Mendrisio Medical Meeting

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Natalia Ferrari
10 anni fa
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1 Mendrisio Medical Meeting Aspetti clinico-oncologici rilevanti nelle patologie di milza e linfonodi = I LINFOMI Michele Ghielmini Servizio di oncologia medica Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI)

LINFOMI Michele Ghielmini Servizio di oncologia

2 Incidenza www. Ti.ch/tumori 60,000 USA TICINO: media 75 nuovi casi/anno Incidenza annuale 45,000 30,000 15,000 ~4% aumento annuo Anno Adattato da Greenlee et al. CA Cancer J 2001;51:15 36

3 Evoluzione dei linfociti B Plasmocita Pro-B Pre-B B Immatura B Naïve Centroblasto IgM IgM Centrocita IgD Mutazioni somatiche B-memoria Midollo osseo linfonodo Organi linfatici

4 La prima classificazione dei linfomi non-hodgkin FOLLICOLARE DIFFUSO

5 Classificazione WHO (2001): principi definire entità di malattia distinte riconoscibili dai patologi rilevanza clinica riconoscere per ogni entità Caratteristiche biologiche morfologiche immunofenotipiche citogenetiche molecolari Caratteristiche cliniche presentazione clinica evoluzione risposta alla terapia Nel limite del possibile, la classificazione deve basarsi sulla controparte normale della cellula tumorale

citogenetiche molecolari Caratteristiche cliniche presentazione clinica evoluzione risposta alla

6 I più frequenti linfomi non-hodgkin

7 Semplificando.. Linfomi ad accumulo (indolenti) Linfomi a crescita veloce (aggressivi) Linfomi a reazione infiammatoria (Hodgkin)

8 Linfomi indolenti: caso clinico 1994 Cuoco di 22 anni LN ingranditi in tutto il corpo Linfoma follicolare stadio IV grado 2 Midollo infiltrato al 30% Hb and LDH normali

9 Approccio terapeutico 1994: diagnosi Wait and see 1996 chiara progressione Chlorambucil per 9 mesi Remissione completa 2004 recidiva limitata alla tonsilla sinistra Operato radicalmente

10 16 anni dopo ha 37 anni É sposato Ha 2 figli sani di 10 e 6 anni Sta benissimo, lavora a tempo pieno Ed ha ancora così tante possibilità terapeutiche.

11 40% dei linfomi non-hodgin Appaiono lentamente, sono disseminati, evolvono su decenni, sono inguaribili e il trattamento, in generale, mira a diminuire i sintomi. Clinica: linfoadenoapatia generalizzata e non dolorosa, infiltrazione del midollo osseo Possono trasformarsi in linfomi aggressivi

12 Analisi di 220 FL; 9 y. med f-up incidenza della trasformazione: 24% probabilità a 5 anni: 22% a 10 anni: 31% La frequenza della trasformazione é costante fino a 6 anni, poi si riduce

13 Sopravvivenza dei principali linfomi nella casistica IOSI 1.00 cause-specific survival MALT FL MCL PTCL CLL/SLL DLBCL 0.00 NHL outcome, by histology (IOSI database ) years from diagnosis

14 Linfomi agressivi: caso clinico 2001 Impiegato di 34 anni LN ingrandito al collo, cresce rapidamente Linfoma Burkitt-like stadio II LN mediastinici patologici

15 Approccio terapeutico Oltre al LN asportato permangono LN al collo e all ilo polmonare Polichemioterapia agressiva LN cervicale cresce! RXT locale seguita da chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali autologhe Da 6 anni il paziente é in remissione

16 50% dei linfomi non-hodgin Crescono velocemente, sono poco disseminati, evolvono in pochi mesi, sono guaribili e il trattamento, in generale, mira alla guarigione. Clinica: linfoadenopatie localizzate e talvolta dolorose, localizzazioni extranodali frequenti, infiltrazione del midollo osseo rara Se resistenti alla chemioterapia, possono essere recuperati con trapianto autologo di cellule staminali

Clinica: linfoadenopatie localizzate e talvolta dolorose, localizzazioni extranodali frequenti,

17 Linfomi di Hodgkin: caso clinico 2000 Studentessa di 19 anni Stanca LN ingrandito al collo, +/- stabile Linfoma di Hodgkin stadio IIA

18 Stadiazione e approccio terapeutico 4 mesi di chemioterapia (ABVD) Radioterapia (20 Gy) Dopo 7 anni in remissione

19 5% dei linfomi Crescono lentamente, disseminano per adiacenza, evolvono su anni, sono guaribili e il trattamento, in generale, mira alla guarigione. Clinica: linfoadenopatie localizzate e non dolorose, localizzazioni extranodali rarissime all esordio, infiltrazione del midollo osseo rara. Frequenti i sintomi sistemici: stanchezza, febbre, sudori, calo ponderale, prurito, alcoholschmerz % dei casi guarisce (dipende dallo stadio)

Clinica: linfoadenopatie localizzate e non dolorose, localizzazioni extranodali rarissime all esordio,

20 Successi e problemi nel trattamento del LH Sopravvivenza Mortalità Probability Competing Causes of Mortality in HD Hodgkin s Disease (60 (60 deaths) Second Malignancy (59 deaths) (59 deaths) Infection (7 (7 deaths) Cardiac/Pulmonary (22 deaths) (22 deaths) Other (13 (13 deaths) Years Diehl et al. Lancet Oncol 2004

Malignancy (59 deaths) (59 deaths) Infection (7 (7 deaths) Cardiac/Pulmonary (22 deaths)

21 Linfonodo ingrandito: quale manovra diagnostica? Biopsia o Punzione ago fine?

22 Esempi clinici Giornalista di 35 anni presenta da 2 mesi LN cervicali. MC organizza 2 volte sono + PAF: negativo. Dopo 10 mesi sintomi B e alla diagnosi LH stadio IIIB. Trattamento agressivo (BEACOPP intensificato), guarigione ma menopausa precoce e sterilità. Ingegnere di 45 anni presenta da 2 anni calo ponderale, sudori, LN ingrossati (vanno e vengono). MC organizza 2 volte sono + PAF: negativi. Dopo 1 anno massa inguinale e alla biopsia stadio IV (midollo). Trattamento agressivo (BEACOPP intensificato). Affaticamento e neuropatia persistono dopo anni. Molti altri simili.

23 Il metodo diagnostico ideale: BIOPSIA ESCISSIONALE 67 casi di linfonodi ingranditi diagnosticati dapprima con PAF +/- immunocitochimica (ICC), Poi verificati con biopsia escissionale Diagnosi corretta con PAF : 8/67 (12%) Diagnosi corretta con PAF + ICC : 7/24 (29%)

24 Obiettivo a) Valutare l estensione della malattia b) Valutare i fattori prognostici Anamnesi e status Sintomi B? Linfonodi? Masse? Sangue Ematologico, LDH, acido urico, HIV, epatite B + C Imaging TAC (collo), torace, addome e pelvi., PET-CT Punzione midollo Biopsia, citologia, citogenetica, immunofenotipizzazione, biologia molecolare

25 Stadio secondo Ann Arbor

26 PET obbligatoria? Solo per LH e DLBCL Valore della PET nei linfomi follicolari Peripheral LN Thoracic LN Abdominal LN Bone marrow involvement Good Good Fair Bad Jerusalem et al, Ann Oncol 2001

27 Terapia dei linfomi Wait (and see) «aspetta e osserva» Chemioterapia Semplice Complessa Alte dosi (con trapianto di cellule staminali) Radioterapia Immunoterapia Radio-immunoterapia Combinazione di questi

28 Ardeshna et al, The Lancet 2003

29 ClH 2 C ClH 2 C N N COOH N Cl CH 3 N NH 2 N O O Cl N N Cl N P N H HOCH 2 O OH

30 Chemioterapia dei tumori Cellule normali del sangue 1 ciclo 2 ciclo 3 ciclo 4 ciclo Limite della visibilità Cellule tumorali Guarigione 0 cellule

31 CHOP-B CHOP-B CTX P = CTX CTX P = Vita senza malattia Peterson et al., JCO 2003 Durata di vita

32 Trapianto di cellule staminali autologhe Chemioterapia di induzione Remissione Cellule staminali autologhe Chemioterapia ad alte dosi Aplasia Ripresa ematologica

33 Anticorpi monoclonali Ipervariabile Variabile Costante Anticorpi - murini - umanizzati - chimerici

34 Anticorpi monoclonali Rituximab: meccanismo d azione Cellula immunitaria Cellula tumorale Apoptosi

35 Probability / Standard: median 15.8 months / / / / / / / / / / / / / / / / / / / Prolonged: median 35.6 months / // / / / / / p= / / / Event-Free Survival (1st infusion -> event, months) Ghielmini et al, Blood 2005

36 Overall Survival P = 0.09 Martinelli et al, JCO 2010

37 Radioterapia

38 Radioterapia mirata: radio-immunoterapia (Zevalin) Anticorpo anti CD20 Isotopo radioattivo (Ytrio 90) Cellule tumorali

39 FIT Study: 90Y-IBRITUMOMAB CONSOLIDATION PR a%er first line, P< Superior PFS with Zevalin consolidation independently from the previous response CR a%er first line, P=0.015 Molecular conversion: 36% in controls 90% post-zevalin Morschhauser et al, JCO 2008

40 Combinazioni: chemio + immuno-terapia Durata della remissione in pazienti > 65 anni

41 Trapianto autologo o allogenico per i linfomi indolenti in recidiva: paragone retrospettivo Hosing et al., Ann Onc 2003

42 Trapianto allogenico nei linfomi indolenti: I rischi valgono i potenziali benefici?

43 Durata della remissione

44 Follow up per il linfoma di Hodgkin Rischi Secondi tumori AML/MDS (primi 10 anni) 4% Follow-up emocromo regolare, TSH NHL 4% (da immunosoppressione) Tumori solidi 12% Prevenzione secondaria degli altri fattori di rischio Non fumare Cardiopatia Mammografia + sonografia - Basale 5 anni dopo RXT - ogni 2 anni fino a 40 a CA seno nelle irradiate - annuale 40 a prima dei 30 anni Vaccino Pneumococco e Insufficienza tiroidea e ovarica Hemofilus influenzae Sostituzione ormonale

45 Conclusioni La terapia dei linfomi é una cosa per specialisti (o «super-specialisti») Il ruolo del medico di famiglia é però molto importante in: Diagnosi: precoce e completa Partecipare alla terapia (controlli tra i cicli): effetto rassicurante per il paziente e la famiglia Follow-up a lungo termine (ricerca effetti secondari)

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