna, mentre alla Gran Bretagna veniva attribuito il 27 %, alla Germania il 34 % ed infne alla Francia il 45 % (Skouby S.O., Contraceptive use and behaviour in the 21st century: a comprehensive study across fve European countries, The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care, 9, 2, 57-68, 2004). Tab. 4 Donne che usano la CO in 5 paesi d Europa (anno 2003) Nazione Donne anni (milioni) CO % donne anni Donne anni che usano CO (milioni) Francia Germania Italia Spagna UK Totale 21.7 (Skouby S.O., The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care, 2004) I dati IMS Health forniscono per gli anni i numeri assoluti delle confezioni vendute in Francia, Germania, Italia, Spagna, Gran Bretagna, gli stessi stati dello studio precedente (Figura 7). Figura 7 20

21 Utilizzo contraccettivi ormonali nei principali paesi europei Numero Cicli FRANCE GERMANY ITALY SPAIN U.K Fonte: IMS Health Gli stessi dati di IMS HEALTH permettono di ricavare l uso percentuale degli EP in donne i n età fertile in vari paesi d Europa e in altre aree del mondo ( Tabella 5). Tabella 5 - % donne anni che utilizzano la CO in alcuni paesi d Europa ed in varie aree del mondo, negli anni Area/Nazione Mondo USA Giappone EUROPA in toto Comunità Europea Finlandia Francia Germania Italia Spagna Gran Bretagna Austria Belgio Repubblica Ceca Danimarca

22 Estonia Grecia Ungheria Irlanda Lettonia Lituania Lussemburgo Olanda Norvegia Polonia Portogallo Repubblica Slovacca Svezia Svizzera Russia Slovenia Turchia Bulgaria (Fonti: IMS Health, Midas, Worldbank population data) 5. Indicazioni Le indicazioni all uso dell EP sono principalmente su base contraccettiva, ma in parte anche per ragioni non contraccettive (Tabella 6). La gran parte delle ragioni non-contraccettive riguarda i disturbi del ciclo. Secondo alcune stime l utilizzo terapeutico si pone attorno al 20 % (Primiero, Endocrinologia 2002), principalmente per il controllo dei disturbi del ciclo, o per ragioni estetico-dermatologiche. Tra le indicazioni contraccettive va ricordato che, evitando le gravidanze, si evitano anche tutte le loro conseguenze, inclusi tutti problemi della gravidanza, ma anche quelli del dopo-oltre la gravidanza, compresi i fatti sociali, come quello di favorire l emancipazione femminile. Non tutte le indicazioni non-contraccettive sono supportate da evidenza scientifica. Molte volte i due ambiti, contraccettivo e non-contraccettivo, si sovrappongono. Il medico proscrittore fara naturalmente riferimento a fonti validate ogni volta che consiglia la CO in situazioni non quotidiane ( WHO, Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 2004). TABELLA 6 - Indicazioni non contraccettive dei CO Indicazioni Bibliografa Dismenorrea Eshre Capri workshop, HumReprod Update,

23 Menorragia Larsson 1992, Milman, 1992 PCOS Cochrane Database Sys Rev, 2004 Endometriosi (sintomatica) Cochrane Database Syst Rev, Modalità di utilizzo Se vogliamo verificare le differenze tra le varie formulazioni (cerotto, anello, orale) ancora una volta IMS Health fornisce i dati assoluti di uso negli anni Da questi dati si osserva una lieve caduta nel numero assoluto di uso dei contraccettivi orali, ed un lieve aumento del cerotto, dell anello e dello IUS LNG ( Figura 8). Il 91.6 % delle donne ha usato la via orale; il 4.8 % ha usato il cerotto; il 3.6 % l anello vaginale; lo 0.04 uno IUD-LNG. Figura 8 Utilizzo contraccettivi per forma farmaceutica Unità (000) ,9% 92,4% 91,6% ORALI CEROTTO ANELLO I.U.D Fonte: IMS Health 2 7. Profilo beneficio/rischio Vi sono certamente dei benefci accertati, ed altri dei cui risultati la letteratura non e totalmente convinta (Tabella 7). Tabella 7 - Benefci dei CO 23

24 Correlati della mestruazione GEU PID Benefici accertati Iperandrogenismo ed Inestetismi cutanei Endometriosi Alcune Neoplasie Mastopatia fibrocistica Effetti benefici incerti Prevenzione e trattamento delle cisti ovariche PMS Fibromi uterini Effetto positivo sulla massa ossea I benefci piu consistenti si hanno sul versante del controllo del ciclo, ma, ben piu importanti, su alcuni tumori (Tabella 8). Tabella 8 - Benefci accertati dei CO Problema Riduzione Ca ovaio % Ca endometrio % Ca colon-retto % Alterazioni del ciclo 50 % (Fonti: Beral, 1999; Vessey, 2003; Burkman, 2004; Hannaford, 2007) 8- Contraccezione ormonale e tumori di interesse ginecologico : carcinoma dell ovaio, dell endometrio, della mammella, della cervice Numerosi studi internazionali hanno valutato accuratamente i risultati nell uso della contraccezione orale (CO) nel lungo periodo rispetto alla accelerazione od alla riduzione della incidenza di tumori di interesse ginecologico. Ad esempio nello studio del Royal College of General Practitioners, che ha preso in esame 25 anni di follow-up in una coorte di 46mila utilizzatrici e non-utilizzatrici, non sono state evidenziate differenze nella mortalità tra donne utilizzatrici attuali, passate utilizzatrici, mai utilizzatrici alla fne del periodo di osservazione ( i ). Lo studio ha evidenziato 24

25 anche una serie complessiva di benefci in termini di salute, sia a livello ginecologico che generale. Un lavoro più recente ( ii ) peraltro dimostra come l uso della CO si accompagni ad un minor rischio di morte per qualunque causa tra le utilizzatrici attuali o pregresse rispetto alle non-utilizzatrici (RR 0.89), ed individua nel fumo un grosso fattore di mortalità, anche per la sua relazione con i tumori (Tabella). Tabella Mortalità al dicembre 2000 in donne, che avevano anni tra il 1968 ed il 1974 ed avevano usato CO RR di morte se usato CO Carcinoma della portio 7.2 Carcinoma endometrio 0.2 Carcinoma ovaio 0.4 Carcinoma del seno 0.8 Tutte le cause se non fuma 0.89 Idem <= 14 sigarette 1.24 Idem > = 15 sigarette 2.14 (Da: Vessey, Lancet, 2003; modificato) Inoltre una review molto estesa dei rischi e benefci connessi all uso della contraccezione orale ha calcolato anche come per un uso della CO di 4 anni si avrebbe una riduzione netta di 4.2 casi di cancro in generale ogni 1000 donne di razza bianca. La riduzione generale sarebbe infuenzata dalla notevole riduzione specifca del cancro dell ovaio (-2.6 donne), del cancro dell endometrio (-4.3 donne), del cancro del colon-retto (-1.4 donne), su cui si inserirebbe un aumento della incidenza del cancro del seno (+2.2 donne), della portio (+1.4 donne) e, pur minimo, del fegato (+0.4 donne) ( iii ). 8,1 - Carcinoma dell ovaio Il carcinoma epiteliale dell ovaio è certamente il più subdolo dei tumori ginecologici. Un pò meno frequente del carcinoma dell endometrio, esso uccide però almeno due volte tanto, poiché la sua diagnosi è più spesso fatta negli stadi avanzati ( iv ). La sopravvivenza a 5 anni è attorno al 50 %. In Italia si osservano almeno 3000 nuovi casi l anno con 1500 morti ( v ). Tra i meccanismi favorenti il tumore dell ovaio vi sono l ovulazione incessante, l anovulazione cronica, l ovulazione indotta, la nulliparità, le mutazioni del gene BRCA1 e BCRA2 (che interessano dal 5 al 10 % delle donne). La CO sopprime l ovulazione e conseguentemente il rischio che le cellule ovariche con DNA danneggiato si moltiplichino, riducendo così il rischio di questo tipo di tumore, analogamente al decremento del cancro ovarico osservato dopo ogni gravidanza a termine. In generale tra le utilizzatrici il 25

26 rischio di cancro dell ovaio si riduce del % rispetto alle non utilizzatrici ( vi, vii, viii, ix, x ). In realtà l effetto protettivo è così elevato da non potersi spiegare semplicemente con l inibizione della ovulazione ( xi ). Anche l uso per breve periodo riduce del 40 % il rischio di carcinoma ovarico; tale rischio viene ridotto del 60 % per un uso di 5-11 anni e dell 80 % se l utilizzo è di almeno anni ( xii, xiii ). Anche se vi sono dati per ritenere che un uso di pochi mesi già possa ridurre il rischio, è con il progredire del tempo che questa protezione aumenta, e diventa nettissima per un uso superiore ai 5 anni ( xiv, xv ). L effetto protettivo della durata d uso del CO sembra moltiplicativo, con una riduzione del 7 % del rischio relativo per ogni anno di utilizzo ( xvi ). Il benefcio persiste per almeno 20 anni dopo la sospensione del CO ( xvii ); per taluni il benefcio persiste fno a 30 anni dopo la cessazione dell uso ; per altri ancora si fermerebbe poco oltre i dieci anni. Questo effetto protettivo è stato più chiaramente dimostrato con le pillole monofasiche con dosaggi di estrogeni a 50 mcg e per le donne con carcinoma dell ovaio di tipo epiteliale ( xviii ), ma sembra dimostrato anche per le pillole a dosi più basse ( xix ). Uno studio ha dimostrato che la protezione è più alta con elevate dosi di progestinico, anche se questo potrebbe accompagnarsi ad una maggiore incidenza di certi tumori del seno ( xx ). Vi sarebbe dunque un razionale per ritenere utilizzabile la CO anche solo come prevenzione primaria del carcinoma epiteliale dell ovaio, indipendentemente dagli altri suoi effetti positivi. Vi sono alcuni studi a sostegno del fatto che la protezione è effettiva anche quando siano individuati specifici fattori di rischio, inclusi quelli genetici ( xxi, xxii ). Uno studio caso-controllo in donne con mutazione BRCA1 ha mostrato una riduzione del 60 % nel rischio di cancro ovarico tra quelle che avevano assunto CO per almeno 6 anni rispetto alle non utilizzatrici ). Un altro studio ha dimostrato che un utilizzo di CO inferiore ai 4 anni porta ad una riduzione del rischio, che si incrementa con il passare del tempo, ma non è significativamente diverso tra chi ha o non ha una storia familiare positiva per il tumore. Invece un utilizzo da 4 ad 8 anni può ridurre del 50 % il rischio di carcinoma dell ovaio all età di 70 anni in donne con una storia familiare della malattia, portando l incidenza del carcinoma ovarico da 4/100 donne che non usavano la CO a solo 2/100 donne che l hanno usata ( xxiii ). Peraltro vi sono anche alcuni dati contraddittori sulla protezione esercitata dal CO nei casi di carcinoma ovarico ereditario, cioè in donne con mutazione ereditaria di BRCA1 e BRCA2 ( xxiv, xxv, xxvi, xxvii,xxviii). In uno di questi studi, ad esempio, se il rischio relativo di carcinoma dell ovaio si riduceva del 3.5 % per ogni anno di uso del CO nell intera coorte, per contro nelle donne con mutazione BRCA1 e BRCA2 questa protezione non era evidente. 8,2-Carcinoma dell endometrio 26