Sindromi malformative con iperaccrescimento a evidenza neonatale

Transcript

1 Luglio-Settembre 2013 Vol. 43 N. 171 Pp Dismorfologia neonatale Sindromi malformative con iperaccrescimento a evidenza neonatale Alessandro Mussa, Giovanni Battista Ferrero Dipartimento di Scienze della Salute Pubblica e Pediatriche, Università degli Studi di Torino Riassunto Lo studio dell accrescimento somatico dell uomo, le sue basi genetiche ed ambientali, i suoi limiti fisiologici e i meccanismi patologici che lo alterano, sono da sempre stati cardini della cultura pediatrica. La rilevanza epidemiologica e la correlazione con sfavorevoli condizioni socio-economiche hanno reso lo scarso accrescimento uno dei principali campi della ricerca biomedica del XX secolo. È solo negli ultimi decenni invece che l iperaccrescimento, confinato nell ambito della mitologia prima e delle curiosità mediche successivamente, è diventato oggetto di studio sistematico e i quadri patologici sindromici ad esso correlato adeguatamente sistematizzati ed approfonditi. Con lo sviluppo del Progetto Genoma Umano è stato possibile delineare le cause molecolari di numerosi quadri clinici caratterizzati da iperaccrescimento e malformazioni congenite ad evidenza neonatale, permettendo lo sviluppo di indagini di laboratorio per la conferma del sospetto clinico e la successiva definizione di coorti omogenee di pazienti sulle quali sviluppare specifici approcci di followup. La sindrome di Beckwith-Wiedemann può essere considerata una condizione paradigmatica di questo complesso capitolo della patologia pediatrica, caratterizzata da iperaccrescimento, aumentato rischio di sofferenza perinatale e neonatale, e aumentato rischio oncologico. L approccio multidisciplinare integrato alla sindrome di Beckwith-Wiedemann e alle altre sindromi con iperaccrescimento rappresenta un modello di un efficace prevenzione delle gravi complicanze che possono gravare su questi quadri clinici. Summary The study of human somatic growth, its genetic and environmental basis and its physiological and pathological mechanisms have always been the cornerstones of pediatric culture. The epidemiological importance and correlation with unfavorable socio-economic conditions have made failure to thrive one of the main fields of biomedical research of the twentieth century. It is only in recent decades that overgrowth, confined within the mythology before and after medical curiosity, has become the subject of systematic study and overgrowth syndromes properly systematized and investigated. With the development of the Human Genome Project it has been possible to delineate the molecular bases of many clinical conditions characterized by neonatal congenital overgrowth and congenital malformations, allowing the development of laboratory tests for the confirmation of clinical suspicion and the subsequent definition of homogeneous cohorts of patients on which develop specific approaches to follow-up. Beckwith-Wiedemann syndrome can be regarded as a paradigm of this complex chapter of pediatric pathology, characterized by overgrowth, increased risk of perinatal and neonatal distress, and increased cancer risk. The integrated multidisciplinary approach to Beckwith-Wiedemann syndrome and other overgrowth syndromes represents a model of effective prevention of serious complications that may affect these clinical entities. Parole chiave: Iperaccrescimento; Sindrome di Beckwith-Wiedemann; Sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba; Sindrome di Sotos; Sindrome di Perlman; Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel Key words: Overgrowth; Beckwith-Wiedemann syndrome; Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome; Sotos syndrome; Perlman syndrome; Simpson-Golabi- Behmel syndrome Metodologia della ricerca bibliografica effettuata La ricerca degli articoli rilevanti degli ultimi 10 anni è stata effettuata sul motore di ricerca PubMed, utilizzando le parole chiave: overgrowth OR Beckwith-Wiedemann OR Bannayan-Riley-Ruvalcaba OR Sotos OR Perlman OR Simpson-Golabi-Behmel OR Proteus OR giantism OR (macrosomia AND congenital). Sono state considerate anche altre pubblicazioni rilevanti degli anni precedenti conosciute dagli autori ed altre ricavate dalla bibliografia delle pubblicazioni identificate mediante PubMed e testi specialistici. Introduzione Le sindromi da iperaccrescimento sono un gruppo eterogeneo di condizioni caratterizzate da eccessiva crescita - localizzata o generalizzata - comunemente associate a svariate anomalie malformative e ad un aumentato rischio oncologico. Le gestione della predisposizione a sviluppare neoplasie e la complessa gestione multidisciplinare rendono indispensabile per il pediatra la conoscenza delle principali entità nosologiche con le quali può essere chiamato a confrontarsi. Lo studio di queste condizioni offre un opportunità unica di acquisire nuove conoscenze sulla regolazione della crescita e proliferazione cellulare fornendo alla medicina degli interessanti modelli biologici da esplorare. La classificazione di questo gruppo di disordini si è rivelata assai complessa, sia per l estesa sovrapposizione delle loro caratteristiche cliniche, sia per il fatto che le anomalie molecolari causative non sono attualmente del tutto note. Un chiaro esempio di questa complessità è fornito dalla sindrome di Beckwith-Wiedemann, caratterizzata da un amplissima variabilità fenotipica correlata a molteplici meccanismi eziologici, da alterazione genomica, genetica ed epigenetica che causano quadri clinici con caratteristiche fenotipiche assai sovrapponibili. Viceversa, la sindrome Bannayan-Riley-Ruvalcaba è una condizione con iperaccrescimento causata da mutazione del gene PTEN, che può anche essere coinvolto nella patogenesi di altre sindromi con iperaccrescimento o predisposizione oncologica come la sindrome di Cowden o le sindromi Proteus-like. 167

2 A. Mussa, G. Battista Ferrero Sebbene nell ultima decade si veda un rapido progresso nel delineare i difetti molecolari causativi delle più comuni sindromi da iperaccrescimento, ancora molto è da fare e numerose condizioni necessitano ancora di essere inquadrate con precisione dal punto di vista fenotipico, del rapporto genotipo/fenotipo, delle strategie di follow-up. È importante sottolineare che gran parte delle sindromi da iperaccrescimento continuano ad essere diagnosticate sulla base di criteri clinici e l identificazione delle tipiche alterazioni molecolari rappresenta una conferma diagnostica. Il rapido progresso tecnologico che stiamo osservando nell approccio all analisi genetica, ovvero il sequenziamento di nuova generazione ad alta produttività Next Generation Sequencing consentirà verosimilmente ai clinici di utilizzare nell approccio diagnostico un maggior numero di dati genetici, e quindi di migliorare la classificazione di questi disordini. Il modello classificativo più semplice e pratico attualmente impiegato è la classificazione, in base alla tipologia di iperaccrescimento, in generalizzato e localizzato ad una parte del corpo: si possono riconoscere sindromi con prevalente iperaccrescimento generalizzato (sindromi di Beckwith-Wiedemann, Simpson-Golabi-Behmel, Perlman), prevalentemente staturale con associata macrocrania (Sotos, Macrocephaly Capillary Malformation Polymicrogyria syndrome, Bannayan-Riley-Ruvalcaba) e situazioni con iperaccrescimento limitato ad un segmento corporeo (emiperplasia corporea isolata). Si sottolinea, tuttavia, come questa classificazione sia incompleta ed insufficiente e sia indispensabile una buona conoscenza dell argomento per un corretto approccio diagnostico clinico ed un adeguato inquadramento molecolare dei disordini. Sindrome di Beckwith-Wiedemann La sindrome di Beckwith-Widemann (Online Mendelian Inheritance in Man, di seguito OMIM # ) è la sindrome da iperaccrescimento più frequente (prevalenza nei nati vivi 1:10.500) (Mussa, 2013) e più studiata, rappresentando il modello delle sindromi con iperaccrescimento neonatale e delle patologie genetiche da alterazione del controllo dell imprinting genomico. Le caratteristiche cliniche della sindrome consistono nella variabile associazione di macrosomia neonatale (peso neonatale oltre il 97 percentile per età gestazionale) o post-natale (sulla cui definizione non c è accordo unanime in letteratura), difetti della parete addominale (dai severi come gastroschisi o onflaocele a modesti come ernia ombelicale o lievi come la diastasi dei muscoli retti addominali), macroglossia, anomalie auricolari caratteristiche (pits all elice del padiglione o indentature ai lobi auricolari), emi-iperplasia corporea (coinvolgente da una singola estremità corporea ad un intero emisoma), organomegalia, malformazioni nefro-ureterali, iperinsulinismo con ipoglicemia e predisposizione oncologica allo sviluppo di tumori embrionari nella prima decade di vita (Fig. 1) (Shuman, 2013). Le malformazioni possono essere variabilmente associate tra di loro e presentare gradi di severità diversi venendo così a configurare quadri conclamati e severi di malattia o quadri estremamente sfumati, che possono facilmente essere confusi con varianti della normalità (Shuman, 2013). Inoltre, non sono infrequenti casi in cui le caratteristiche della sindrome, non presenti alla nascita, compaiono nel primo anno di vita o, viceversa, chiare alla nascita si mitigano quasi completamente durante la prima e seconda infanzia (Chitayat, 1990). La diagnosi della malattia è clinica e si basa sull impiego di criteri che sono stati progressivamente affinati nel tempo (Tab. I). La diagnosi prenatale ecografica, ancora rara, permette una corretta gestione del parto e delle eventuali complicanze neonatali associate al quadro clinico, in particolare le sproporzione feto-pelvica e le crisi ipoglicemiche. Il follow-up è dominato dalla necessita di gestire l aumentato rischio oncologico, che su casistiche allargate è stimato del 10%, con particolare attenzione alla diagnosi precoce di tumore di Wilms ed epatoblastoma. Basi molecolari della BWS Le basi molecolari della sindrome sono complesse ed eterogenee, essendo questo quadro un modello di patologia da difetto dell imprinting genomico, con molteplici difetti molecolari delle due zone sottoposte a imprinting della regione cromosomica 11p15.5. Anomalie di questa regione sono riscontrabili in circa l 85% dei soggetti affetti, e includono alterazioni genomiche, genetiche o epigenetiche, cui consegue un alterazione del fisiologico contributo allelico dei cromosomi parentali. La maggior parte dei geni umani viene espressa da entrambi gli alleli sulla coppia di cromosomi ereditati per via materna e paterna; solo alcuni geni sono soggetti al fenomeno dell im- Figura 1. Paziente affetto da sindrome di Beckwith-Wiedemann. Si notino alcune caratteristiche distintive: macroglossia neonatale (a) e dopo la correzione chirurgica (b). Il paziente ha sviluppato un voluminoso epatoblastoma in epoca neonatale, diagnosticato grazie alle ecografie seriate, e la cui evoluzione durante la chemioterapia e la sorveglianza post-exeresi chirurgica viene effettuata grazie al dosaggio dell alfa-feto proteina (c). Caso dettagliato in Mussa et al.,

3 Sindromi malformative con iperaccrescimento a evidenza neonatale Tabella I. Criteri maggiori e minori diagnostici della sindrome di Beckwith- Wiedemann (da Rump et al., 2005 e Weksberg et al., 2010). Comunemente la diagnosi viene posta con 3 criteri maggiori o 2 maggiori + 2 minori. Criteri maggiori Difetti addominali maggiori (esonfalo o ernia ombelicale) Macroglossia Macrosomia (peso >97 percentile) Solchi e pieghe del lobo auricolare o pits all elice Visceromegalia addominale Sviluppo di tumori embrionari nella prima infanzia Emiperplasia corporea Citomegalia della corteccia surrenalica Anomalie nefroureterali Storia familiare di Sindrome di Beckwithh-Wiedemenn Palatoschisi Criteri minori Ipoglicemia neonatale Nevo flammeo alla glabella Facies caratteristica Cardiomegalia Diastasi dei muscoli retti Età ossea avanzata Prematuranza Polidramnios Cordone ombelicale ipertrofico printing genomico e sono espressi in maniera monoallelica in base all origine parentale del cromosoma. Questo fenomeno è regolato da meccanismi epigenetici (ovvero estrinseci alla sequenza nucleotidica del DNA) che includono principalmente la metilazione del DNA e le modificazione degli istoni. I centri di imprinting (IC) sono regioni di DNA che regolano l espressione di uno o più geni in base alla metilazione differenziale degli alleli parentali, detti regioni differenzialmente metilate (DMR). Alla base della sindrome di Beckwith-Wiedemann vi sono alterazioni dei meccanismi dell imprinting di due DMR indipendenti nella regione cromosomica 11p15.5: anomalie nella metilazione di queste due regioni DMR sono dovute a diversi meccanismi e comportano alterazioni quantitative nell espressione dei geni da esse controllati, responsabili del quadro clinico (Shuman, 2013). In figura 2 vengono dettagliati i meccanismi molecolari della sindrome: la perdita di metilazione (LoM) in IC2 si verifica in più del 50% dei casi, il guadagno di metilazione (GoM) all IC1 nel 5-10% dei casi (Riccio, 2009; Sparago, 2004); la disomia uniparentale paterna del cromosoma 11 (UPD11); la mutazione inattivante del gene CDKN1C nel 5-10% dei casi ed è responsabile di metà dei casi ereditabili di sindrome di Beckwith-Wiedemann. Le alterazioni della metilazione e l UPD11 sono, al contrario, eventi sporadici in gran parte dei casi e pertanto, presentano il medesimo rischio di ricorrenza osservato nella popolazione generale. Riarrangiamenti genomici ereditabili, come delezioni, inversioni, duplicazioni, traslocazioni più o meno estese ma coinvolgenti le regioni dei due IC, causano, complessivamente, meno dell 1% dei casi (Chiesa, 2012). Il 15-20% dei pazienti con chiara diagnosi clinica di sindrome di Beckwith-Wiedemann non presenta nessuna di queste alterazioni ed è causato verosimilmente da meccanismi molecolari non ancora noti o da mosaicismi tissutali non rilevabili, al di sotto della sensibilità delle attuali metodiche di laboratorio impiegate per la conferma molecolare (Cooper et al., 2005). Figura 2. Regolazione dell imprinting nella regione cromosomica 11p15.5 e sue anomalie nella BWS. a) Rappresentazione schematica del normale funzionamento dei due domini di imprinting sul cromosoma 11p15.5: il dominio prossimale, centromerico, è regolato dall imprinting center 2 (IC2) il cui stato di metilazione regola l espressione dei geni KCNQ1 e CDKN1C, espressi dal cromosoma materno, ma silenziati su quello paterno. Il secondo dominio, distale o telomerico, è regolato dall imprinting center 1 (IC1) il cui stato di metilazione controlla l espressione differenziale del fattore di crescita fetale insulin-like growth factor 2 IGF2 (espresso dall allele paterno) e il noncoding RNA H19 espresso dall allele materno. Nel disegno il DNA materno è in rosso e quello paterno in blu. b) L ipometilazione sporadica dell IC2 causa più del 50% dei casi di sindrome di Beckwith-Wiedemann, provocando la mancata espressione del gene CDKN1C. c) L ipermetilazione dell IC2 causa il 5-10% dei casi comportando espressione biallelica del fattore di crescita IGF2. d) Entrambi i meccanismi coesistono nella disomia uniparentale paterna del cromosoma 11 (20% dei casi); e) una mutazione inattiva (ereditabile) del gene CDKN1C sull allele materno provoca il 10% dei casi di sindrome di Beckwith-Wiedemann. Meccanismi molecolari più rari come duplicazioni, inversioni, traslocazioni e delezioni (non illustrati) che coinvolgono queste due regioni causano complessivamente l 1% dei casi. Il restante 20% dei casi di BWS non ha eziologia molecolare attualmente nota. Iter diagnostico molecolare L analisi molecolare con sonde metilazione-sensibile (methylationsensitive multiplex ligation-dependent probe amplification, MS-ML- PA) è attualmente il metodo più efficiente per rilevare in una singola analisi la maggior parte dei difetti molecolari associati alla BWS. Rileva infatti le alterazioni della metilazione dei due IC, l UPD11, una parte delle microdelezioni/microduplicazioni, ed eventuali alterazioni del dosaggio genico derivanti da altri eventi. L UPD11 è tipicamente un evento a mosaico e bassi livelli di espressione possono comportare segnali deboli all MS-MLPA, per i quali è necessaria un ulteriore conferma con l analisi dei microsatelliti. La negatività dell analisi effettuata su DNA estratto da leucociti non è quindi conclusiva, ed è potenzialmente implementabile effettuando l analisi su altri tessuti (fibroblasti da biopsia cutanea, sfaldato di epitelio buccale, frustoli prelevati da lingua o muscolo in occasione di interventi chirurgici). Un analisi del cariotipo standard rileverà i rari eventi cromosomi- 169

4 A. Mussa, G. Battista Ferrero Figura 3. Approccio molecolare al paziente con caratteristiche fenotipiche della Sindrome di Beckwith-Wiedemann. L algoritmo diagnostico propone inizialmente il cariotipo, mirato a diagnosticare i rari casi ereditari sulla base di riarrangiamenti genomici, succesivamente l analisi del pattern di metilazione della regione critica 11p15.5 (individuazione di alterazioni in circa l 80% dei casi) tramite MS-MLPA e propone il sequenziamento del gene CDKN1C nei casi negativi. Si noti che il riscontro di disomia uniparentale paterna, necessita di conferma con analisi dei microsatelliti. Nei casi in cui questi accertamenti risultino negativi, si procede con l esecuzione di array-cgh per definire duplicazioni/ delezioni non visibili al cariotipo e possono essere studiati i geni delle sindromi da iperaccrescimento con caratteristiche fenotipiche sovrapponibili a quelle della BWS. ci responsabili del quadro clinico, come traslocazioni, inversioni, delezioni, o duplicazioni responsabili del fenotipo con meccanismi patogenetici complessi, correlati all origine parentale dell anomalia e trasmissibili in maniera dipendente dal sesso del genitore. La più sensibile analisi con array-cgh (comparative genomic hybridization array) può rilevare eventi genomici non visibili al cariotipo tradizionale. Infine, in caso di negatività a questi accertamenti (oppure come primo approccio nel caso di chiara ereditarietà o fenotipo altamente suggestivo con onfalocele, palatoschisi e abortività ripetuta) è possibile il sequenziamento del gene CDKN1C per la ricerca di mutazioni inattivanti trasmissibili e causanti il fenotipo quando ereditate dalla madre. Complessivamente, questo iter diagnostico molecolare consente di rilevare difetti molecolari in quasi l 85% dei pazienti con diagnosi clinica della BWS (Weksberg et al., 2010, Choufani et al., 2010). Il complesso approccio molecolare è riassunto nel diagramma di figura 3. Prognosi La BWS non causa direttamente alcuna compromissione dello sviluppo neuropsicomotorio. Minimi ritardi nell acquisizione delle normali tappe sono conseguenti a fattori legati alle manifestazioni cliniche della sindrome: ritardata acquisizione della deglutizione e favella possono essere conseguenti a quadri severi di macroglossia, ritardi e difficoltà nella deambulazione possono derivare da rilevanti emiperplasie con dismetrie degli arti inferiori, che devono essere prontamente corrette con dispositivi ortesici e, qualora indicato, con interventi chirurgici ortopedici di epifisiodesi. Compromissione variabile dello sviluppo neuropsicomotorio può essere conseguente a complicanze della sindrome, quali prematuranza severa o grave ipoglicemia neonatale non adeguatamente riconosciuta e trattata: su questi aspetti, in larga parte prevenibili, è indispensabile l adeguata conoscenza della condizione da parte del clinico. Raramente, la sindrome BWS può causare direttamente un quadro di ritardo severo, presente solamente in alcuni dei rari eventi comosomici. 170

5 Sindromi malformative con iperaccrescimento a evidenza neonatale Rischio oncologico Si stima che il rischio cumulativo di sviluppo di neoplasie embrionarie sia compreso tra 5 e 10%, a seconda delle casistiche descritte in letteratura. Le neoplasie sono tipicamente tumori embrionari: il tumore di Wilms (nefroblastoma) è di gran lunga il più frequente e si manifesta esclusivamente nei pazienti con GoM-IC1 e UPD11 (Rump et al., 2005). L epatoblastoma è la seconda neoplasia più rappresentata ed è tipica dei pazienti con UPD11 sebbene sia stata aneddoticamente descritta anche negli altri difetti molecolari (Smith et al., 2007). L adenocarcinoma surrenalico è la terza neoplasia più rappresentata, seguita da neuroblastoma e rabdomiosarcoma, più comuni nei casi di LoM-IC1. Pancreatoblastoma, gonadoblastomi e altre neoplasie più rare sono descritte in letteratura. Le tre lesioni molecolari più frequenti sono contraddistinte da un rischio nettamente diverso di sviluppare neoplasie: basso nei pazienti con LoM- IC2 (<5%), intermedio nei casi con UPD11 (15-25%) ed elevato nei pazienti con GoM-IC1 (20-50%). Alcune caratteristiche cliniche correlano con un aumentato rischio oncologico: l emiperplasia corporea rappresenta il fattore di rischio più importante per lo sviluppo di neoplasie, un quadro clinico particolarmente severo sembra essere associato allo sviluppo di epatoblastoma, l organomegalia renale correla con un netto aumento del rischio di nefroblastoma (Mussa, 2012). Il rischio oncologico, inoltre, è massimo alla nascita e decresce progressivamente nei primi anni di vita fino a raggiungere grossolanamente quello stimato per la popolazione generale attorno ai 5 anni per l epatoblastoma e ai 10 anni per il tumore di Wilms (Shuman et al., 2013, Rump et al., 2005). Sono aneddotici i casi con neoplasie insorte dopo il decimo anno di vita e dibattuto è il ruolo eziologico delle alterazioni molecolari della BWS nel rischio oncologico nella vita adulta (Greer et al., 2008). Screening oncologico Per via dell aumentato rischio di neoplasie embrionarie viene suggerito che tutti i pazienti affetti da BWS vengano periodicamente sottoposti ad accertamenti clinici e di imaging per la precoce individuazione dell insorgenza di tumori (Lapunzina, 2005). Attualmente questi accertamenti consistono nel dosaggio sierico dell alfa-fetoproteina (marker precoce, altamente sensibile e adeguatamente specifico dell epatoblastoma) e nell esecuzione di ecografia dell addome, primariamente per l individuazione del nefroblatoma e, secondariamente, per l eventuale riconoscimento di altre neoplasie addominale più rare (Clericuzio et al., 2003). Entrambi gli accertamenti vengono eseguiti ogni 3 mesi nei primi 4 anni di vita, unanimamente. Dal compimento del quinto anno di vita fino agli 8-10 anni viene eseguita l ecografia ogni 4 mesi, mentre dubbio è l impiego del dosaggio dell alfa-fetoproteina dato che il rischio di epatoblastoma è molto basso dopo i 4 anni di età. Dibattuto e dall utilità non dimostrata è l impiego di altri esami ed accertamenti proposto da alcuni autori: dosaggio delle catecolamine urinarie e metaboliti per lo screening di feocromocitoma e neuroblastoma (potenzialmente utile ma indaginoso per la richiesta di raccolta urine delle 24 ore), RX torace per neuroblastoma e eventuali metastasi di altre neoplasie embrionarie (abbandonato per eccessivo impiego di radiazioni), dosaggio enolasi neurono-specifica per neuroblastoma (non specifico e difficilmente impiegabile a scopo di screening). La visita clinica e l esecuzione di esami ematochimici generali possono verosimilmente essere d aiuto per l individuazione di neoplasie più dell impiego di questi accertamenti (Lapunzina et al., 2005). È ampiamente dimostrato in letteratura che l ecografia dell addome consente il precoce riconoscimento del nefroblastoma (stadio I-II anziché III-IV, che si manifestano clinicamente) e una chirurgia con maggior risparmio di nefroni, fattore rilevante se si considera la possibiltà di recidive e il fatto che il 5-10% dei nefroblastomi sono metacroni. È dimostrato su casistiche limitate che il dosaggio dell alfa-fetoproteina consente una diagnosi verosimilmente più precoce di epatoblastoma rispetto all ecografia epatica. La valutazione dell andamento dell alfa-fetoproteina è tuttavia complicata dai suoi fisiologici elevati valori nel neonato (dell ordine di di U/ml) che discendono gradualmente e variabilmente normalizzandosi (<10 U/ml) tra 8 e 12 mese di vita. I valori normali dell alfa-fetoproteina necessitano inoltre di correzione per età gestazionale, in quanto esponenzialmente più elevati nei prematuri. Inoltre, i pazienti BWS hanno costitutivamente valori di concentrazione della proteina mediamente più elevati dei bambini sani e la discesa della sua concentrazione è più lenta. Per tutti questi fattori e per via della rapidità di sviluppo dell epatoblastoma i dosaggi dell alfa-fetoproteina devono essere seriati (per confermare la discesa nel tempo) e ravvicinati (2-3 mesi, per essere efficaci nella diagnosi di epatoblastoma). Inoltre, devono essere adottati specifici valori di riferimento (Mussa, 2011) possibilmente corretti per età gestazionale. Emiperplasia corporea isolata L emiperplasia corporea isolata, precedentemente denominata anche emi-ipertrofia, è definita clinicamente come la crescita eccessiva ed asimmetrica di una parte del corpo. Questa forma di iperaccrescimento può coinvolgere un intero emilato del corpo o essere localizzata (ad un arto più comunemente ma anche all emivolto o solo all emilingua più di rado). Può accompagnarsi a iperplasia degli organi (visceromegalia), eventualmente con una componente di asimmetria (caratteristica è la presenza di diametri massimi renali diversi tra i due emuntori in corrispondenza con l emiperplasia omolaterale del corpo o dell arto inferiore). La prevalenza di emiiperplasia isolata, variabilmente stimata in 1: nascite (Leck, 1969), è difficile da stabilire con precisione, perché molti casi possono essere così lievi da non essere diagnosticati o possono essere non evidenti alla nascita e quindi sfuggire ai registri delle malformazioni congenite. L emiperplasia corporea isolata, secondo l opinione di parecchi autori, costituisce una variante della BWS per via del fatto che può associarsi talvolta a segni minori della sindrome (nevo flammeo, visceromegalia), presenta il simile rischio oncologico in termini probabilistici (5,9%) e di istotipi rappresentati, perché anch essa si presenta comunemente come forma sporadica, e perché è causata dai medesimi meccanismi molecolari. È da notare come l emiperplasia rappresenti uno dei criteri diagnostici della BWS e come possa essere presente (associata ad alre malformazioni ed anomalie) in una varietà di altri disordini da iperaccrescimento (Hoyme, 1998, Dalal, 2006). Nella sua forma isolata è possibile riscontrare la presenza di difetti molecolari tipici della BWS in circa il 25% dei casi (15% UPD, 7% LoM-IC2, 3% GoM-IC1) (Bliek, 2008). Si ritiene che l espressione della malattia e il basso riscontro di lesioni molecolari consegua alla presenza di alterazioni molecolari con mosaicismo tissutale (Fig. 4): è dimostrato come l applicazione dei medesimi metodi di analisi del DNA su biopsia del tessuto iperplasico anziché su sangue sia in grado di rilevare percentuali di positività nettamente superiori (Sparago, 2007). Indipendentemente dalla positività o negatività degli accertamenti genetici, la presenza di emiperplasia isolata ha per il clinico le medesime implicazioni oncologiche della BWS e i pazienti affetti vengono sottoposti al medesimo screening oncologico (Lapunzina et al., 2005, Clericuzio et al., 2009). 171

6 A. Mussa, G. Battista Ferrero Figura 4. Rappresentazione schematica di vari gradi di mosaicismo tissutale per le anomalie genetiche riscontrabili nella sindrome di Beckwith-Wiedemann e nell emiperplasia corporea isolata. a) Individuo normale; b) Mosaicismo minimo confinato agli organi addominali che si manifesta con nefromegalia monolaterale; c) Mosaicismo dell emisoma che coinvolge gli organi interni monolateralmente; d) Macrosomia generalizzata con visceromegalia in alto livello di mosaicismo tissutale. Oltre a possibili problemi estetici, l emiperplasia può comportare eventuali complicazioni a seconda della sede di insorgenza. Salvo rari casi con rilevante emiperplasia linguale e annesse difficoltà di deglutizione, fonazione e occlusione, di solito l emiperplasia può arrecare disturbi quando, insorgendo agli arti inferiori, determina anche dismetria di grado variabile, che può influire negativamente sulla deambulazione e sullo sviluppo di scoliosi o atteggiamenti posturali scorretti. Per una dismetria di modesta entità (<1 cm) comunemente non è richiesto alcun trattamento. Scarpe correttive ed altri dispositivi ortesici sono in genere impiegati per dismetrie comprese tra 1 e 3 cm, mentre interventi ortopedici di epifisiodesi possono rendersi necessari per correggere le rare discrepanze maggiori o per altri casi selezionati. Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel La sindrome di Simpson-Golabi-Behmel (OMIM # ) è una condizioni con iperaccrescimento generalizzato ad ereditarietà X- linked caratterizzata da un fenotipo clinico ampiamente sovrapponibile a quello della BWS (Golabi et al., 2013): macrosomia pre-e post-natale, macrocefalia, facies caratteristica (coarse face, con ipertelorismo, macrostomia e radice del naso allargata e schiacciata, anomalie labiali), macroglossia, polidattilia, organomegalia, malformazioni genitali, ritardo neuropsicomotorio ed altre incostanti anomalie, tra cui ernia diaframmatica, capezzoli sovrannumerari, difetti malformativi cardiaci, renali ed intestinali, anomalie scheletriche (fusione vertebrale, scoliosi, pectus excavatum, anomalie costali). è associata a aumentato rischio neoplastico (la cui incidenza è stimata approssimativamente al 10% e riguarda essenzialmente lo sviluppo di tumore di Wilms, sebbene siano anche stati descritti altri istotipi) (Cottereau et al., 2013, Mateos et al., 2013). Alterazioni nell espressione del gene codificante la proteina glypican-3 (GPC3) sono causative della sindrome (Neri et al., 1996). La proteina è un proteoglicano eparansolfato ancorato alla membrana cellulare con un glicosilfosfatidilinositolo: studi dimostrano come sia una molecola con funzione recettoriale coinvolta nel pathway del signalling dell IGF2 con azione modulante e un importante ruolo nel controllo della crescita dei tessuti di derivazione mesodermica (Bentov et al., 2004). Il recettore GPC3 modulerebbe localmente il ruolo accrescitivo dell IGF2 (Cheng et al., 2008). Questo spiega come mutazioni in GPC3 con perdita di funzione della proteina glypican-3 o delezioni del gene causino il quadro clinico e l ampia sovrapposizione fenotipica della sindrome di Simpson-Golabi-Behmel con la BWS (Garavelli et al., 2012). L espressività clinica è variabile, da forme con severe malformazioni e letali alla nascita (fino al 50% dei casi maschili) fino a fenotipi lievi che si riscontrano solitamente nelle femmine eterozigoti. Le femmine possono presentare manifestazioni cliniche e dismorfismi lievi che facilmente sfuggono all attenzione clinica e che vengono comunemente notate in caso di familiarità per la sindrome di Simpson-Golabi-Behmel. La variabile espressività clinica osservata nelle femmine è correlata all inattivazione non casuale del cromosoma X. Le implicazioni oncologiche della sindrome rendono necessario uno screening ecografico sulla scorta di quello descritto per la BWS (Lapunzina, 2005). Discusso e poco documentato è il ruolo del dosaggio di marker tumorali. Sindrome di Perlman La sindrome di Perlman (OMIM # ) si sovrappone ampiamente alla BWS (macrosmia, organomegalia, anomalie malformative re- 172

7 Sindromi malformative con iperaccrescimento a evidenza neonatale nali) dalla quale si distingue per il comune riscontro di macrocefalia (nella sindrome BWS infatti, la circonferenza cranica è normale, presentando quindi microcefalia relativa), specifiche anomalie faciali (la più rilevante è il labbro superiore ripiegato all insù, fronte prominente, occhi infossati e un ampio ponte nasale depresso), un elevato tasso di mortalità infantile (65%), severità delle manifestazioni cliniche e alta incidenza di tumore di Wilms, spesso in contesto di nefroblastomatosi con sviluppo di tumori metacroni. Macroglossia, difetti maggiori della parete addominale e anomalie morfologiche del padiglione auricolare sono comunemente assenti nella sindrome di Perlman (Alessandri et al., 2008, Fahmy et al., 1998). Viceversa, polidramnios, macrosomia fetale, nefromegalia estrema ed ipoglicemie iperinsulinemiche sono caratteristiche fenotipiche più comuni e generalmente più marcate che nella BWS. L anomalia molecolare alla base della sindrome di Perlamn è stata delucidata recentemente e consiste nella mutazione germinale autosomica recessiva del gene DIS3L2, che codifica per una ribonucleasi e la cui mancata funzione risulta in errori mitotici e aumentata proliferazione cellulare (Astuti et al., 2012). Vista l esiguità dei casi descritti in letteratura, non esistono chiare indicazioni all esecuzione di screening oncologico, anche se sembra ragionevole sottoporre questi pazienti a ecografie addominali con una cadenza molto ravvicinata (Lapunzina, 2005). Sindrome di Sotos Le caratteristiche cliniche principali della sindrome di Sotos (OMIM # ) sono l aspetto faciale caratteristico, la spiccata macrocefalia, la presenza di convulsioni, anomalie morfologiche dell encefalo e ritardo dello sviluppo neuropsicomotorio. Circonferenza cranica ed altezza/lunghezza sono i parametri somatici più interessati dal anomalia di sviluppo, solitamente ampiamente oltre il 97 percentile per l età. Manifestazioni cliniche riscontrate incostantemente sono ipotonia ed ittero neonatale, difficoltà di alimentazione nel primo anno di vita, sporadiche anomalie cardiache e genito-urinarie o scheletriche (scoliosi). L imaging cerebrale consente di riscontrare frequenti anomalie del parenchima cerebrale, come dilatazione ventricolare ed ipoplasia del corpo calloso. L età ossea avanzata è una caratteristica considerata tipica, presente in più di tre quarti dei soggetti con diagnosi molecolare (Tatton-Brown et al., 2013, Leventopoulos et al., 2009). Nella seconda infanzia solitamente le caratteristiche faciali diventano tipiche: fronte ampia ed alta, attaccatura alta dei capelli, viso lungo e stretto, rima palpebrale obliqua, mento prominente ed appuntito. La diagnosi, precedentemente clinica e basata sui criteri diagnostici di Cole e Hughes del 1994, si basa sul sospetto clinico e la conferma molecolare con ricerca di mutazioni o delezioni (aploinsufficienza) del gene NSD1 (nuclear SET domain-receptor protein 1) sulla regione cromosomica 5q35. Nei casi familiari l ereditarietà è di tipo ausomico dominante. È da segnalare come la frequenza di delezioni sia maggiore nella popolazione giapponese rispetto alla caucasica, dove costituisce oltre il 50% dei casi osservati. È stata osservata una correlazione tra genotipo e fenotipo nella sindrome di Sotos, per cui le cardiopatie congenite, le anomalie urogenitali e il ritardo psicomotorio severo sono più comuni nei casi con microdelezione. Viceversa, i pazienti con microdelezione presentano generalmente un iperaccrescimento somatico meno pronunciato rispetto a quelli con mutazione. Tuttavia è da sottolineare come non sia stata osservata la presenza di una correlazione tra l estensione della microdelezione e la severità del fenotipo clinico e come si assista spesso, nell ambito di casi familiari, alla presenza di fenotipi spiccatamente diversi per caratteristiche e gravità di presentazione (Cytrynbaum et al., 2005, Faravelli, 2005). Il rischio di sviluppo di neoplasie maligne o benigne in pazienti affetti da sindrome di Sotos è stimato tra il 2 e 4% ed è relativo principalmente all età evolutiva. I tumori osservati sono il teratoma sacrococcigeo, il ganglioneuroma, il neuroblastoma, la leucemia linfoblastica acuta e il carcinoma polmonare a piccole cellule. Ad oggi non si hanno raccomandazioni relative allo screening oncologico per i bambini con sindrome di Sotos, dato che il rischio assoluto è considerato relativamente basso e le neoplasie riscontrate difficilmente inseribili in un programma di screening oncologico (Lapunzina, 2005). Sindrome di Weaver Le caratteristiche cardine della sindrome di Weaver (OMIM # ) consistono in crescita eccessiva prenatale e postnatale, età ossea marcatamente avanzata, macrocefalia spiccata, camptodattilia, lieve ritardo dello sviluppo neuropsicomotorio, principalmente con compromissione della sfera dell espressione verbale (Neylon et al., 2012). Non esistono attuali stime sull incidenza di cancro nella sindrome, ma viene ritenuto che il rischio sia aumentato rispetto alla popolazione generale. La sovrapposizione fenotipica con la sindrome di Sotos è marcata e sono riportate in letteratura segnalazioni di pazienti con caratteristiche fenotipiche della Sindrome di Weaver e alterazioni molecolari del gene della Sotos (mutazione NSD1). Recentemente, studi di whole-exome sequencing hanno chiarito che la sindrome di Weaver è un entità nosologica differente, caratterizzata geneticamente da mutazioni nel gene EZH2, gene che codifica per una metiltransferasi istonica che agisce epigeneticamente come repressore della trascrizione genica (Gibson, 2011, Tatton-Brown et al., 2011). Macrocephaly capillary malformation polymicrogyria syndrome La macrocephaly capillary malformation polymicrogyria syndrome (MCAP, OMIM # ) è caratterizzata da uno spettro di anomalie che includono megalencefalia, crescita eccessiva prenatale, asimmetria corporea (emiperplasia) o dell encefalo, malformazioni vascolari cutanee, sindattilia o polidattilia postassiale, e malformazioni cerebrali con anomalia di Chiari tipo I e corticali con frequente riscontro di polimicrogiria perisilviana (Papetti et al., 2012). La MCAP era precedentemente nota con il nome di macrocephaly-cutis marmorata telangiectatica syndrome. La MCAP è un disordine sporadico con iperaccrescimento le cui basi molecolari sono in corso di definizione: recentemente sono state identificate mutazioni attivanti sia germinali che postzigotiche in tre geni della cascata di segnale cellulare del fosfatidilinositolo-3-kinasi (PIK3CA, AKT3 e MTOR). Si ipotizza che il disordine derivi dall iperattivazione a mosaico di questa via di trasduzione del segnale intracellulare (Mirzaa et al., 2012, Rivière et al., 2012). Il rischio tumorale non è noto, sebbene esistano report che segnalano la possibilità di meningiomi, leucemie e tumore di Wilms. Pare ragionevole l esecuzione di frequenti controlli clinici ed ecografie dell addome nell infanzia (Lapunzina, 2005). Sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba La sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba (OMIM # ) è una malattia da iperaccrescimento somatico caratterizzata da macrosomia neonatale, spiccata macrocefalia, macule pigmentate del glan- 173

8 A. Mussa, G. Battista Ferrero de, sviluppo di amartomi benigni e lipomi sottocutaneo-viscerali, emangiomi e polipi intestinali. Dismorfismi (bozze frontali, ipertelorismo, rime palpebrali, epicanto inverso, filtro lungo con il labbro superiore sottile e bocca larga con relativa micrognazia), lassità ligamentosa, anomalie scheletriche (pectus excavatum e scoliosi) e macchie cutanee cafè-au-lait sono caratteristiche aggiuntive frequentemente presenti. Possono associarsi inoltre disturbi neuromuscolari di tipo miopatico dei muscoli prossimali degli arti e sviluppo neuropsicomotorio ritardato in maniera estremamente variabile. La sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba è estremamente pleiotropica e le sue svariate caratteristiche fenotipiche raramente si manifestano costantemente in ogni paziente: tipicamente ognuna delle caratteristiche presenta un ampio spettro di severità venendo a delineare un vasto ventaglio fenotipico che spazia da forme estremamente severe a forme ad espressività minima. La sindrome era precedentemente diagnosticata sulla base di criteri clinici, ovvero in base alla presenza almeno 3 delle 4 principali caratteristiche (macrocefalia, lipomatosi, emangiomi, e pene maculato). Attualmente, i criteri diagnostici impiegati in passato per la diagnosi di sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba non sono universalmente condivisi e due delle caratteristiche sono considerate sufficienti per procedere ad approfondimento molecolare (Hendriks et al., 2003, Hobert et al., 2009). La sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba è autosomica dominante, con circa il 40% dei casi da mutazioni de novo. Mutazioni germinali inattivanti del gene PTEN (phosphatase and tensin homolog gene) sono riscontrate in circa il 60% degli individui che soddisfano la diagnosi clinica. PTEN è un oncosoppressore tumorale localizzato sulla regione cromosomica 10q23.3 e riveste un importante ruolo nel ciclo di proliferazione cellulare, migrazione e apoptosi. Mutazioni somatiche del gene sono state riscontrate in svariati tumori solidi umani, il che spiega l aumento spiccato di rischio di cancro nella sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba. Attualmente viene inclusa nella più ampia definizione di PTEN-amartoma tumor syndromes (PHTS) con la sindrome di Cowden (poliposi intestinatale e predisposizione oncologica), la sindrome di Proteus e Proteus-like e la sindrome di Lhermitte-Duclos. Tutte le PHTS presentano mutazioni del gene PTEN e un certo grado di sovrapposizione clinica, anche se sono comunemente ben delineabili dal punto di vista fenotipico e facilmente distinguibili l una dall altra (Mester et al., 2013; Blumenthal et al., 2008; Eng, 2003). Il rischio oncologico dei pazienti con sindrome di Bannayan-Riley- Ruvalcaba è tipicamente aumentato, con spiccata predisposizione a sviluppare neoplasie maligne e benigne intestinali, tiroidee, uterine e cancro al seno non solo nell infanzia ma soprattutto in epoca giovanile. Fino al 30% dei pazienti manifestano coinvolgimento tiroideo con sviluppo di gozzo multinodulare, adenoma della tiroide, carcinoma tiroideo differenziato non midollare o tiroidite linfocitaria autoimmune. Lo screening oncologico nella BRRs rappresenta un punto cardine della gestione medica: si suggerisce nell adulto l esecuzione semestrale-annuale di ecografia tiroidea e uterina e/o mammaria (se non mammografia o risonanza magnetica), esame delle urine e ricerca del sangue occulto fecale dai anni. Sebbene le neoplasie infantili siano più rare che nel giovane adulto, anche nei bambini parrebbe opportuno iniziare un simile screening oncologico riducendo al minimo invasività e medicalizzazione: ecografia tiroidea ed addominale e ricerca di sangue occulto fecale con cadenza annuale, aggiungedo anche ecografia mammaria dopo la pubertà (Blumenthal et al., 2008; Lapunzina et al., 2005). Diagnosi differenziale e sovrapposizione fenotipica/ genotipica Sulla base della prevalenza alla nascita la BWS deve sempre essere la prima sindrome da iperaccrescimento ad essere sospettata in caso di macrosomia neonatale. La diagnosi differenziale può essere complessa a causa della variabilità clinica e dell ampia sovrapposizione fenotipica con le altre sindromi con iperaccrescimento (Baujat, 2005; Mussa 2010; Neylon et al., 2012), sebbene alcune caratteristiche cliniche distintive possano orientare più facilmente verso una diagnosi corretta (Tab. II). Distintivi dismorfismi facciali non sono facilmente riconoscibili nei neonati, e il fenotipo può non rendersi immediatamente palese, ma richiedere una prolungata osservazione clinica prima di poter essere completamente definito. Come già riportato, la macroglossia, una delle caratteristiche cardine della BWS, può svilupparsi nei primi mesi di vita o può regredire durante i primi anni. L emiperplasia corporea, soprattutto quando di modesta entità, tende ad essere riconosciuta in epoche successive, durante l accrescimento e si osserva raramente nel neonato. Una ecografia doppler dei vasi del distretto iperplasico è utile per escludere anomalie vascolari responsabili di asimmetria osservate in altre situazioni cliniche contraddistinte da iperaccrescimento localizzato con iperafflusso ematico. Onfalocele e macroglossia sono caratteristiche altamente suggestive di BWS, ma entrambi possono essere presenti anche nella sindrome di Simpson-Golabi-Behmel e nella sindrome di Perlman. I neonati con crescita eccessiva devono essere inoltre attentamente valutati alla ricerca di anomalie non evidenti all esame obiettivo. Indagini di imaging mirate possono essere utili per supportare la diagnosi: l età ossea avanzata è comune, ma più spiccata nella sindrome di Sotos, l ecografia addominale può rivelare malformazioni renali e organomegalia, la radiografia del torace o l ecografia cardiaca permettono di identificare la cardiomegalia. Quando la macrosomia è associata a macrocefalia relativa il sospetto diagnostico deve essere orientato verso le sindromi di Sotos, Bannayan- Riley-Ruvalcaba, CMAP e Weaver. In presenza di macrocefalia la risonanza magnetica encefalica è comunemente necessaria: inoltre specifiche alterazioni possono essere riscontrate in alcune di queste sindromi (dilatazione ventricolare nella Sotos, polimicrogiria e Chiari tipo I nella CMAP). L inquadramento diagnostico è importantissimo per la definizione del rischio di ricorrenza, per la prevenzione delle complicanze e per la programmazione del follow-up. Ogni sindrome da iperaccrescimento presenta caratteristiche, evoluzione, ereditarietà e necessità cliniche differenti. Pertanto la personalizzazione dell assistenza medica è mandatoria da un lato per ottimizzare le possibilità di prevenzione e dall altro per evitare la medicalizzazione eccessiva. L avvio ragionato di un percorso a tappe di specifici test molecolari è fondamentale per il corretto inquadramento nosologico. Vista l elevata sovrapposizione clinica di questo gruppo di disordini, la letteratura medica è ricca di osservazioni di casi con discordanza genotipo/fenotipo, come quadri BWS con genetica molecolare positiva per alterazioni tipiche della sindrome di Sotos e viceversa. Sono numerose le segnalazioni di pazienti con fenotipo tipico di sindrome di Weaver e mutazione di NSD1, così come abbondano le descrizioni di casi con caratteri BWS e lesioni molecolari tipiche della sindrome di Simpson-Golabi-Behmel. Le acquisizioni scientifiche in rapida progressione nell ultimo decennio consentiranno di delineare al meglio le correlazioni tra genotipo e fenotipo e attualmente, ci si orienta sempre più verso una classificazione nosologica basata sulle lesioni molecolari. In ogni circostanza, quando non è possibile un chiaro inquadramento diagnostico della condizione, la gestione medica del caso prescinde 174

9 Sindromi malformative con iperaccrescimento a evidenza neonatale Tabella II. Caratteristiche cliniche distintive e diagnosi differenziale delle più comuni sindromi da iperaccrescimento. Le caratteristiche delle varie sindromi sono rappresentate con:, mai presenti; +, osservate occasionalmente; ++, frequenti; +++ molto frequenti Caratteristiche S. Beckwith- Wiedemann S. Simpson-Golabi -Behmel S. Perlman S. Sotos S. Weaver S. Bannayan Riley Ruvalcaba OMIM# Iperaccrescimento neonatale Macrocefalia Caratteristiche faciali Ipoplasia centrofaciale, prognatismo, macrostomia, macroglossia Dismorfismi, solco/ incisura del labbro, ipertelorismo, prognatismo, macrostoma Ponte nasale depresso, eversione del labbro superiore Dolicocefalia, facies triangolare, fronte prominente, ipertelorismo Ipertelorismo, volto e fronte allargati, micrognazia, incisura al mento Bozze frontali, filtro breve, eversione labbro superiore, rima oculare obliqua Capillary Malformation- Macrocrania Emangiomi al volto, emiperplasia del volto, fronte ampia Anomalie reno-ureterali Onfalocele Difetti minori della parete addominale Anomalie scheletriche Polidattilia Sindattilia Macroglossia Incisure auricolari/pits elicali Nevo flammeo Malformazioni cardiache Ipoglicemia neonatale Emiperplasia Malformazioni genitali Organomegalia Palatoschisi Polidramnios Malformazioni sistema nervoso centrale rare Convulsioni Ipotonia neonatale Anomalie caratteristiche Anomalie vertebrali, capezzoli sovrannumerari Ascite fetale Camptodattilia, anomalie vertebrali cervicali Macchie pigmentate al pene, tricolemmomie linguali Polimicrogiria, Chiari tipo I, malformazioni capillari cutanee segue 175

10 A. Mussa, G. Battista Ferrero continua Tabella II. Capillary Malformation- Macrocrania S. Perlman S. Sotos S. Weaver S. Bannayan Riley Ruvalcaba S. Simpson-Golabi -Behmel Caratteristiche S. Beckwith- Wiedemann Mortalità neonatale 20%? 70%?? -? Ritardo neuropsicomotorio +/ Wilms Neuroblastoma Lipomi Tumori tiroidei Polipi intestinali Emangiomi Carcinoma mammella, cervice e utero Wilms Neuroblastoma Wilms Leucemia Wilms Epatoblastoma Predisposizione oncologica Wilms Epatoblastoma Adrenocarcinoma Neuroblastoma Altri Rischio tumorale ~10% ~15% ~50% 2-5% ~9% ~50%? Mutazioni EZH2 Mutazioni PTEN 60% PIK3CA, AKT3 e MTOR GPC3 (X-linked) DIS3L2 Mutazioni e delezioni NSD1 Anomalie genetiche LoM-IC2 50%, UPD11 20%, GoM-IC1 10%, Mutazioni CDKN1C 5%, non noto 15-20% dalla diagnosi eziologica. Il follow-up in questo caso è volto alla precoce identificazione delle possibili complicanze tumorali con l applicazione delle metodiche quali dosaggio seriato dei marker tumorali ed esecuzione cadenziata di ecografie dell addome dal momento che gran parte delle sindromi con iperaccrescimento comporta alta predisposizione per le neoplasie embrionali (Tab. III) (Lapunzina, 2005). In buona parte di questi casi uno stretto follow-up clinico genetico-pediatrico consente di delineare la diagnosi eziologica in una fase successiva. Conclusioni Le sindromi da iperaccrescimento rappresentano entità nosologiche complesse, molto variabili nella loro presentazione clinica e con un ampia sovrapposizione geno-fenotipica. La disregolazione dei meccanismi di crescita cellulare che causa questo gruppo di disordini implica quasi costantemente un parallelo aumento del rischio oncologico. Si tratta di un capitolo della medicina in costante aggiornamento e l attuale rapido aumento delle conoscenze in materia della loro definizione molecolare consentirà da un lato l ampliamento della conoscenza sui meccanismi di accrescimento e oncogenesi, dall altro una prossima classificazione nosologica dei disordini, cui conseguirà una migliore definizione delle necessità cliniche. La conoscenza delle più comuni manifestazioni sindromiche in questo ambito consente al pediatra di poter avere un elevato sospetto diagnostico e di gestire appropriatamente i casi migliorando sensibilmente le possibilità di prevenzione delle complicanze. Box di orientamento Sebbene l attenzione dei pediatri finora sia stata prevalentemente incentrata sullo scarso accrescimento, nell ultima decade, sempre maggiore interesse rivestono le tematiche relative all accrescimento corporeo eccessivo su base genetica o ambientale. La progressiva delineazione e catalogazione di specifici disordini caratterizzati da iperaccrescimento somatico su base genetica è avvenuta di recente, così come recenti sono le scoperte biologiche relative ai complessi meccanismi molecolari alla base di questi disordini. L iperaccrescimento somatico frequentemente è associato ad un intrinseco aumento di rischio neoplastico, per cui specifici programmi di follow-up e sorveglianza clinica sono impiegati nella pratica clinica al fine di minimizzare i danni derivanti dalle potenziali complicazioni. La conoscenza dei principali e più comuni quadri clinici di presentazione delle sindromi da iperaccrescimento e delle indagini molecolari indispensabili per confermare i sospetti è di rilevante importanza per il pediatra. Paradigmatica è la sindrome di Beckwith-Wiedemann, la più comune di queste condizioni, per la quale il livello di sospetto clinico deve essere elevato. Bibliografia Alessandri JL, Cuillier F, Ramful D et al. Perlman syndrome: report, prenatal findings and review. Am J Med Genet A 2008;146A: Astuti D, Morris MR, Cooper WN et al. Germline mutations in DIS3L2 cause the Perlman syndrome of overgrowth and Wilms tumor susceptibility. Nat Genet 2012;44: Baujat G, Rio M, Rossignol S et al. Clinical and molecular overlap in overgrowth syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005;137C:4-11. ** L articolo revisiona le principali differenze cliniche nell ambito degli iperaccrescimenti somatici con sovrapposizione fenotipica. Bentov I, Werner H. IGF, IGF receptor and overgrowth syndromes. Pediatr Endocrinol Rev 2004;1: Bliek J, Maas S, Alders M et al. Epigenotype, phenotype, and tumors in patients with isolated hemihyperplasia. J Pediatr 2008;153:

11 Sindromi malformative con iperaccrescimento a evidenza neonatale Tabella III. Proposta di follow-up ed accertamenti per screening oncologico e delle complicanze nei pazienti con iperaccrescimento sindromico. Evidenza ed accordo scientifico esiste per la sindrome di Beckwith-Wiedemann e l emiperplasia corporea isolata. Per gli altri disordini da iperaccrescimento, per i quali non sono attualmente disponibili evidenze scientifiche completamente esaustive, viene riportato quanto effettuato presso il nostro centro sulla base dell esperienza,di quanto proposto in letteratura e delle opinioni di esperti in materia. Per approfondimenti si rimanda a Lapunzina et al., Sindrome Accertamenti e tempistiche nel follow-up Beckwith-Wiedemann Esame obiettivo + ecografia addominale ogni 3 mesi sotto i 5 anni di età, ogni 4 mesi dai 5 ai 10 anni Emiperplasia isolata Dosaggio alfa-fetoproteina ogni 2-3 mesi sotto i 5 anni di età Emocromo, glicemia, creatinina, calciuria/creatininuria, esame urine ogni 6 mesi sotto i 5 anni di età e almeno 1 volta l anno oltre i 5 anni di vita. Simpson-Golabi-Behmel Perlman Sotos Weaver Bannayan Riley Ruvalcaba Capillary Malformation-Macrocrania Esame obiettivo + ecografia addominale ogni 3 mesi sotto i 5 anni di età, ogni 4 mesi dai 5 ai 10 anni Dosaggio alfa-fetoproteina ogni 2-3 mesi sotto i 5 anni di età Emocromo, glicemia, creatinina, esame urine ogni 6 mesi sotto i 5 anni di età e almeno 1 volta l anno oltre i 5 anni di vita. Esame obiettivo + ecografia addominale ogni 2 mesi sotto i 5 anni di età, ogni 3-4 mesi dai 5 ai 10 anni Emocromo, glicemia, creatinina, esame urine ogni 4-6 mesi sotto i 5 anni di età e almeno 1 volta l anno oltre i 5 anni di vita. Esame obiettivo + emocromo + esame urine + ecografia addominale ogni 6 mesi RMN encefalo basale e su indicazione Ecografia tiroidea, e dalla pubertà uterina e mammaria, ogni 6-12 mesi Sangue occulto fecale, emocromo, ogni anno TSH ft4 anticorpi anti-tireoperossidasi e anti-tireoglobulina ogni anno RMN encefalica periodicamente (2-4 anni) in epoca pediatrica Nell adulto inoltre esame urine con citologico e citologico cervice uterina ogni 6-12 mesi, visita senologica con mammografia/ecografia/rmn mammaria ogni anno Visita clinica ogni 4 mesi nella prima infanzia e ogni 6-12 mesi dai 5 anni di età, ecografia addome ogni 4 mesi fino a 8-10 anni di vita, successivamente 1 volta l anno. RMN encefalo ogni 6-12 mesi nei primi 3 anni di vita salvo diversa indicazione Blumenthal GM, Dennis PA. PTEN hamartoma tumor syndromes. Eur J Hum Genet 2008;16: Chiesa N, De Crescenzo A, Mishra K et al. The KCNQ1OT1 imprinting control region and non-coding RNA: new properties derived from the study of Beckwith-Wiedemann syndrome and Silver-Russell syndrome cases. Hum Mol Genet 2012;21: Cheng W, Tseng CJ, Lin TT et al. Glypican-3-mediated oncogenesis involves the Insulin-like growth factor-signaling pathway. Carcinogenesis 2008;29: Chitayat D, Rothchild A, Ling E et al. Apparent postnatal onset of some manifestations of the Wiedemann-Beckwith syndrome. Am J Med Genet 1990;36: Choufani S, Shuman C, Weksberg R. Beckwith-Wiedemann syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010;154C: **Eccellente review sulla syndrome di Beckwith-Wiedemann che riassume efficacemente le principali nozioni cliniche e molacolari sul disordine. Clericuzio CL, Chen E, McNeil DE et al. Serum alpha-fetoprotein screening for hepatoblastoma in children with Beckwith-Wiedemann syndrome or isolated hemihyperplasia. J Pediatr 2003;14: Clericuzio CL, Martin RA. Diagnostic criteria and tumor screening for individuals with isolated hemihyperplasia. Genet Med 2009;11: Cooper WN, Luharia A, Evans GA et al. Molecular subtypes and phenotypic expression of Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur J Hum Genet 2005;13: Cottereau E, Mortemousque I, Moizard MP et al. Phenotypic spectrum of Simpson- Golabi-Behmel syndrome in a series of 42 cases with a mutation in GPC3 and review of the literature. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2013;163: Cytrynbaum CS, Smith AC, Rubin T et al. Advances in overgrowth syndromes: clinical classification to molecular delineation in Sotos syndrome and Beckwith- Wiedemann syndrome. Curr Opin Pediatr 2005;17: Dalal AB, Phadke SR, Pradhan M et al. Hemihyperplasia syndromes. Indian J Pediatr 2006;73: * Revisione sistematica delle sindromi genetiche e della diagnosi differenziale delle malattie con emiperplasia corporea. Eng C. PTEN: one gene, many syndromes. Hum Mutat 2003;22: Fahmy J, Kaminsky CK, Parisi MT. Perlman syndrome: a case report emphasizing its similarity to and distinction from Beckwith-Wiedemann and prune-belly syndromes. Pediatr Radiol 1998;28: Faravelli F. NSD1 mutations in Sotos syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet ;137C: Garavelli L, Gargano G, Simonte G et al. Simpson-Golabi-Behmel syndrome type 1 in a 27-week macrosomic preterm newborn: the diagnostic value of rib malformations and index nail and finger hypoplasia. Am J Med Genet A 2012;158A: Gibson WT, Hood RL, Zhan SH et al. Mutations in EZH2 cause Weaver syndrome. Am J Hum Genet 2012;90: Golabi M, Leung A, Lopez C. Simpson-Golabi-Behmel Syndrome Type 1. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Stephens K, editors. GeneReviews Seattle (WA): University of Washington, Seattle; ** Review sulle caratteristiche cliniche e molecolari della sindrome di Simpson- Golabi-Behmel. Greer KJ, Kirkpatrick SJ, Weksberg R et al. Beckwith-Wiedemann syndrome in adults: observations from one family and recommendations for care. Am J Med Genet A 2008;146A: Hendriks YM, Verhallen JT, van der Smagt JJ et al. Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome: further delineation of the phenotype and management of PTEN mutation-positive cases. Fam Cancer 2003;2: Hobert JA, Eng C. PTEN hamartoma tumor syndrome: an overview. Genet Med 2009;11: ** Review completa sullo spettro sindromologico delle mutazioni del gene PTEN. Hoyme HE, Seaver LH, Jones KL et al. Isolated hemihyperplasia (hemihypertrophy): report of a prospective multicenter study of the incidence of neoplasia and review. Am J Med Genet 1998;79: Lapunzina P. Risk of tumorigenesis in overgrowth syndromes: a comprehensive review. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005;137C:

12 A. Mussa, G. Battista Ferrero ** Revisione ssitematica dell evidenza di rischio neoplastico nelle varie sindromi da iperaccrescimento con proposte pratiche di gestione clinica dei pazienti al follow-up. Leck I, Record RG, McKeown T et al. The incidence of malformations in Birmingham, England, Teratology 1968;1: Leventopoulos G, Kitsiou-Tzeli S, Kritikos K et al. A clinical study of Sotos syndrome patients with review of the literature. Pediatr Neurol 2009;40: Mirzaa GM, Conway RL, Gripp KW et al. Megalencephaly-capillary malformation (MCAP) and megalencephaly-polydactyly-polymicrogyria-hydrocephalus (MPPH) syndromes: two closely related disorders of brain overgrowth and abnormal brain and body morphogenesis. Am J Med Genet A 2012;158A: Mateos ME, Beyer K, López-Laso E et al. Simpson-Golabi-Behmel syndrome type 1 and hepatoblastoma in a patient with a novel exon 2-4 duplication of the GPC3 gene. Am J Med Genet A 2013;161A: Mester J, Eng C. When Overgrowth Bumps Into Cancer: The PTEN-Opathies. Am J Med Genet C doi: /j x. Mussa A, Chiesa N, Porta F et al. The overlap between Sotos and Beckwith- Wiedemann syndromes. J Pediatr 2010;156: Mussa A, Ferrero GB, Ceoloni B et al. Neonatal hepatoblastoma in a newborn with severe phenotype of Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur J Pediatr 2011;170: Mussa A, Peruzzi L, Chiesa N et al. Nephrological findings and genotypephenotype correlation in Beckwith-Wiedemann syndrome. Pediatr Nephrol 2012;27: Mussa A, Russo S, De Crescenzo A et al. Prevalence of Beckwith-Wiedemann syndrome in North West of Italy. Am J Med Genet C doi / ajmg.a Neri G, Gurrieri F, Zanni G et al. Clinical and molecular aspects of the Simpson- Golabi-Behmel syndrome. Am J Med Genet 1998;79: Neylon OM, Werther GA, Sabin MA. Overgrowth syndromes. Curr Opin Pediatr 2012;24: Papetti L, Tarani L, Nicita F et al. Macrocephaly-capillary malformation syndrome: description of a case and review of clinical diagnostic criteria. Brain Dev 2012;34: Riccio A, Sparago A, Verde G et al. Inherited and Sporadic Epimutations at the IGF2-H19 locus in Beckwith-Wiedemann syndrome and Wilms tumor. Endocr Dev 2009;14:1-9. Rivière JB, Mirzaa GM, O Roak BJ et al. De novo germline and postzygotic mutations in AKT3, PIK3R2 and PIK3CA cause a spectrum of related megalencephaly syndromes. Nat Genet 2012;44: Rump P, Zeegers MP, van Essen AJ. Tumor risk in Beckwith-Wiedemann syndrome: A review and meta-analysis. Am J Med Genet A 2005;136: Shuman C, Beckwith JB, Smith AC et al. Beckwith-Wiedemann Syndrome. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Stephens K, editors. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; Smith AC, Shuman C, Chitayat D et al. Severe presentation of Beckwith-Wiedemann syndrome associated with high levels of constitutional paternal uniparental disomy for chromosome 11p15. Am J Med Genet A 2007;143A: Sparago A, Cerrato F, Vernucci M et al. Microdeletions in the human H19 DMR result in loss of IGF2 imprinting and Beckwith-Wiedemann syndrome. Nat Genet 2004;36: Sparago A, Russo S, Cerrato F et al. Mechanisms causing imprinting defects in familial Beckwith-Wiedemann syndrome with Wilms tumour. Hum Mol Genet 2007;16: Tatton-Brown K, Cole TRP, Rahman N. Sotos Syndrome. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Stephens K, editors. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; Tatton-Brown K, Hanks S, Ruark E et al. Germline mutations in the oncogene EZH2 cause Weaver syndrome and increased human height. Oncotarget 2011;2: Visser R, Kant SG, Wit JM et al. Overgrowth syndromes: from classical to new. Pediatr Endocrinol Rev 2009;6: Weksberg R, Shuman C, Beckwith JB. Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur J Hum Genet 2010;18:8-14. Corrispondenza Giovanni Battista Ferrero e Alessandro Mussa, Dipartimento di Scienze della Salute Pubblica e Pediatriche, Università degli Studi di Torino, Piazza Polonia, , Torino. giovannibattista.ferrero@unito.it; alessandro.mussa@unito.it 178