Neurobiologia dei Disturbi Psichici

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1 C.d.L. di Psicologia Dinamico-clinica nell Infanzia, Adolescenza e Famiglia AA Neurobiologia dei Disturbi Psichici Prof. Franco Mangia Lezione 19

2 Disturbo Post-traumatico da Stress (PTSD)

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4 infante, adolescente adulto Stress cronico Depressione Predisposizione genetica e/o epigenetica (es. abusi infantili, neglect, ecc.) Stress acuto estremo PTSD

5 Il Disturbo Post-Traumatico da Stress Criterio diagnostico di base del PTSD è una precedente esposizione a un evento traumatico estremo (esperienza terrorizzante per il soggetto o per una persona cara, accompagnata da intensa paura, orrore o disperazione). - Consiste nella comparsa di risposte prolungate e persistenti, sia anormali che fisiologiche, all esperienza traumatica (incubi notturni, flashback, memorie intrusive), considerati dal DMS-IV come processi dissociativi (distacco, amnesia dissociativa, incapacità di reagire). L Acute Stress Disorder (ASD) non è un predittore del PTSD. - Caratterizzato da: (1) sensibilizzazione agli stimoli paurosi; (2) alti livelli di CRF con iporeattività al CRF; (4) bassi livelli di glucocorticoidi (cortisolo). - Compare solo in una minoranza degli individui esposti al trauma - Possibili concause di vulnerabilità sono fattori genetici e neuroormonali, il genere (prevalenza 2x nella donna) e la esposizione a condizioni di stress (abuso, neglect) durante lo sviluppo

6 Il Disturbo Post-Traumatico da Stress I sistemi neurochimici coinvolti nel PTSD sono vari e includono la NA, la 5-HT, il GABA, il glutammato, l asse HPA e gli oppioidi endogeni COMORBIDITA : Alcolismo, abuso di droghe, depressione PREVALENZA: 18.1 % della popolazione degli Stati Uniti, con un costo stimato di $ 42.3 miliardi/anno. 1/3 degli individui con PTSD acuto evolvono in PTSD cronico

7 Il Disturbo Post-Traumatico da Stress Iper-responsività dell amigdala agli stimoli minacciosi o comunque soggettivamente associati alla minaccia: condizione di ipervigilanza - Disregolazione del sistema NAergico della CPF, che diventa causa di inadeguatezza dell inibizione corticale sull amigdala, volta a determinare la salienza degli stimoli emozionali) : iperattività dell amigdala qualità indelebile del ricordo traumatico tendenza alle risposte abitudinali prodotte da strutture cerebrali sottostanti - Atrofia dell ippocampo: deficit nell identificazione del sicuro o del minaccioso deficit della memoria esplicita incapacità di discriminazione del contesto

8 IPPOCAMPO nei veterani di guerra (al netto degli effetti dell alcolismo): riduzione del volume dell ippocampo dx di circa l 8 % riduzione del volume dell ippocampo sx di circa il 4 % la riduzione del volume dell ippocampo è proporzionale all entità dei combattimenti e alla gravità dei sintomi PTSD nei bambini e adolescenti: volume dell ippocampo normale riduzione del volume totale del cervello (correlato positivamente con l età del trauma subito e negativamente con la durata del trauma)

9 Le aree cerebrali coinvolte nella Depressione Maggiore e nel Disturbo Post-Traumatico da Stress Area cerebrale coinvolta MDD PTSD mcpf + ++ Amigdala Ippocampo N. accumbens ++ - Sistema NAergico

10 CS: neutral conditional stimulus UCS: aversive unconditional stimulus

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12 Le aree cerebrali coinvolte nel condizionamento di paura svolgono funzioni specifiche 1. Ippocampo: sito di associazione dei vari elementi del contesto (visivi, uditivi, ecc.) 2. Amigdala: sito di convergenza associativa dei vari elementi del contesto provenienti dall ippocampo con lo shock 3. Corteccia prefrontale mediana: sito di ordine superiore di apprendimento del contesto N.B.: La lesione dell ippocampo dorsale o della mpfc durante il training danneggia selettivamente l associazione contesto-shock, ma non la condizione di paura causata dallo shock

13 L AMIGDALA (Grigio periacqueduttale) Corteccia prefrontale mediana (in condiz. di arousal) In condizioni di arousal (determinato misurando la conduttanza della pelle) la visione di faccie paurose attiva la corteccia prefrontale mediana (importante per il recupero della memoria episodica) e l amigdala. In condizioni di non-arousal invece si attivano solo la corteccia prefrontale laterale e l ippocampo. Nel PTSD si ha iper-attivazione dell amigdala

14 Il n. centrale dell amigdala costituisce il sito di associazione tra stimolo condizionale (CS: luce, suono, contesto) e non-condizionale (UCS: shock) n. centrale dell amigdala

15 Il sistema NAergico è un importante regolatore della attivazione funzionale dell amigdala, dell ippocampo e della corteccia prefrontale. Si ritiene che i sintomi PTSD dipendono da una sua iperattivazione attacco di panico flashback yohimbine NA memoria ricordi intrusivi (solo nel PTSD) α 2 autorecett. clonidine NA paura condizionata

16 Il sistema NAergico è un importante regolatore dell attivazione funzionale della corteccia prefrontale e della conseguente inibizione dell amigdala NA affinity: α 2A > α 1 > β In condizioni normali, NA si lega ai recettori postsinaptici α 2A della PFC, inibendo il processamento degli stimoli non salienti Ad alti livelli, NA si lega agli α 1 postsinaptici della PFC, inibendo l attività elettrica della PFC e l attenzione e spostando il comportamento verso modalità istintive Agendo sui recettori β-adrenergici della PFC, l NA vi inibisce l attività elettrica e il metabolismo del glucosio, alleviando l inibizione della PFC sull amigdala α 2A α 1 autorecett. α 2 (autorecett.) L antagonista β-adrenergico propanololo blocca l effetto dell NA sulla PCF e inibisce il consolidamento della memoria emozionale β

17 Il PTSD è caratterizzato da ipersensibilità dell asse HPA agli stress, accompagnata da ipocortisolemia, alti livelli di CRF nel liquido cefalo-rachidiano e down-regolazione dei recettori dei glucocorticoidi (GCR) nell ipofisi La somministrazione di idrocortisone subito dopo l esposizione al trauma previene l insorgenza del PTSD, suggerendo che una condizione di ipocortisolemia al momento del trauma è predittiva di PTSD NPV?

18 Patients with PTSD (panel C) have low levels of both cortisol and ACTH and an increased sensitivity of the HPA axis to the negative feed-back exerted by cortisol

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20 I fattori genetici di predisposizione al PTSD - differenze legate al genere, probabilmente riconducibili all effetto degli estrogeni sull asse HPA e sulla plasticità neuronale a livello dell ippocampo e dell amigdala - trasportatore retrogrado della DA (allele con ripetizione SLC6A3 più frequente nei PTSD) - polimorfismo del recettore D2 della DA (effetto incerto) - allele s della regione polimorfica 5-HTTLPR del trasportatore retrogrado della 5-HT, associato all aumento della risposta allo stress e del rischio di PSTD e di depressione, nonché alla presenza di tratti nevrotici (più frequente nei PTSD) - variante genetica FKBP5 (GG) della co-chaperonina del recettore dei glucocorticodi, diminuisce il rischio di PTSD in conseguenza di abuso/i nell infanzia

21 Bassi livelli di cortisolo circolante sono predittivi di PTSD N.B.: Il dexametasone si lega ai GR dell ipofisi, inibendo il rilascio di ACTH e quindi quello del cortisolo da parte della corteccia del surrene

22 Il neuropeptide Y è un importante fattore di resilienza allo stress 1. L NPY è un peptide altamente conservato di 36 AA, molto abbondante in varie regioni cerebrali (corteccia cerebrale, amigdala, ippocampo, n. accumbens, n. paraventricolare dell ipotalamo, gangli della base, talamo) 2. Recettori cerebrali dell NPY sono Y1 - Y5 (G i/0 ); Y1 e Y2 (camp,pka, PLC-IP3-Ca2+ ) sono i più abbondanti 3. L NPY è il freno fisiologico del cervello, controllando l attività di CRF e NA (fattori pro-stress) a livello dell amigdala e del nucleo del letto della stria terminale). Modelli animali di PTSD mostrano bassi livelli di NPY nell amigdala e ippocampo, mentre l infusione intracerebrale di NPY reverte la loro condizione di stress 4. L infusione di agonisti Y1 nell amigdala baso-laterale ha effetti ansiolitici, mentre quella di agonisti Y2 ha effetti ansiogenici; di contro gli antagonisti Y1 sono ansiogenici e quelli Y2 sono ansiolitici 5. Nell uomo, alti livelli plasmatici di NPY sono associati a migliori risposte allo stress e si osservano in militari che non hanno sviluppato PTSD dopo la loro esposizione a traumi di guerra

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24 Il neuropeptide Y (NPY)

25 The level of NPY expression is strongly decreased in PTSD

26 Il Neuropeptide Y Correlation between psychologic symptoms of dissociation at baseline predict significantly less NPY release during stress in a group of N=25 active duty U.S. Navy personnel participating in survival school training.

27 Sah R. and Geracioti, T.D.: Neuropeptide Y and posttraumatic stress response. Mol. Psych. (2013) 18,

28 Conclusioni - Il PTSD è una patologia psichiatrica la cui comparsa dipende dall effetto sinergico di un forte trauma e di condizioni genetiche e/o epigenetiche di predisposizione alla malattia - Il PTSD è caratterizzato da una iperattivazione dell amigdala, dovuta all iperfunzionamento del sistema Naergico, attivati da modificazioni epigenetiche (es. acetilazione degli istoni) prodotte dal trauma - La comparsa di PTSD è più probabile nei soggetti che al momento del trauma presentano bassi livelli ematici di glucocorticoidi e di NPY - Oltre alle terapie sintomatiche basate sulla somministrazione di SSRI e della psicoterapia cognitivo-comportamentale, il trattamento del soggetto con cortisone al momento del trauma diminuisce la probabilità di insorgenza della sindrome